СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ЯИЧНИКОВ Российский патент 2006 года по МПК A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкогинекологии, и может найти применение при лечении рака яичников.

Занимая по заболеваемости второе место среди онкогинекологической патологии, рак яичников является ведущей причиной смерти. По данным зарубежных авторов, ежегодно в мире заболевает раком яичников около 166000 женщин, из них 101000 погибает от прогрессирования опухолевого процесса. В России от рака яичников погибает 57% онкогинекологических больных. В 70% вновь выявленных случаев - это III-IV стадия заболевания с высокой тенденцией к рецидивированию и низкими показателями выживаемости больных, несмотря на проводимое лечение.

Традиционное лечение первично-распространенного рака яичников включает циторедуктивную операцию и химиотерапию, а общепринятым лечением рецидивов признана химиотерапия. В разряд активных при раке яичников химиотерапевтических препаратов входят алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, ингибиторы топоизомераз, производные платины и таксаны. В последнее время наиболее широкое применение при распространенном раке яичников в качестве II линии химиотерапии имеют таксаны (паклитаксел, доцетаксел, таксотер) в комбинации с препаратами платины (цисплатин, карбоплатин). Рекомендовано применение таксотера в дозе 75-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии в сочетании с цисплатином в дозе 75 мг/м² в один день, что составляет курс лечения. Общепринято проведение 6 курсов с интервалом в 3 недели. Частота объективного эффекта, по данным различных авторов, варьирует от 24% до 40% при средней продолжительности жизни больных от 8 до 10,4 мес [Харитонова Т.В., "Современная онкология", 2002, Том 4, №3, с.].

В случаях резистентности к ряду современных цитостатиков, таких как таксол и цисплатин, предлагается лечение рецидивов рака яичников химиотерапией этопозидом (вепезид). При монохимиотерапии этопозид применяется перорально в разовой дозе 50 мг/м² в течение 14 дней. Рекомендуется проведение 6 курсов химиотерапии этопозидом с интервалами от 3 до 4 недель. Частота объективного эффекта при монохимиотерапии этопозидом колеблется от 26% до 34% [Тюляндин С.Н., "Практическая онкология", 2000, №4, с.32-37].

Комбинация этопозида с ифосфамидом при лечении рецидивов рака яичников, по данным Skarios D. et al. (1999), позволяет достичь эффекта в 26% наблюдений при средней продолжительности жизни больных 13,7 мес.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения рецидивов рака яичников с применением комбинированной химиотерапии этопозидом и цисплатином [Meyer Т. et al., Annals of Oncology, 2001, Vol.12, 1705-1709] (прототип). При комбинации с цисплатином этопозид вводится перорально в дозе 50 мг/м² с 1 по 14 и с 29 по 43 дни цикла лечения, цисплатин - внутривенно, капельно в дозе 60 мг/м² в 1, 8, 15, 29, 36 и 43 дни. Частота непосредственного эффекта при лечении комбинацией указанных препаратов по данным авторов составила 44%.

Таким образом, частота объективного клинического эффекта в указанной серии работ, как и при других известных способах лечения рецидивов рака яичников не велика.

Технический результат настоящего изобретения состоит в увеличении частоты объективного клинического эффекта за счет введения в схему лечения субтотального облучения тела (СТОТ), обеспечивающего отвлечение клеточных элементов крови, поддерживающих пролиферацию опухолевых клеток.

Этот результат достигается тем, что непосредственно перед каждым курсом химиотерапии осуществляется СТОТ полем от купола диафрагмы до стоп ежедневно, 1 раз в день в дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 0,8 Гр и такое комбинированное воздействие повторяют с интервалом 2-3 мес до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 1 Зв.

Дополнительное осуществление СТОТ при лечении больных раком яичников, как свидетельствуют результаты наших предшествующих исследований [Гранов А.М., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости, 2002, СПб, "Гиппократ", с.114, 120, 125], обеспечивает возникновение множественных нелетальных радиационных повреждений в клетках нормальных тканей, которые требуют репарации, протекающей с участием лимфоцитов. За счет этого в организме создаются условия, требующие перераспределения ресурса лимфоцитов, выполняющих морфообразовательную функцию, прежде всего, в отношении опухоли. Радиационные повреждения множества нормальных клеток отвлекают часть этого ресурса на собственную репарацию, что снижает пролиферативный потенциал злокачественной ткани. На этом фоне прямое действие химиотерапевтического агента на злокачественные клетки оказывается более эффективным.

Взяв за основу этот обнаруженный нами факт, мы провели комбинированное лечение распространенного рака яичников [Патент РФ N 2078598, МКИ A 61 N 5/10] и, получив при этом положительный клинический результат, решили попробовать применить такую тактику лечения у больных с рецидивами заболевания.

СТОТ в комбинации с химиотерапией применен нами ранее в лечении 37 таких больных [Юркова Л.Е., Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук "Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространенным раком яичников″, Санкт-Петербург, 2000, 41 с]. СТОТ выполняли в виде одного курса с разовой дозой 0,1 Гр и суммарной - 1,0 Гр, затем проводили 6 курсов химиотерапии препаратами тиофосфамид и 5-фторурацил. В результате были существенно улучшены непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с контрольной группой, которую составили 127 больных с рецидивами, леченных только химиотерапевтическими курсами тиофосфамидом и 5-фторурацилом. Частота объективного эффекта возросла с 41,7% до 62,2%, трехлетняя выживаемость в группе с применением СТОТ достигла 16,2%, пятилетняя - 10,8% при нулевых значениях соответствующих показателей в контрольной группе.

Положительный опыт применения однократного СТОТ в терапии рецидивов рака яичников послужил основанием для исследования повторных циклов СТОТ в лечении данной категории больных. Мы попробовали применить их у больных с рецидивами рака почки, находящихся на паллиативном лечении. Выполнение таких курсов оказалось эффективным при лечении первых 3 больных с рецидивирующим, инкурабельным раком почки. Им было проведено несколько (2-4) курсов СТОТ с интервалами в 2-3 мес без каких-либо других терапевтических воздействий. При монотерапии в виде неоднократных курсов СТОТ эти больные живут на момент подачи заявки уже более 13 мес и продолжают находиться в хорошем состоянии, в то время как средняя продолжительность жизни больных данной категории составляет, по статистическим данным, не более 6-8 мес.

Эти полученные положительные клинические результаты использования повторных курсов СТОТ при лечении рецидивирующего рака почки убедили нас в возможности использования неоднократных СТОТ и у больных с рецидивами рака яичников. При этом мы проводили циклы СТОТ таким больным перед каждым курсом проводимой им химиотерапии.

Использование повторных циклов СТОТ перед курсами химиотерапии в лечении рецидивов рака яичников до достижения ремиссии или 1 Зв позволило нам увеличить частоту объективного клинического эффекта у этих больных вплоть до достижения полной клинической ремиссии, что подтверждено результатами клинических наблюдений. Следует отметить, что при осуществлении повторных циклов СТОТ лимит суммарной дозы нескольких курсов СТОТ не должен превышать 1 Зв, что обусловлено требованиями радиационно-гигиенического нормирования, не позволяющими вызывать у больных осложнений в виде симптома-комплекса лучевой болезни. В связи с этим суммарная курсовая доза СТОТ ограничена нами 0,8 Гр, а максимальное число курсов СТОТ не должно быть более пяти.

Сущность способа заключается в следующем.

Больной после установления диагноза - рецидив рака яичников проводят СТОТ в объеме от купола диафрагмы до стоп с разовой дозой 0,1 Гр и суммарной - 0,8 Гр. СТОТ осуществляют ежедневно в течение 8 рабочих дней и сразу после его завершения проводят пятидневный курс химиотерапии препаратами этопозид в разовой дозе 120 мг/м² в 1, 3, 5 дни и карбоплатин в дозе 200 мг/м² во 2 и 4 дни. Такая комбинация курсов СТОТ и химиотерапии повторяется через каждые 2-3 месяца до достижения ремиссии или суммарной дозы не более 1 Зв.

Сущность способа поясняется следующими примерами.

Пример №1. Больная С., 42 лет, поступила в отделение радиохирургической гинекологии ЦНИРРИ 29.04.04 с диагнозом: Рак яичников III T3cN0M0. Комбинированное лечение с ноября 2002 г. Рецидив заболевания.

Из анамнеза: Диагноз рака яичников установлен в октябре 2002 г. В Александровской больнице г. Санкт-Петербурга 12 ноября 2002 г. выполнена операция - Экстирпация матки с придатками и большим сальником. Гистологически (К-168318-326): "Серозная аденокарцинома яичников с метастазами в сальник". С 18.12.02 г. по 28.04.04 г. больная получила 6 курсов химиотерапии препаратами таксол по 290 мг и параплатин по 785 мг. В результате проведенного первичного лечения 9.06.2003 г. достигнута частичная ремиссия. В процессе лечения опухолевый маркер СА-125 снизился с 857 Е/мл до 110 Е/мл. Пальпируемые опухолевые остатки в малом тазу уменьшились с 5×4×1 см до 3×1,5×1 см.

В феврале 2004 г. при плановом обследовании выявлено увеличение опухоли до 7×5×2 см, появление жидкости в области малого таза (по данным ЯМР), рост СА-125 до 1379 Е/мл, т.е. зарегистрирован рецидив заболевания. По поводу рецидива 2.03.04 и 1.04.04 проведено 2 курса химиотерапии препаратами паклитаксел по 300 мг и параплатин по 750 мг без эффекта. На фоне проводимой химиотерапии продолжалось прогрессирование заболевания и, помимо опухолевого образования в малом тазу, появился опухолевый тяж в культе большого сальника 10×3×2 см. Опухолевый маркер СА-125 достиг 1700 Е/мл.

При госпитализации 8.05.04 г в ЦНИРРИ (и/б 1362) по поводу рецидива рака яичников было принято решение провести лечение комбинацией СТОТ с химиотерапией. СТОТ выполняли с 12.05.04 по 26.05.04 г. на гамма-терапевтическом аппарате РОКУС-М двумя передне-задними полями от купола диафрагмы до стоп при РИП 170 см в подвижном режиме с сектором ротации 346°-60° и скоростью ротации 0,77 град/сек. Облучение выполняли ежедневно в разовой дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 0,8 Гр. После СТОТ с 31.05.04 по 4.06.04 г. проведен курс химотерапии препаратами этопозид и карбоплатин. Этопозид вводили внутривенно по 200 мг в 1, 3, 5 дни курса. Карбоплатин по 310 мг во 2 и 4 дни. В результате проведенного лечения уменьшились в размерах опухолевые узлы в малом тазу с 7×5×2 см до 4×3×1,5 см и в культе большого сальника с 10×3×2 см до 6х4х2 см. Опухолевый маркер снизился до 598 Е/мл.

Повторная госпитализация в ЦНИРРИ 2.07.04 г. (и/б 2148). Учитывая полученную в мае месяце положительную динамику, решено повторить комбинацию СТОТ и химиотерапии. С 5.07.04 по 14.07.04 г. проведен СТОТ в тех же режимах, а с 15.07.04 по 19.07.04 г. - курс химиотерапии препаратами этопозид в суммарной дозе 600 мг и карбоплатин в дозе 520 мг. Эффект от проведенного курса лечения оценен при следующем поступлении. При гинекологическом осмотре установлено уменьшение опухолевого узла в малом тазу с 6×4×2 см до 3×3×1,5 см. Опухолевый тяж в культе большого сальника пальпаторно не обнаружен. СА-125 снизился до 294 Е/мл.

Повторное поступление в ЦНИРРИ 8.09.04 г. (и/б 2288). В третий раз выполнена комбинация СТОТ и химиотерапии. СТОТ проведен по описанной выше методике с 23.09.04 по 4.10.04 г. Химиотерапия препаратами этопозид (550 мг) и карбоплатин (530 мг) осуществлена с 11.10.04 по 15.10.04 г. В результате проведенного курса лечения СА-125 снизился до 227 Е/мл. При гинекологичеком осмотре обнаружен лишь опухолевый узел в малом тазу 3×3×1,5 см.

При поступлении в ЦНИРРИ 27.12.04 г. (и/б №3761) в четвертый раз проведено комбинированное лечение. СТОТ осуществляли с 27.12.04 г. по 15.01.05 г. в суммарной дозе 0,8 Гр, химиотерапию этопозидом (600 мг) и карбоплатином (600 мг) - с 17.01.05 по 21.01.05 г. СА-125 снизился до 204 Е/мл.

Таким образом, у больной после двух курсов комбинации СТОТ и химиотерапии (8.09.04 г.) была отмечена частичная ремиссия, которая продолжается более 6 мес с дальнейшей положительной динамикой. Лечение больной продолжается.

Для сравнения больной Ф. (и/б №1635), с аналогичной стадией рака яичников (III T3cN0M0) и аналогичным первичным лечением в ЦНИРРИ (операция и 6 курсов химиотерапии таксолом и параплатином), по поводу рецидива заболевания в малом тазу (опухолевый узел 6×4×2 см) в начале 2004 г. был проведен курс химиотерапии препаратами этопозид в суммарной дозе 700 мг и карбоплатин в дозе 600 мг. Эффекта отмечено не было. При гинекологическом осмотре через месяц выявлен дальнейший рост опухоли в малом тазу, появление асцита и метастазов в толще передней брюшной стенки. СА-125 вырос с 5196 Е/мл до 28 530 Е/мл. Отмечена генерализация опухолевого процесса и через 7 мес - смерть больной.

Пример №2. Больная В., 41 года, поступила в отделение радиохирургической гинекологии ЦНИРРИ 4.10.04 с диагнозом: Рак яичников IV T3cN1M1. Комбинированное лечение с февраля 2003 г. Рецидив заболевания.

Из анамнеза: Диагноз рака яичников установлен в январе 2003 г. В ЦНИРРИ 6 февраля 2003 г. выполнена операция - Надвлагалищная ампутация матки с придатками и большим сальником. Гистологически (О-171045-052): "Серозная цистаденоаденокарцинома яичников с метастазами в большой сальник". С 7.03.03 г. по 25.08.03 г. больная получила 6 курсов химиотерапии препаратами таксол по 260 мг и параплатин по 783 мг. В результате проведенного первичного лечения 17.07.2003 г. достигнута полная клиническая ремиссия. В процессе лечения опухолевый маркер СА-125 снизился с 797 Е/мл до 14 Е/мл. Пальпируемые опухолевые остатки в малом тазу и брюшной полости, асцит, гидроторакс полностью исчезли.

Плановая госпитализация в ЦНИРРИ 4.10.04 г. (и/б 1362). При обследовании в малом тазу выявлен опухолевый узел размерами 6х5х4 см, небольшое количество жидкости и метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов слева (по данным ЯМР). СА-125 вырос с 14 Е/мл до 54 Е/мл, т.е. зарегистрирован рецидив заболевания. Было принято решение по поводу рецидива выполнить комбинированное лечение, включающее СТОТ и химиотерапию. СТОТ проведен с 31.10 по 20.10.04 г. на гамма-терапевтическом аппарате РОКУС-М двумя передне-задними полями от купола диафрагмы до стоп при РИП 170 см в подвижном режиме с сектором ротации 346°-60° и скоростью ротации 0,8 град/сек. Облучение, как и в первом случае, выполняли ежедневно в разовой дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 0,8 Гр. После СТОТ с 25.10.04 по 29.10.04 г. проведен курс химотерапии препаратами этопозид (600 мг) и карбоплатин (500 мг). В результате проведенного лечения опухолевый узел в малом тазу уменьшился с 6×5×4 см до 5×3,5×2,8 см, исчез асцит, опухолевый маркер снизился с 54 до 35,6 Е/мл.

Повторная госпитализация в ЦНИРРИ 22.12.04 г. (и/б 3767). Учитывая полученную ранее положительную динамику, решено повторить комбинацию СТОТ и химиотерапии. С 27.12.04 по 15.01.05 г. проведен СТОТ в тех же режимах, а с 17.01.05 по 21.01.05 г. - курс химиотерапии препаратами этопозид в суммарной дозе 600 мг и карбоплатин в дозе 500 мг. Эффект от проведенного курса лечения оценен при амбулаторном обследовании в марте 2005 г. При гинекологическом осмотре 15.03.05 г. отмечено исчезновение опухолевого узла в малом тазу. СА-125 от 10.03.05 г. - 17 Е/мл, т.е. в пределах нормы. У больной достигнута полная клиническая ремиссия в результате двух повторных курсов СТОТ и химиотерапии.

Для сравнения больная С. (и/б №3730), получавшая аналогичное первичное лечение в ЦНИРРИ (операция и 6 курсов химиотерапии таксолом и карбоплатином) по поводу Рака яичников IV Т3сN0M1, лечена нами в связи с рецидивом в малом тазу (опухолевый узел 8×6×4 см) двумя курсами химиотерапии препаратами этопозид с курсовой дозой 550 мг и карбоплптин в дозе 500 мг. Эффекта от проведенного лечения отмечено не было. Опухолевый процесс прогрессировал. При осмотре через месяц обнаружено, что весь малый таз с выходом в брюшную полость до пупка выполнен не смещаемым опухолевым конгломератом. В области культи большого сальника также определяется опухоль, выполняющая верхние отделы живота. СА-125 вырос с 466 до 1642 Е/мл. Состояние больной признано инкурабельным, проводится лишь симптоматическое лечение.

В настоящее время предлагаемый способ лечения применен в терапии 6 больных с рецидивами рака яичников. Одна пациентка получила 4 цикла комбинации СТОТ с химиотерапией этопозидом и карбоплатином, одна - 3, три больных - по 2 и одна - на данный момент получила 1 цикл с отчетливой положительной динамикой. У 5 из 6 пролеченных больных отмечен положительный эффект в виде полной ремиссии (2 наблюдения), частичной ремиссии (2 наблюдения), стабилизации опухолевого процесса (1 наблюдение). Не отмечено клинического эффекта у 1 больной.

Ранее нами лечена группа из 3 аналогичных больных с рецидивами рака яичников только повторными курсами химиотерапии (2-3) препаратами этопозод и карбоплатин без применения СТОТ. Эффект в виде стабилизации отмечен лишь у одной. В остальных двух случаях, несмотря на проводимое лечение, продолжалось прогрессирование заболевания.

Таким образом, предлагаемый способ лечения позволил достичь непосредственного эффекта в 83,3% наблюдений по сравнению с частотой клинического эффекта при традиционной химиотерапии, равной 33,3%.

Предлагаемый способ лечения по сравнению с известными и с прототипом имеет следующие преимущества:

1. позволяет существенно увеличить частоту объективного эффекта (с 26-44% до 83%) за счет введения в схему лечения СТОТ.

2. легко переносится больными, а при наличии общей симптоматики (подъем температуры тела, анорексия) за счет интоксикации на фоне прогрессирования опухолевого процесса после первых же сеансов СТОТ нормализует состояние больных и улучшает аппетит.

Предлагаемый способ лечения разработан в отделении радиохирургической гинекологии ЦНИРРИ совместно с лабораторией "Повышения эффективности лучевой терапии" ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию с положительным результатом. В настоящее время в отделении радиохирургической лаборатории ЦНИРРИ пролечено данным способом 6 больных с рецидивами рака яичников с достижением частоты объективного эффекта до 83,3%.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкогинекологии. Способ позволяет увеличить частоту объективного клинического эффекта за счет введения в схему лечения рецидивов рака яичников субтотального облучения тела, обеспечивающего отвлечение клеточных элементов крови, поддерживающих пролиферацию опухолевых клеток. Проводят химиотерапию курсами по 1-5 дней, при этом непосредственно перед каждым курсом химиотерапии осуществляют субтотальное облучение тела больной (СТОТ) полем от купола диафрагмы до стоп ежедневно 1 раз в день в дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 0,8 Гр и такое комбинированное воздействие повторяют с интервалом 2-3 мес до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 1 Зв.

Способ лечения рецидивов рака яичников посредством химиотерапии курсами по 1-5 дней, отличающийся тем, что непосредственно перед каждым курсом химиотерапии осуществляют субтотальное облучение тела больной (СТОТ) полем от купола диафрагмы до стоп ежедневно 1 раз в день в дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 0,8 Гр и такое комбинированное воздействие повторяют с интервалом 2-3 мес. до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 1 Зв.