ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРИТРОМИЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07H17/08 A61K31/70 

Настоящее изобретение относится к новым производным эритромицина, к методу их получения и к их применению в фармацевтической композиции.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

в которой R и R₁ представляют собой гидроксильный или О-ацильный радикал, включающий от 2 до 20 атомов углерода,
R₂ является атомом водорода или метильным радикалом,
R₃ является:
либо радикалом -(CH₂)_mR₄, в котором m имеет значение целого числа от 1 до 6,
либо радикалом в котором n и p, одинаковые или различные, имеют значение целого числа от 0 до 6,
и или А и В, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или галогенный атом или алкильный радикал, включающий до 8 атомов углерода, при этом геометрией двойной связи является E или Z или смесь E + Z,
или А и В образуют с атомом углерода, с которым они связаны, тройную связь,
либо радикалом -N-(CH₂)_qR₄, в котором q имеет значение целого числа от 0 до 6, a R₄ гетероциклическим моно- или полициклическим радикалом, с возможностью замещения, а также их кислотно-аддитивные соли.

В качестве примера аддитивных солей настоящих производных с минеральными или органическими кислотами можно назвать соли, полученные с помощью уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, хлористоводородной, серной, фосфорной, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, n- толуолсульфокислоты, бромистого водорода, йодистого водорода, и, в первую очередь, стеариновой, этилэтандикарбоновой и лаурилсульфоновой кислоты.

Ацильным радикалом является, в первую очередь, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, н- валериановый, изовалериановый, трет-валериановый, пивалевый или фенилметоксикарбонильный радикал.

Гетероциклический радикал включает один или несколько гетероатомов, выбранных, в первую очередь, из кислорода, серы и азота.

Гетероциклическим радикалом может быть радикал из 5 атомов, в первую очередь, такой радикал, как тиенильный, фурильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный, изоксазолильный или тиазолильный.

Гетероциклическим радикалом может быть радикал, включающий 6 атомов, в первую очередь, пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный или пиразинильный радикал.

Гетероциклическим радикалом может также быть конденсированный радикал, такой как, например, бензимидазолильный, индолильный, бензофуранильный, бензотиазолильный или хинолинный.

Если речь идет о замещенном гетероциклическом радикале, то он может быть замещен, в первую очередь, одним или несколькими заместителями, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, алкильного, алкилоксильного, арильного, арилоксильного радикалов, включающих до 18 атомов углерода.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы (I), определенной выше, в которых R и R₁ представляют собой гидроксильный радикал, соединения в которых R₂ представляет собой метильный радикал, соединения в которых R₃ представляет собой радикал (CH₂)_mR₄, в котором m и R₄ сохраняют указанное значение, и, в частности, те, в которых m имеет значение 4.

Предметом настоящего изобретения также, в частности, являются соединения формулы (I), в которых R₃ представляет собой радикал -N-(CH₂)_qR₄, в котором q и R₄ сохраняют указанное выше значение и, в частности, в которых q имеет значение 3.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы (I), в которых гетероциклический радикал R₄ включает не менее одного атома азота, в частности, те, в которых гетероциклическим радикалом является такой радикал, как имидазолильный, пиридинильный, тиазолильный, хинолинный или азабензимидазолильный, с возможностью замещения, и, в первую очередь, 4-фенил-1Н-имидазолильный или 4-хинолинный радикал.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы (I), описание получения которых приводится ниже, в экспериментальной части. Это касается, главным образом, продуктов примеров 1, 2, 3 и 4.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II).

в которой R₂ сохраняет свое предыдущее значение, Bn представляет собой бензилоксикарбонильный радикал, а Ас является ацильным радикалом, указанным выше, подвергают воздействию соединения формулы (III)
R₃NH₂
в которой R₃ сохраняет свое предыдущее значение, для получения соединения формулы (IV)

которое при желании подвергают воздействию агента расщепления сложноэфирной функциональной группы в положении 2' для получения соединения формулы (I), в которой R₁ является радикалом ОН, после чего полученное таким образом соединение подвергают, при желании, воздействию восстановителя для расщепления бензилоксикарбонильной функциональной группы в положении 4'' и получения продукта формулы (I), в котором R представляет собой радикал ОН, после чего соединение формулы (1) подвергают, при желании, воздействию кислоты для получения соответствующей соли.

Соединениями формулы (II), используемыми в качестве исходных продуктов, являются широко известные продукты, описание которых приводится в патенте 0248279.

Амины формулы (III) общеизвестны и могут быть получены с использованием методов, описание которых приводится в журнале Med. Chem. (1982 г.), том 25, стр. 947 и следующие, а также в журнале Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр. 1699, 1702 (1991 г.).

Расщепление ацетата в положении 2' осуществляется с помощью метанола или водной хлористоводородной кислоты.

Расщепление бензилоксикарбонильной функциональной группы в положении 4''производится путем восстановления, например, с помощью водорода в присутствии катализатора с палладием.

Солеобразование осуществляется с помощью кислоты, с использованием обычных методов.

Соединения формулы (I), в которых R₃ является радикалом -N(CH₂)_qR₄, могут быть получены путем воздействия гидразингидратом на продукт формулы (II) для получения соединения формулы (P), то есть продукта формулы (I), в котором R₃ представляет собой NH₂, который подвергают воздействию альдегида R₄(CH₂)_q-1CHO для получения соответствующего соединения формулы (I). Соединением формулы (P) является продукт настоящего изобретения в качестве нового химического продукта.

Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, пневмококки.

Таким образом, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в качестве медикаментов при лечении инфекций с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые септицемии, лицевые и кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожа и угри, такие стафилококковые инфекции, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, такие стрептококковые инфекции, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, такие пневмококковые инфекции, как пневмонии, бронхиты: бруцеллез, дифтерия, гонококковое заболевание.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают также активностью против инфекций, вызванных такими микробами, как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, или микробами типа Mycobacterium.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются новые соединения в качестве антибиотических средств, в частности, соединения формулы (I), указанной выше, а также их аддитивные соли с допустимыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами.

В качестве антибиотических средств, в первую очередь, предпочтительны продукты формулы (I), определенные выше, а именно продукты примеров 1, 2, 3 и 4, а также их соли, допустимые с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, включающие, в качестве активного начала, как минимум одно из указанных выше соединений.

Указанные композиции могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально, нанесением на кожу или на слизистые оболочки, однако их предпочтительно принимать внутрь.

Указанные композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; они производятся обычными методами. Действующее начало (действующие начала) вводится (вводятся) в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао- масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Указанные составы могут также иметь форму порошка, предназначенного для растворения перед приемом в соответствующем связующем, например, в стерильной апирогенной воде.

Обычно применяемые дозы зависят от заболевания, которое предстоит лечить, от особенностей больного, от способа применения и от самого продукта. В случае продукта примера 4 или продукта примера 2 они могут составлять, например, от 50 до 300 мг в день для взрослых при приеме внутрь. Соединения относятся к категории слаботоксичных.

Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, вместе с тем не ограничивая его. Примеры 1 - 8 приведены в конце текста.

Пример 9: 6-O-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(3H-имидазо (4,5-Ь)-пиридин-3-ил)пропил)гидразоно))эритромицин
R_f = 0,2 (простой изопропиловый эфир-метанол - триэтиламин (80:10:10)).

Пример 10: 6-O-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(2-фенил 4- тиазолил)пропил)гидразоно))эритромицин
R_f= 0,14 (простой изопропиловый эфир-метанол - триэтиламин (80:10:10)).

Примеры фармакологических композиций
Были приготовлены композиции, включающие:
Продукт примера 1 ...150 мг
Основа для готовой таблетки ... 1 г
Деталировка основы: крахмал, тальк, стеарат магния
Продукт примера 2A...150 мг
Основа для готовой таблетки...1 г
Деталировка основы: крахмал, тальк, стеарат магния
Продукт примера 4...150 мг
Основа для готовой таблетки...1 г
Деталировка основы: крахмал, тальк, стеарат магния
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
Метод разведения в жидкой среде
Подготавливают серию пробирок, по которым распределяется одинаковое количество стерильной питательной среды. Затем в каждую пробирку вливают возрастающее количество исследуемого продукта, после чего каждая пробирка засеивается бактериальным штаммом.

После инкубации в сушильном шкафу в течение 24 ч при температуре +37^oC ингибирование роста оценивается путем просвечивания того, что дает возможность определить минимальную ингибирующую концентрацию (М.И.К.), выражаемую в микрограммах на см³.

При этом были получены результаты, представленные в таблице после формулы изобретения.

Описываются новые соединения формулы

в которых R и R₁ представляют собой гидроксильный или О-ациальный радикал, включающий от 2 до 10 атомов углерода, R₂ является метильным радикалом, R₃ является либо радикалом -(CH₂)_mR₄, в котором m=4, либо радикалом -N-(CH₂)_qR₄, в котором q=3, a R₄ гетероциклический моно- или полициклический радикал, возможно замещенный, такой как имидазолил, пиридинил, тиазолил, хинолинил или 3Н-имидазо [4,5-в] пиридинил, причем заместителем является фенильная группа, и их кислотно аддитивные соли. Соединения формулы I обладают интересными антибиотическими свойствами. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы 1 и к фармкомпозициям на их основе. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные эритромицина общей формулы I

в которой R и R₁ представляют собой гидроксильные группы или О-ацил, имеющий от 2 до 10 атомов углерода;
R₂ является метильным радикалом;
R₃ является либо радикалом -(CH₂)_mR₄, в котором m = 4, либо радикалом -N-(CH₂)_qR₄, в котором q = 3, R₄ означает гетероциклический моно- или полициклический радикал, возможно замещенный, такой как имидазолил, пиридинил, тиазолил, хинолинил или 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинил, причем заместителем является фенильная группа, и их кислотно-аддитивные соли. 2. Производные эритромицина формулы I по п.1, в которой R и R₁ представляют собой гидроксильные радикалы. 3. Производные эритромицина формулы I по п.1 или 2, в которой R₂ является метильным радикалом. 4. Производные эритромицина формулы I по любому из пп.1 - 3, в которой R₃ является радикалом -(CH₂)_mR₄, в котором m и R₄ сохраняют значение, указанное в п.1. 5. Производные эритромицина формулы I по любому из пп.1 - 3, в которой R₃ является радикалом -N-(CH₂)_qR₄, в котором q и R₄ сохраняют значение, указанное в п.1. 6. Производные эритромицина формулы I по любому из пп.1 - 5, в которой гетероциклический радикал R₄ включает как минимум один атом азота. 7. Производные эритромицина формулы I по п.1, в которой R₄ означает радикал 4-фенил-1Н-имидазолил или 4-хинолинил. 8. Производные эритромицина формулы I по п.1, представляющие собой следующие соединения: 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил-((4-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)бутил)имино)эритромицин, 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил-((4-(4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин, 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил-(4-(1,2,3,4-тетрагидро)4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин, 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно)эритромицин. 9. Способ получения производных эритромицина формулы I, определенной в одном из пп. 1 - 8 формулы изобретения, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R₂ имеет значение, указанное в п.1;
Bn представляет собой бензилоксикарбонильный радикал;
Ac является ацильным радикалом, определенным в п.1,
подвергают действию соединения формулы III
R₃NH₂
в которой R₃ имеет значения, указанные в п.1,
и получают соединение формулы IV

которое, при желании, подвергают действию агента расщепления сложноэфирной функциональной группы в положении 2', с получением соединения формулы I, в которой R₁ является радикалом ОН, после чего полученное таким образом соединение подвергают, при желании, воздействию восстановителя для отщепления бензилоксикарбонильной функциональной группы в положении 4'' и получения продукта формулы I, в котором R представляет собой радикал ОН, после чего соединение формулы I подвергают, при желании, воздействию кислоты для получения соответствующей соли. 10. 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил-(2-гидразоно)эритромицин в качестве промежуточного химического продукта. 11. Производные эритромицина по п.1, обладающие антибиотическими свойствами. 12. Производные эритромицина по п.8, обладающие антибиотическими свойствами. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I в эффективном количестве.