ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИСТАМИННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4375 A61K9/28 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения аллергических заболеваний - крапивницы, сенной лихорадки, сезонных и хронических аллергических ринитов, протекающих с зудом дерматозов.

Одним из основных антигистаминных лекарственных средств является мебгидролин (нафталин-1,5-дисульфонат 2,3,4,5-тетрагидро-2-метил- 5-(фенилметил)-1H-пиридо[4,3-b] индола, торговые названия - диазолин, омерил, инсидал) [1]. Соединение обладает противогистаминным действием и эффективно при лечении и предупреждении аллергических заболеваний. Механизм действия мебгидролина основан на блокировании гистаминовых рецепторов, в результате чего снимаются или облегчаются аллергические реакции.

В патенте [2] описан фармацевтический состав, имеющий антигистаминную активность. Он является комбинированным и содержит два активных компонента - мебгидролин и соль цинка, которые при совместном применении проявляют синергетический эффект.

В то же время цинксодержащие соединения обладают сильным и неоднозначным действием на организм больного, вызванным участием цинка в разнообразных физиологических и патологических процессах. При внутреннем применении препаратов цинка, в особенности у детей, отмечены побочные реакции (тошнота, тяжесть в надчревной области, рвота). Поэтому использование вместо диазолина его комплекса с другим активным ингредиентом не всегда приемлемо.

В конкретных примерах выполнения данного изобретения в качестве вспомогательных веществ для получения твердой лекарственной формы указаны низкомолекулярный поливинилпирролидон, метилцеллюлоза и стеарат магния. Так, описан следующий состав, вес.%:
Мебгидролин - 80
Соль цинка - 4
Низкомолекулярный поливинилпирролидон - 11
Метилцеллюлоза - 4
Стеарат магния - 1
Всего - 100
Однако фармацевтический состав, содержащий только мебгидролин и вышеперечисленные добавки без солей цинка, не имеет удовлетворительного качества. Он не стабилен во времени и его срок хранения не превышает 12 месяцев.

Известен фармацевтический состав, который содержит мебгидролин и вспомогательные вещества [3]. Он выполнен в форме таблетки и включает, вес.%:
Мебгидролин - 42
Сахар - 38
Крахмал - 19
Стеарат кальция - 1
Всего - 100.

В этой же работе авторы сообщают, что замена сахара карбонатом кальция значительно улучшает физико-механические свойства композиции, и предлагают следующий состав, вес.%:
Мебгидролин - 42
Кальция карбонат - 47
Крахмал - 10
Стеарат кальция - 1
Всего - 100
Однако эти композиции имеют существенный недостаток, связанный с ограниченным сроком годности (не более 18 месяцев). Кроме того, применение таких агентов, как карбонат или стеарат кальция, обладающих основными свойствами, дополнительно снижает стабильность композиции из-за химического взаимодействия с активным веществом.

Задача данного изобретения заключается в разработке антигистаминной композиции на основе мебгидролина, которая соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении, и, с учетом ее применения не только взрослыми, но и детьми, не имеет неприятных вкусовых ощущений. Основная проблема в решении данной задачи связана с низкими показателями высвобождения активного соединения и обусловлена его очень плохой растворимостью (1:90000 в воде, 1: 60000 в 0,1 М соляной кислоте). Поэтому вспомогательные вещества должны облегчать высвобождение мебгидролина, а также быть промышленно доступными и, принимая во внимание противоаллергический характер действия композиции, физиологически приемлемыми, чтобы не вызывать дополнительных аллергических реакций.

Поставленная цель достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала мебгидролин и в качестве целевых добавок - крахмальную патоку, сахар и глянцующие вещества.

Выбранные в качестве целевых добавок крахмальная патока и сахар удовлетворяют всем заданным условиям. Введение их в композицию позволяет получить удовлетворительные показатели качества и упростить технологию получения, поскольку они входят в состав как сердцевины, так и оболочки. Замена крахмала на продукт его переработки - крахмальную патоку и одновременное увеличение содержания сахара в композиции свыше 40% улучшило высвобождение мебгидролина (98% за 45 минут, среда-искусственный желудочный сок), обеспечило соответствие фармакопейным требованиям и стабильность этого показателя в течение 3,5 лет при удовлетворительной прочности лекарственной формы.

Помимо этого, применение сахара и крахмальной патоки делает приемлемыми органолептические свойства композиции вследствие маскировки горького вкуса действующего вещества.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит следующее соотношение ингредиентов, вес.%:
Мебгидролин - 5,01 - 54,8
Крахмальная патока - 5 - 20
Сахар - 40 - 75
Глянцующие вещества - До 100
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме драже. Наличие оболочки придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, снижает раздражающее действие мебгидролина на слизистую оболочку. Глянцующие вещества улучшают внешний вид композиции, образуя глянец на поверхности оболочки. Нижний предел содержания глянцующих веществ определяется наличием или отсутствием глянцующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. В качестве глянцующих веществ используются воск, подсолнечное масло и тальк в соотношении 1:0,5 - 2,5:0,1 - 2,5.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Первоначально исходную матрицу, выполненную из сахара, поочередно увлажняют раствором крахмальной патоки в сахарном сиропе, наносят порошок мебгидролина и сушат. После этого наносят внешний слой, состоящий из последовательных слоев смеси сахара с крахмальной патокой и одного сахара. Такое чередование слоев делает оболочку более прочной и одновременно повышает срок годности композиции (более 3,5 лет, для одинаковых слоев - 3 года). Концентрация сахара в сиропе находится в интервале 30-40%, и соотношение крахмальной патоки к сахарному сиропу составляет 1:1,5-2,5. При необходимости придания глянца готовые драже обрабатывают глянцующими веществами.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим требованиям), не имеет горького вкуса, стабильна при хранении и имеет срок годности более 3,5 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Предварительно готовят в отдельной емкости раствор 25 г крахмальной патоки в 39 г 64% сахарного сиропа. Загружают в дражировочный котел 20 г сахарной крупки (m_ср. = 0,032 г) и при вращении котла поочередно увлажняют ее сахарным сиропом с патокой в количестве, необходимом для равномерного смачивания крупки, затем обсыпают влажную крупку порциями просеянного порошка мебгидролина и сушат. Операции повторяют до израсходования всего количества мебгидролина (62,5 г). После этого наносят оболочку чередованием увлажнения оставшимся раствором патоки в сиропе, наслаивания сахарной пудры и сушки. Суммарный расход сахарной пудры - 83,2 г. Драже выглаживают 64% сахарным сиропом (5 г) до получения ровной гладкой поверхности и глянцуют глянцующими веществами (0,1 г; воск пчелиный : масло подсолнечное : тальк 1 : 1,5 : 1,67). Получают 203,7 г драже со средней массой 0,35 г, которые соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.

Примеры 2 - 5 получают аналогично. Результаты представлены в таблице.

Литература.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с. 353.

2. Патент РФ N 2121347, кл. A 61 K 31/30, A 61 K 31/315, A 61 K 31/435, заявлен 15.12.1996 г.

3. Назаров У. 3. , Усуббаев М.У., Махкамов С.М. Технология таблеток и скорость высвобождения диазолина//Фармация. - 1989. - N 4. - С. 13-15.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции с антигистаминной активностью. Композиция содержит, вес. %: мебгидролин 5,01-54,8, а в качестве целевых добавок - патоку крахмальную 5-20, сахар 40-75 и глянцующие вещества - до 100. Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, в частности, в форме драже. Композиция стабильна при хранении, не имеет неприятных вкусовых ощущений и соответствует фармакопейным требованиям. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием и содержащая мебгидролин и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит крахмальную патоку, сахар и глянцующие вещества при следующем соотношении ингредиентов, вес.%:
Мебгидролин - 5,01 - 54,8
Крахмальная патока - 5 - 20
Сахар - 40 - 75
Глянцующие вещества - До 100
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит глянцующие вещества в количестве 0,01 - 0,2%. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве глянцующих веществ воск, масло подселнечное и тальк в соотношении 1 : 0,5 - 2,5 : 0,1 - 2,5. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она выполнена в форме драже. 6. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что оболочка состоит из последовательно нанесенных слоя сахара с крахмальной патокой и последующего слоя сахара.