ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ НООТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/20 A61K31/197 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения сосудистых заболеваний головного мозга (атеросклероз, гипертоническая болезнь), хронической церебрососудистой недостаточности с нарушениями памяти, внимания, речи, при головокружениях и головной боли, постинсультных состояниях, а также умственной отсталости у детей и др.

Одним из основных лекарственных средств, обладающих ноотропным действием, является гамма-аминомасляная кислота (сокращенно ГАМК, торговое название - аминалон) [1]. Влияние ГАМК на метаболические и биоэнергетические процессы в клетке обуславливают возможность ее применения и в других областях медицины: в качестве противоукачивающего средства, в качестве иммунологического регулятора, для повышения сопротивляемости инфекциям, снятия последствий опьянения, снижения уровня лейкоцитов в крови и как синергетический компонент для повышения активности основного действующего вещества [2-4].

Особенности физико-химических и биологических свойств ГАМК (как и ее ближайших производных) делают наиболее целесообразным ее применение в виде твердой лекарственной формы.

Известна фармацевтическая композиция [5], обладающая ноотропным действием, следующего состава:
Действующее вещество (производное ГАМК) - 19,2%,
Лактоза - 64,1%,
Кристаллическая целлюлоза - 12,8%,
Оксипропилцеллюлоза - 1,6%,
Тальк - 1,1%,
Стеарат магния - 1,2%.

Всего - 100%
Однако в ней в качестве действующего вещества использована не сама ГАМК, а ее производное.

Фармацевтическая композиция, содержащая ГАМК в качестве основного фармакологически активного ингредиента, описанная в патентах Японии [3], имеет следующий состав:
ГАМК - 20%,
Лактоза - 34%,
Кукурузный крахмал - 45%,
Оксипропилцеллюлоза - 1%
Всего - 100%
К недостаткам указанных композиций следует отнести относительно низкое содержание действующего вещества (20%) и отсутствие у лекарственной формы защитной оболочки.

Способность ГАМК активно сорбировать влагу из окружающей среды при отсутствии защитной оболочки сказывается на стабильности композиции и значительно снижает ее срок годности.

В европейском патенте [6] описана фармацевтическая композиция, имеющая оболочку, при следующем соотношении компонентов:
Ядро
Действующее вещество - 78%,
Methocel K100M - 12%,
Этилцеллюлоза - 3,9%,
Тальк - 4,7%,
Стеарат магния - 1,4%
Всего - 100%,
Оболочка
Eudragit RS-100 - 19%,
Eudragit RL-100 - 76,2%,
Диэтилфталат - 4,8%
Всего - 100%
В качестве действующего вещества в вышеприведенном составе используется не ГАМК, а ее ближайший структурный аналог - натриевая соль γ-гидроксимасляной кислоты.

Ядро таблетки получают обычными методами (смешиванием ингредиентов, грануляцией, сушкой и прессованием) и далее наносят оболочку с использованием раствора составляющих ее компонентов в смеси ацетон - изопропанол 1:1. Последнее создает определенные трудности, так как ацетон и изопропиловый спирт относятся к классу легковоспламеняющихся жидкостей. Кроме того, курс лечения аминалоном может занимать продолжительное время (до 6 месяцев) при высоких ежедневных дозах. Поэтому даже небольшие количества оставшихся в лекформе органических растворителей - веществ, крайне отрицательно действующих на нервную систему, могут суммарно составить достаточно большую дозу. Помимо этого, стеарат магния и тальк используются в количествах, превышающих допустимые Фармакопеей ГФ XI (1% и 3%, соответственно).

Задача данного изобретения заключается в разработке обладающей ноотропным действием композиции, которая обеспечивает создание необходимой терапевтической концентрации действующего вещества, стабильна при хранении, соответствует фармакопейным требованиям и, с учетом длительности курса лечения, содержит физиологически приемлемые вспомогательные ингредиенты, а также в создании технологичного способа ее получения.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала - ГАМК, в качестве вспомогательных веществ - сахар и смазывающие вещества, и имеет оболочку, состоящую из магния карбоната основного, муки пшеничной и сахара при следующем соотношении ингредиентов, вес.%:
ГАМК - 84 - 94
Сахар - 5 - 15
Смазывающее вещество - 0,8 - 1%
и в оболочке, вес.%:
Магния карбонат основной - 10 - 50
Мука пшеничная - 10 - 30
Сахар - 40 - 80
Предлагаемое соотношение ГАМК и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции и ее соответствие требованиям ГФ XI.

В качестве приемлемого вспомогательного ингредиента был выбран сахар. Присутствие сахара в ядре позволяет одновременно обеспечить и необходимую прочность таблетки и достаточно высокое содержание ГАМК в ядре. Последнее наряду с высокой скоростью высвобождения действующего вещества - через 20 минут (при норме 45 минут) в среду растворения переходит 75% ГАМК, а через 30 минут - практически 100%, позволяет создавать требуемую терапевтическую концентрацию ГАМК после приема лекформы.

Кроме того, применение сахара улучшает органолептические свойства композиции за счет маскировки горького вкуса действующего вещества.

Наличие оболочки, состоящей из основного карбоната магния, пшеничной муки и сахара, повысило стабильность лекформы при хранении и, соответственно, ее срок годности - более 3 лет.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов композиции не позволяет достичь необходимого качества или срока годности. Уменьшение количества сахара в ядре ниже заявленного предела приводит к ухудшению качества из-за неудовлетворительной прочности таблетки, а увеличение ухудшает высвобождение действующего вещества в процессе хранения и тем самым уменьшает срок годности лекформы. Уменьшение количества любрикантов снижает скользящие свойства гранулята в процессе таблетирования, а увеличение запрещено требованиями ГФ XI.

При уменьшении содержания сахара в оболочке происходит снижение прочности оболочки, а при увеличении - изменение внешнего вида в период хранения (появление пятен, окрашивание).

Уменьшение содержания муки в оболочке или, наоборот, увеличение содержания магния карбоната основного вызывает значительную хрупкость оболочки. Снижение содержания основного карбоната магния увеличивает время высвобождения действующего вещества, а при увеличении количества муки в оболочке выше предлагаемого наблюдается снижение прочности и увеличивается распадаемость таблетки.

Способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает смешение ГАМК с водным раствором сахара, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание смазывающим веществом, таблетирование полученной смеси и нанесение оболочки на таблетку. При получении оболочки наносятся слои, имеющие разный состав, причем промежуточный слой включает все компоненты оболочки, в то время как внутренний и внешний слои содержат только сахар и основной карбонат магния. Нанесение различных слоев позволяет увеличить срок годности композиции по сравнению с аналогичным составом, в оболочке которого все слои идентичны. Концентрация используемого водного раствора сахара составляет 60-70%, а в качестве смазывающих веществ применяются стеарат кальция или магния.

Таким образом, получение предлагаемой фармацевтической композиции по заявляемому способу позволяет получать таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство, в том числе обеспечивает максимальный срок ее годности.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. 260,2 г просеянного порошка аминалона увлажняют 45 г 64% сахарного сиропа, перемешивают 15 минут до равномерного распределения влаги. Смесь гранулируют и сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 1%. Сухие гранулы размалывают, опудривают 2,6 г просеянного стеариновокислого магния и полученную смесь таблетируют. Ядра таблеток средней массой 0,28 г помещают в дражиратор. Для нанесения внутреннего слоя оболочки последовательно увлажняют таблетки порциями по 30 г 64% сахарного сиропа, обсыпают основным карбонатом магния (общая масса 12,3 г) и сушат. Операции повторяют до получения таблеток со средней массой 0,35 г. Перед нанесением последующих слоев оболочки предварительно готовят суспензию 24,0 г основного карбоната магния в 98,9 г сахарного сиропа, и поочередно увлажняют таблетки порциями приготовленной суспензии, обсыпают смесью равных количеств пшеничной муки и магния карбоната основного (общая масса - 57,4 г) и затем только пшеничной мукой (28,9 г) и сушат. Операции повторяют до получения таблеток средней массой 0,48 г.

Для получения внешнего слоя оболочки таблетки последовательно увлажняют остатком суспензии (24 г) и сушат. Операцию повторяют до получения таблеток средней массой 0,52 г. Таблетки полируют путем обработки их небольшим количеством сахарного сиропа и сушки и затем глянцуют смесью воска и талька. Получают 520 г таблеток, покрытых оболочкой, соответствующих требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. 273,5 г просеянного порошка ГАМК смешивают с 24,3 г 60% сахарного сиропа и после гранулирования, сушки и сухого гранулирования опудривают 2,92 г стеарата кальция. Смесь таблетируют и наносят оболочку аналогично примеру 1 с тем отличием, что при нанесении среднего слоя обсыпают только смесью муки и основного карбоната магния. Общий расход на стадии нанесения оболочки: муки пшеничной - 24,5 г, магния карбоната основного - 122,5 г и 60% сахарного сиропа - 163 г. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. 245,3 г просеянного порошка ГАМК увлажняют 62,5 г 70% сахарного сиропа и аналогично примеру 1 получают ядра таблеток. В качестве смазывающего вещества используют стеарат магния в количестве 2,3 г. При нанесении среднего слоя оболочки обсыпают только пшеничной мукой (24,5 г). Общий расход на стадии покрытия таблеток оболочкой: муки пшеничной - 24,5 г, магния карбоната основного - 24,5 г и 70% сахарного сиропа - 280 г. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают из 260,2 г просеянного порошка ГАМК таблетки, покрытые оболочкой, при расходе на стадии покрытия таблеток оболочкой: муки пшеничной - 73,5 г, магния карбоната основного - 49,0 г и 64% сахарного сиропа - 191,3 г. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5. Аналогично примеру 1 получают из 260,2 г просеянного порошка ГАМК таблетки, покрытые оболочкой, при следующем расходе ингредиентов оболочки: муки пшеничной - 76 г, магния карбоната основного - 73,5 г и 64% сахарного сиропа - 149 г. Таблетки имели пониженную прочность на давление и ухудшение показателей качества в ходе хранения: изменение внешнего вида, повышение времени распадаемости свыше 30 минут.

Пример 6. Аналогично примеру 1 получают таблетки, покрытые оболочкой, с тем отличием, что часть магния карбоната основного (12 г) заменяют равным количеством метилцеллюлозы. Покрытые оболочкой таблетки имеют ограниченный срок хранения - не более 6 месяцев (изменение внешнего вида).

Пример 7. Аналогично примеру 1 получают смесь для таблетирования с тем отличием, что количество просеянного порошка ГАМК составляет 274,3 г и 64% сахарного сиропа - 17 г. Полученная смесь плохо прессуется, таблетки легко крошатся, имеют недостаточную прочность для последующего нанесения оболочки и транспортировки.

Пример 8. Аналогично примеру 1 получают таблетки, покрытые оболочкой, с тем отличием, что оболочку наносят путем чередования увлажнения сахарным сиропом, обсыпания смесью муки и магния карбоната основного и сушки, не разделяя на слои разного состава. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, соответствуют требованиям на фармацевтическое средство, однако их срок хранения не превышает 2,5 лет.

Список литературы.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с. 135.

2. А.с. СССР N 782813, кл. А 61 К 31/20, C 07 C 229/06, 06.05.1976 г.

3. Патент Японии N 61-229818, кл. A 61 K 31/195, C 07 C 101/04, опубл. 1986 г.

Патент Японии N 60-36413, кл. A 61 K 31/195, опубл. 1985 г
Патент Японии N 60-139622, кл. A 61 K 35/74, A 61 K 31:195, опубл. 1985 г.

Патент Японии N 01-93523, кл. A 61 K 31/195, опубл. 1989 г.

4. Патент Японии N 60-19713 кл. A 61 K 31/195, A 61 K 31/615, опубл. 1985 г.

5. Патент Японии N 62-12751, кл. C 07 C 103/46, опубл. 1987 г.

6. Патент ЕПВ N 635265, кл. A 61 K 31/19, опубл. 1995 г.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции с ноотропным действием. Композиция содержит гамма-аминомасляную кислоту, в качестве вспомогательных веществ - сахар и смазывающие вещества и оболочку, состоящую из магния карбоната основного, муки пшеничной и сахара. Получают новый фармацевтический состав увлажнением гамма-аминомасляной кислоты, гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, опудриванием, таблетированием и нанесением оболочки, при этом оболочка состоит из слоев с разным составом. Композиция более стабильна при хранении. 2 с.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием и содержащая действующее вещество, вспомогательные вещества и оболочку, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит гамма-аминомасляную кислоту, в качестве вспомогательных веществ - сахар и смазывающие вещества и оболочка состоит из магния карбоната основного, муки пшеничной и сахара при следующем соотношении ингредиентов, вес.%:
Ядро
Гамма-амминомасляная кислота - 84 - 94
Сахар - 5 - 15
Смазывающие вещества - 0,8 - 1
Оболочка
Магния карбонат основной - 10 - 50
Мука пшеничная - 10 - 30
Сахар - 40 - 80
2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ноотропным действием, путем увлажнения действующего вещества, гранулирования, сушки, опудривания смазывающим веществом, таблетирования и нанесения оболочки, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используют гамма-аминомасляную кислоту, которую увлажняют сахарным сиропом, после сушки проводят сухое гранулирование, а для получения оболочки наносят последовательно слой, содержащий сахар и магния карбонат основной, слои, содержащие сахар, магния карбонат основной, муку пшеничную и слой, содержащий сахар и магния карбонат основной.