АНТИГИСТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/4545 A61K9/08 A61P37/08 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы, в том числе хронической идиопатической крапивницы, отека Квинке, псевдоаллергических реакций, вызванных высвобождением гистамина, зудящих дерматозов, аллергических реакций на укусы насекомых, а также при зуде различной этиологии.

В последние годы особое место в терапии аллергических заболеваний заняли антигистаминные препараты (блокаторы H1-рецепторов), среди которых слезет выделить лоратадин (или этиловый эфир 4-[8-хлор-5.6-дигидро-11Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты), относящийся к лекарственным средствам последнего поколения [Машковский М.Д. Лекарственные средства, T.I, изд.13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 283]. Соединение блокирует гистаминовые Н-1 рецепторы, что обуславливает его противоаллергическое, противозудное и противоэкссудативное действие. Эффективность лоратадина при однократном применении за сутки, отсутствие седативного и антихолинергического действия делает привлекательным его применение не только для лечения взрослых больных, но и в педиатрической практике.

В последнем случае несомненное преимущество, особенно для лечения детей младшей возрастной группы, имеют жидкие лекарственные формы, в частности сиропы, которые также могут применять больные других возрастных групп.

В примере патента США N 4282233, 1981 г, описана противогистаминная композиция в виде сиропа, которая включает следующие ингредиенты, г/100 мл:
Действующее вещество - 0,01
Сахароза - 60,0
Сорбитол - 14,0
Спирты (пропиленгликоль, этанол) - 2,2
Консерванты
(эфиры п-оксибензойной кислоты) - 0,12
Краситель (F.D.& C. Yellow N 6) - 0,0225
Ароматизатор, мл - 0,1
Вода - Остальное
В качестве действующего вещества композиция может содержать 11-((1-замещенные карбокси/ или сульфонил)-4- пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пиридины, а также их дегидрированные или хлорзамещенные аналоги, в том числе лоратадин. Однако композиция имеет низкую концентрацию действующего вещества (0,01%), а увеличение этой концентрации существенно понижает стабильность состава в ходе хранения (помутнение, образование осадка) и, соответственно, срок годности препарата.

Таким образом, по-прежнему актуальной является проблема создания стабильного при хранении антигистаминного препарата на базе лоратадина, который соответствует фармакопейным требованиям и удобен в применении.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новая антигистаминная композиция, выполненная в виде сиропа, устойчива в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет) и при этом соответствует фармакопейным требованиям, удобна в применении и имеет хорошие органолептические свойства.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая антигистаминная композиция в виде сиропа, содержащая в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ сахарид, спирт и воду, дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту при следующем содержании ингредиентов, г/100 мл:
Лоратадин - 0,01-5,0
Сахарид - 10,0-70,0
Спирт - 0,5-45,0
Фармацевтически приемлемая кислота - До pH 2-4
Вода, мл - До 100
Заявляемый состав ингредиентов найден экспериментально и обеспечивает стабильность композиции и соответствие ее качества требованиям ГФ XI.

Введение в композицию фармацевтически приемлемой кислоты наряду с применением остальных вспомогательных веществ в заявляемых пределах неожиданно позволило улучшить стабильность показателей качества композиции и повысить содержание лоратадина до 5 г на 100 мл без помутнения сиропа и выпадения осадка и, таким образом, увеличить срок годности композиции (свыше 2 лет). Кроме того, применение фармацевтически приемлемой кислоты в указанном количестве дает возможность избежать обязательного наличия в составе консервантов для соответствия композиции требованиям ГФ XI по микробиологической чистоте.

Предпочтительно применять фармацевтически приемлемую кислоту в количестве, обеспечивающем pH композиции в интервале 2,5-3,5.

Фармацевтически приемлемая кислота означает, что кислота не должна существенно увеличивать токсичность как активного соединения, так и композиции в целом. Фармацевтически приемлемая кислота включает в себя винную, бензойную, лактобионовую, лимонную, молочную, яблочную, янтарную кислоты, метансульфокислоту, глутаминовую, пироглутаминовую, аспарагиновую, фосфорную, соляную и другие кислоты. Из них предпочтительны винная, лимонная, янтарная и бензойная кислоты или их смеси в различных пропорциях.

В качестве сахарида используют моно-, ди- или полисахарид или смесь cахаров. Примерами таких веществ являются сахароза, глюкоза, ксилит, сорбит и другие сахара, предпочтительно сахароза.

В качестве спирта используют фармацевтически приемлемые моно-, ди- или полиатомные спирты, например, этиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин или их смесь.

Введение в композицию корригентов цвета, вкуса и запаха (красителя, ароматизатора) позволяет улучшить органолептические свойства состава и, тем самым, привлекательность лекарственного средства для применения у детей, особенно младшей возрастной группы.

В качестве ароматизатора можно применять пищевые ароматические эссенции, например лимон, барбарис, грейпфрут, апельсин, вишня, клубника, малина, яблоко и другие, а также эфирные масла.

В качестве красителя можно использовать любой фармацевтически приемлемый краситель, например тропеолин O, кислотный красный 2C, индигокармин или их смесь.

Оптимальное содержание ароматизатора в композиции составляет от 0,1 мг до 5 г на 100 мл, красителя - от 0,1 мг до 2 г на 100 мл. Нижний предел содержания как ароматизатора, так и красителя определяется наличием или отсутствием соответствующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде сиропа, что обеспечивает технологичность последующей фасовки и удобство применения.

Заявляемое лекарственное средство может быть получено известными стандартными способами, применяемыми для получения сиропов.

Целью клинической апробации предлагаемой композиции было изучение ее переносимости и клинической эффективности при применении у детей для лечения аллергического ринита (сезонного и круглогодичного).

В ходе исследования была определена динамика основных клинических симптомов аллергического ринита на фоне лечения заявляемым средством, возможность побочных действий и оценено удобство применения препарата в виде сиропа для приема внутрь.

Под наблюдением находилось 20 детей, страдавших аллергическим ринитом, в возрасте от 2 до 15 лет. Нозологическая и этиологическая структура ринитов представлена в таблице 1.

Критериями включения детей в программу исследования являлись:
Возраст от 2 до 15 лет.

Наличие ринита, существующего более 3 месяцев.

Доказательство атопического генеза ринита (обязательны все пункты):
достоверное повышение уровня общего сывороточного иммуноглобулина Б;
наличие прямых родственников в 2 поколениях по линии матери и/или отца, страдавших атопическим заболеванием (бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, конъюнктивитом, атопическим дерматитом);
положительные кожные скарификационные/провокационные пробы с ингаляционными аллергенами;
совпадение данных анамнеза об обострении ринита и воздействия "виновного" аллергена;
Наличие на время начала испытания клинических проявлений ринита ринореи (отека слизистой оболочки) и/или заложенности носа.

Наличие протокола информированного согласия на проведение исследования, подписанного хотя бы одним из родителей ребенка.

Атопический генез ринита подтверждался у всех детей наличием близких родственников по линии матери или отца (до 2 поколения), страдавших тем или иным атопическим заболеванием, умеренно или значительно повышенным уровнем общего сывороточного иммуноглобулина E (более среднего возрастного значения плюс от 1 до 2 и более стандартных отклонений), положительными кожными скарификационными пробами с бытовыми и/или пыльцевыми аллергенами. При этом у всех детей по данным анамнеза обнаруживалась четкая связь между воздействием причинно-значимого аллергена и обострением заболевания. У всех детей исследование проводилось в период обострения заболевания. Исходное состояние больных оценивалось в 1 день исследования до назначения новой композиции. Лечащий врач определял тяжесть клинических симптомов ринита в баллах по следующей шкале:
1 балл - незначительные симптомы, не беспокоящие больного;
2 балла - умеренно выраженные симптомы, определенно присутствуют и наблюдаются. Они беспокоят пациента в течение некоторого времени;
3 балла - тяжелые симптомы, ярко выражены и беспокоят пациента большую часть времени.

Такая оценка проведена также на 7 и 28 дни лечения. Кроме того, определялась клиническая эффективность применения препарата по 6-ти бальной системе:
6 баллов - отличный клинический эффект (полное отсутствие симптомов);
5 баллов - хороший клинический эффект (клинические проявления незначительны, нет потребности в приеме медикаментов);
4 балла - удовлетворительный клинический эффект (имеются клинические проявления, но менее выраженные и на фоне приема препарата не мешают повседневной деятельности;
3 балла - слабый клинический эффект (симптомы беспокоят часто, но на фоне приема препарата не требуют дополнительного введения медикаментов других групп);
2 балла - без эффекта (препарат не контролирует симптомы заболевания и появляется необходимость усилить терапию);
1 балл - ухудшение состояния.

Клиническая эффективность применения новой композиции определялась лечащим врачом на 7 и 28 дни испытания. Помимо врачебной оценки, родители и больные старшего возраста проводили собственную оценку эффективности лечения, основанную на субъективных ощущениях. Эта оценка производилась ежедневно в течение всего срока испытания. Полученные результаты фиксировались в дневнике самоконтроля пациента.

Заявляемое средство назначали в зависимости от возрастай массы тела больного:
детям от 2 до 12 лет - по 5 мг (1 чайная ложка сиропа) 1 раз в сутки;
детям с массой тела более 30 кг и старше 12 лет - по 10 мг (2 чайных ложки сиропа) 1 раз в сутки.

Препарат применяли в течение 28 дней у каждого ребенка.

Прерывания исследования, клинических событий и случаев, которые требовали бы экстренных мероприятий, связанных с применением препарата, отмечено не было. Динамика клинических симптомов аллергического ринита на фоне лечения предлагаемым средством представлена в таблице 2.

Из таблицы следует, что на 7 и 28 день лечения число детей с умеренно и тяжело выраженной ринореей уменьшилось с 18 до 7 и 2 соответственно, при этом у 9 детей констатировано исчезновение ринореи при осмотре на 28 день. При анализе динамики заложенности носа обращает внимание то, что уже на 7 день терапии из 12 детей с тяжелой выраженностью симптома остался лишь 1 ребенок.

Быстрое, к концу 1 недели лечения, исчезновение чихания отмечалось у большинства детей. Так, из 15 больных с тяжелой и умеренной выраженностью этого симптома он отмечался всего у 4 на 7 день терапии и лишь у 1 через 28 дней.

К 7 дню лечения у 16 из 18 детей отмечались незначительные признаки или отсутствие зуда в носу.

Дети любого возраста охотно принимали заявляемое средство. Случаев отказа от приема препарата в связи с его органолептическими свойствами не было. Каких-либо неприятных ощущении со стороны слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта при приеме сиропа у детей не возникало.

В результате проведенного исследования можно констатировать, что препарат в виде сиропа для приема внутрь хорошо переносится детьми. Уменьшение степени выраженности симптомов аллергического ринита, независимо от его генеза, происходит на 2-3 день терапии и продолжается до конца 2 - 3 недели лечения. На 28 день терапии не наблюдалось детей с тяжелыми проявлениями какого-либо симптома аллергического ринита. Предлагаемое средство в виде сиропа для приема внутрь целесообразно рекомендовать для применения детям, страдающим как сезонным, так и круглогодичным аллергическим ринитом.

Изучение клинической эффективности и переносимости четырехнедельного лечения заявленным составом у взрослых больных (20 человек) с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом показало высокую клиническую эффективность заявляемого средства у больных с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом. У 95% - выявлен хороший и отличный результаты 4-х недельного лечения и у 5% выявлен удовлетворительный результат лечения.

У всех больных отмечена хорошая переносимость препарата.

Таким образом, данные проведенных клинических испытаний нового состава позволяют заключить, что предлагаемое средство обладает выраженным терапевтическим действием и может быть рекомендовано для широкого медицинского применения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу 3):
Пример 1. Смешивают 85,1 г окрашенного сахарного сиропа (приготовленного из 50,0 г сахарозы, 0,1 г тропеолина O и 35,0 г воды). 10 г пропиленгликоля, 0,44 г моногидрата лимонной кислоты (0,4 г в пересчете на 100% кислоту), 0,1 г бензойной кислоты и раствор 0,1 г лоратадина в 2,1 г ректификованного этилового спирта (2,0 г 100% этанола), после чего вносят 0,1 г ароматической пищевой эссенции (лимон). Перемешивают до получения однородной сиропообразной массы желтого цвета, и доводят объем сиропа водой до 100 мл (pH раствора составляет 3,0). Готовый сироп перемешивают 30 минут и фильтруют от механических примесей через сито N 61.

Полученный сироп удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям).

Примеры 2-4 выполняют аналогично. Полученные композиции (сироп) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления сиропа представлены в таблице 3.

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы и др. аллергических реакций. Композиция выполнена в виде сиропа и содержит, г/100 мл: лоратадин 0,01-5,0; сахарид 10,0-70,0; спирт 0,5-45,0; фармацевтически приемлемая кислота - до создания рН 2-4, вода - до 100 мл. pН композиции предпочтительно 2,5-3,5. Она может дополнительно содержать ароматизатор и краситель. Композиция устойчива при хранении длительное время (не менее 2 лет) и имеет хорошее органолептические свойства. 3 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Антигистаминная композиция в виде сиропа, включающая в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ сахарид, спирт и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту при следующем содержании ингредиентов, г/100 мл:
Лоратадин - 0,01 - 5,0
Сахарид - 10,0 - 70,0
Спирт - 0,5 - 45,0
Фармацевтически приемлемая кислота - До рН 2 - 4
Вода, мл - До 100
2. Антигистаминная композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор в количестве 0 - 5,0 г на 100 мл и краситель в количестве 0 - 2,0 г на 100 мл. 3. Антигистаминная композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве ароматизатора содержит пищевую ароматическую эссенцию, а в качестве красителя тропеолин О. 4. Антигистаминная композиция по п.3, отличающаяся тем, что ее рН составляет 2,5 - 3,5.