СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИНКГОЛИДА В Российский патент 2000 года по МПК C07D493/22 

Изобретение относится к гинкголидам, в частности к способу получения гинкголида B путем превращения гинкголида C.

Гинкголиды являются дитерпеновыми лактонами, которые выделяют из листьев и корней дерева гинкго двухлопастный (Ginkgo biloba). Гинкголиды B и C являются преобладающими экстрагированными гинкголидами, их экстрагируют приблизительно в равных количествах. Найдено, что гинкголид B является сильным ингибитором PAF-ацетера (PAF обозначает фактор активации тромбоцитов), смотри, например (патент США N 4 734 280). Гинкголид C обладает некоторой активностью, но в то же время совсем не так активен, как гинкголид B. Экстракция гинкголидов является дорогим процессом. Известно что не существует способ "селективной" экстракции только гинкголида B, поэтому экстрагируют все гинкголиды и затем их отделяют друг от друга. Следовательно, способ превращения гинкголида C в гинкголид B имеет определенный интерес.

Гинкголиды B и C весьма схожи химически. Химическая формула гинкголида B следующая:

Гинкголид C имеет следующую химическую формулу:

Единственное различие между ними состоит в том, что один из атомов водорода в положении 7 гинкголида B замещен на гидроксигруппу в гинкголиде C.

Известен в (патенте США 5 241 084) способ превращения гинкголида C в гинкголид B. Этот способ представляет собой четырехстадийный способ и состоит из следующих четырех последовательных стадий:
- защиты 10-гидроксигруппы гинкголида C превращением в алкиловый эфир, причем реакцию проводят в диметилформамиде при температуре от 15^o до 50^o в течение от 4 до 10 ч;
- активирования 7-гидроксигруппы полученного 10-защищенного гинкголида C превращением в (R)-тиокарбониловый эфир, причем активирование проводят в условиях основного характера при температуре от 0^oC до 40^oC в течение от 1 до 24 ч;
- деоксигенирования 7-активированной группы полученного 10-защищенного и 7-активированного гинкголида C обработкой его гидридом трибутилолова или три (триметилсилил)силаном в апротонном растворителе в присутствии генератора свободных радикалов, причем реакцию проводят при температуре от 70^o до 110^oC в течение от 15 мин до 3 час в инертной атмосфере и
- отщепления защитной группы у 10-гидроксигруппы полученного 10-защищенного гинкголида B.

Несмотря на то, что этот способ (патент США 5 241 084) очень ценен тем, что превращение гинкголида C в гинкголид B четырехстадийным способом значительно менее дорогой, чем экстракция гинкголида B из дерева гинкго, однако он достаточно сложен.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способ получения гинкголида B.

Поставленная задача достигается данным двухстадийным способом, заключающимся в:
- реакции гинкголида C с ангидридом сульфокислоты с получением C-7-сульфоната гинкголида C, причем реакцию проводят в среде основного характера при температуре от -20^o до 35^oC в течение времени от около 15 мин до около 3 ч и
- реакции C-7-сульфоната гинкголида C с боргидридом в апротонном растворителе, причем реакцию проводят при температуре от около 10^oC до около 30^oC в течение от около 15 мин до около 3 час и в процессе реакции происходит удаление C-7-радикала у C-7-сульфоната гинкголида C и образование в результате этого гинкголида B.

Первую стадию двухстадийного способа проводят в среде основного характера. В качестве растворителя предпочтительно используют пиридин, смесь пиридина и дихлорметана, смесь ацетонитрила и триэтиламина, 4-диметиламинопиридин (DMAR) или имидазол. Наиболее предпочтительно проведение реакции в пиридине с применением от 1 до 4 эквивалентов ангидрида трифторметансульфокислоты.

Ангидриды сульфокислот, пригодные для настоящего изобретения, можно характеризовать как ангидриды R-сульфокислот, у которых R может быть галогеном, низшим алкилом (C₁-C₆), галогензамещенным низшим алкилом, фенилом или замещенным фенилом. Предпочтительно R является метилом, н-бутилом, трифторметилом, толуолом, п-нитрофенилом, п-бромфенилом или 2,4,6-тринитрофенилом.

Боргидриды, пригодные для второй стадии настоящего изобретения, можно также охарактеризовать как R-боргидриды, у которых R может быть щелочным металлом или аммонием. Предпочтительным боргидридом щелочного металла является боргидрид натрия. Подходящими боргидридами аммония являются борогидрид тетраарилалкиламмония и боргидрид тетраалкиламмоний, у которого алкил может иметь от 1 до 6 атомов углерода и арил может быть моно- или бициклическим. Предпочтительным боргидридом аммония является боргидрид тетрабутиламмоний. Вторую стадию предпочтительно проводят в тетрагидрофуране (ТГФ).

Следующие примеры иллюстрируют данный способ, но не ограничивают его:
Пример 1
Настоящий пример иллюстрирует двухстадийный способ для превращения гинкголида C в гинкголид B.

Стадия 1
В раствор пиридина (6 мл) в дихлорметане (150 мл), охлажденный до -15^oC, добавляют 11,4 мл ангидрида трифторметансульфокислоты при температуре ниже чем -10^oC. При такой же температуре добавляют раствор гинкголида C (26,4 г) в пиридине (225 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при -15^oC и затем охлаждение прекращают для нагревания смеси до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом (150 мл). Полученный раствор промывают 1 N соляной кислотой (75 мл) и затем два раза раствором хлористого натрия (75 мл). Органическую фазу обрабатывают активированным углем (3%), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают смесью метил-трет-бутилового эфира и гептана (250/300 мл). Суспензию фильтруют и твердую часть промывают два раза гептаном (50 мл). Таким образом получают C-7-трифторметансульфонат гинкголида C с выходом 91%.

Стадия 2
Раствор боргидрида тетрабутиламмоний (11,47 мг) в ТГФ (50 мл) добавляют по каплям в раствор C-7-трихлорметансульфоната гинкголида C (25,5 г) в 200 мл ТГФ при 20^oC. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 20^oC, затем охлаждают до 10^oC и обрабатывают метанолом (25 мл). Раствор концентрируют и остаток обрабатывают этилацетатом (150 мл). Полученную таким образом смесь промывают гидроксидом аммония (60 мл), раствором 20 мас.% хлористого натрия (60 мл), 1 N соляной кислотой (60 мл) и затем раствором хлористого натрия (15 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смесью вода/этанол (300/100 мл). Полученный раствор охлаждают и продукт перекристаллизовывают. Осадок отделяют фильтрованием, промывают и затем сушат. Полученный продукт является гинкголидом B, выход его составляет 85,8%.

Пример 2
Повторяют пример 1, за исключением того, что вместо ангидрида трифторметансульфокислоты в стадии 1 применяют ангидрид метансульфокислоты. Выход продукта первой стадии составляет 90,5%. Во второй стадии, которую проводят таким же образом как и в примере 1, получают гинкголид B с выходом 84%.

Пример 3
Повторяют пример 1, за исключением того, что на стадии 1 вместо ангидрида трифторметансульфокислоты применяют ангидрид н-бутансульфокислоты. Выход продукта первой стадии 87%. На второй стадии боргидрид тетрабутиламмония заменяют на боргидрид натрия. Получают гинкголид B с выходом 80,2%.

Пример 4
Повторяют пример 2, за исключением того, что на первой стадии вместо ангидрида трифторметансульфокислоты используют ангидрид бензолсульфокислоты. Выход составляет 86%. После второй стадии, которую проводят таким же образом, как в примере 1, выход гинкголида составляет 83%.

Пример 5
Повторяют пример 1, за исключением того, что вместо ангидрида трифторметансульфокислоты на первой стадии используют ангидрид толуолсульфокислоты. Выход после первой стадии составляет 90%. Во второй стадии, которую проводят как в примере 1, получают 86,7% гинкголида B.

Пример 6
Повторяют пример 1, за исключением того, что на стадии 1 вместо ангидрида трифторметансульфокислоты используют ангидрид 2,4,6-тринитробензолсульфокислоты. Выход на первой стадии составляет 86%. Вторую стадию проводят аналогично примеру 1. Выход гинкголида B составляет 83%.

Описывается способ получения гинкголида В из гинкголида С, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие гинкголида С с ангидридом сульфокислоты с получением С-7-сульфоната гинкголида С и последующим взаимодействием его с боргидридом в апротонном растворителе, причем в результате этой реакции происходит элиминирование С-7-радикала С-7-сульфоната гинкголида С и образование гинкголида В. Технический результат - упрощение процесса. 11 з.п. ф-лы.

1. Способ получения гинкголида В из гинкголида С, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие гинкголида С с ангидридом сульфокислоты с получением С-7-сульфоната гинкголида С, который подвергают взаимодействию с боргидридом в апротонном растворителе. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие гинкголида С с ангидридом сульфокислоты проводят в среде основного характера при температуре от -20^oC до 35^oC в течение 15 мин - 3 ч. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие полученного С-7-сульфоната гинкголида С с боргидридом проводят при температуре 10 - 30^oC в течение 15 мин - 3 ч. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ангидридом сульфокислоты является ангидрид R-сульфокислоты, в которой R выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила (С₁ - С₆), галогензамещенного низшего алкила, фенила и замещенного фенила. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что R выбран из группы, состоящей из метила, н-бутила, трифторметила, толуола, п-нитрофенила, п-бромфенила и 2, 4, 6-тринитрофенила. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что боргидрид является R-боргидридом, у которого R выбран из группы, состоящей из щелочных металлов и аммония. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве щелочного металла используют натрий. 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что R выбран из группы, состоящей из тетраарилалкиламмония и тетраалкиламмония. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве боргидрида используют боргидрид тетрабутиламмония. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие гинкголида С с ангидридом сульфокислоты проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из пиридина, смеси пиридина и дихлорметана, смеси ацетонитрила и триэтиламина, 4-диметиламинопиридина (D МАР) и имидазола. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что взаимодействие гинкголида С с ангидридом сульфокислоты проводят в пиридине. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие гинкголида С с ангидридом сульфокислоты проводят в тетрагидрофуране.