МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/06 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к мазям, и может быть использовано при лечении гнойно-воспалительных процессов во 2-й стадии или относительно "чистых" ран.

В настоящее время для местного лечения гнойных ран используются мази на водорастворимой основе, содержащие антибиотики. Однако вследствие повышенной аллергизации населения, все чаще отмечаются случаи непереносимости антибиотиков даже при местном их применении. Поэтому возникла необходимость создания мазей на водорастворимой основе без антибиотиков. Из отечественных мазей на водорастворимой основе наиболее антибактериальной активностью обладает 5% диоксидиновая мазь, но она токсична и применяется в основном для лечения осложненных форм раневой инфекции [1]
Наиболее близкой по технической сущности к предлагаемой мази и взятой в качестве прототипа является мазь, содержащая антибактериальное действующее вещество и водорастворимую основу в виде смеси полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400, метабисульфита натрия и дистиллированной воды при следующем соотношении компонентов, мас.

Мафенид ацетата 10,0
Полиэтиленоксид 1500 40,0
Полиэтиленоксид 400 34,5
Вода дистиллированная 15,0
Метабисульфит натрия 0,5 [2]
Данная мазь содержит сильное антибактериальное действующее вещество 10% мафенид ацетата и водорастворимую основу, обладающую высокой осмотической активностью, обеспечивающей дегитрационное действие на ткани в очаге воспаления, способствует проникновению действующего вещества через клеточные мембраны, равномерно распределяется по раневой поверхности. Однако указанная мазь токсична, обладает плохими ранозаживляющими свойствами и применяется в совокупности с анальгетиками, так как не обладает обезболивающим действием.

Задачей изобретения является создание мази повышенной лечебной эффективности для лечения ран во 2-й стадии раневого процесса и относительно "чистых" ран.

Поставленная задача решается тем, что в известной мази, содержащей антибактериальное действующее вещество и водорастворимую основу в виде смеси полиэтиленоксидов молекулярной массы 1500 и 400, метабисульфита натрия и дистиллированной воды, мазь дополнительно содержит действующие вещества - дибунол и анестезин, а в качестве антибактериального действующего вещества - натрия силицилат при следующем соотношении компонентов, мас.

Дибунол 0,4-0,6
Натрия салицилат 5,0-10,0
Анестезин 2,0-4,0
Метабисульфит натрия 0,03-0,07
Полиэтиленоксид 1500 58,68-65,37
Вода дистиллированная 12,0-13,0
Полиэтиленоксид 400 13,65-15,20
Введение в состав мази натрия салицилата обеспечивает антибактериальное, противовоспалительное и анальгезирующее действие мази.

Введение в состав мази натрия салицилата менее 5,0% не обеспечивает лечебного эффекта из-за недостаточной концентрации в мази натрия салицилата, а более 10% не обеспечивает его растворимость в основе, так как получается перенасыщенный раствор, и мазь быстро кристаллизуется.

Введение в состав мази дибунола способствует усилению антиокислительной активности натрия салицилата. Вследствие совместного фармакологического эффекта салицилата натрия и дибунола стабилизируются процессы биосинтеза и катаболизма коллагена и уменьшаются повреждения клеток грануляционной ткани, что в конечном итоге оказывает положительное влияние на регенерационные процессы в ране. Кроме этого, дибунол обладает выраженной бактерицидной активностью, причем сильнее действует на грамположительные бактерии, слабее - на грамотрицательные.

Введение в состав мази дибунола менее 0,4% способствует ослаблению бактерицидной активности на грамотрицательные бактерии, а более 0,6% - понижению растворимости его в основе и ухудшению качества мази.

Введение в состав мази анестезина способствует уменьшению зуда и раздражающего эффекта и увеличению болеутоляющего действия натрия салицилата.

Введение в состав мази анестезина менее 2,0% не обеспечивает обезболивающего эффекта вследствие недостаточной его концентрации в мази, а более 4% вызывает кристаллизацию мази при хранении, ухудшая тем самым лечебные свойства мази. Кроме того, наличие в водорастворимой основе консерванта метабисульфита натрия в пределах 0,03-0,07% обеспечивает сохранность лечебного эффекта мази, увеличивает устойчивость натрия салицилата при хранении мази.

Содержание метабисульфита натрия в основе менее 0,03% не обеспечивает стабильность натрия салицилата при хранении, а более 0,07% вызывает аллергическую реакцию на коже.

Наличие дистиллированной воды в основе в пределах /12,0-13,0/% улучшает растворимость натрия салицилата и предотвращает возможность кристаллизации последнего. Содержание дистиллированной воды в основе менее 12,0% не обеспечивает полного растворения салицилата натрия, а более 13,0% делает мазь более жидкой, что ухудшает ее намазывание на участки кожи.

Выполнение водорастворимой основы в виде смеси полиэтиленоксидов мол. м. 1500 и 400 в пределах /65,37-58,68/% и /15,20-13,65/% соответственно обеспечивает необходимую консистенцию мази, равномерное распределение ее на раневой поверхности и отдачу лекарственных веществ из основы.

Содержание в основе полиэтиленоксида 1500 менее 58,68% и полиэтиленоксида 400 менее 13,65% необоснованно уменьшает вязкость основы, а более 65,37% и 15,20% -соответственно увеличивает твердость основы, что в целом ухудшает намазывающие свойства мази.

Таким образом, лечебная эффективность мази достигается за счет удачного сочетания действующих веществ: дибунола, натрия салицилата и анестезина и соответствующего состава водорастворимой /полиэтиленоксидной/ основы.

Анализ научно-технической и патентной информации позволяет сделать вывод, что предлагаемый состав мази является новым и соответствующим критерию "изобретательский уровень".

Предлагаемую мазь приготавливают следующим образом.

При нагревании /t^o=70^o/ готовят смесь полиэтиленоксида 1500 с частью полиэтиленоксида 400 и растворяют в ней анестезин. В оставшейся части полиэтиленоксида 400 при нагревании /t^o=70^o/ расплавляют дибунол и загружают полученную смесь в раствор анестезина. При нагревании в воде растворяют натрия салицилат и метабисульфит натрия. Полученный раствор загружают в ранее приготовленную смесь компонентов. Готовую мазь охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Мазь фасуют в банки из оранжевого стекла или тубы.

С целью изучения леченой эффективности были приготовлены две смеси ингредиентов, мас.

1-й пример; 2-й пример
Дибунол 0,4; 0,6
Натрия салицилат 5,0; 10,0
Анестезин 2,0; 4,0
Водорастворимая основа: матабисульфит натрия 0,03; 0,07
Полиэтиленоксид 1500 65,37; 58,68
Вода дистиллированная 12,0; 13,0
Полиэтиленоксид 400 15,20; 13,65
Свойства мази /1-й и 2-й примеры/ были исследованы в Нижегородском НИИ травматологии и ортопедии на группах животных: мыши, крысы, морские свинки /количество животных в группах указано в таблицах/ в сопоставительном аспекте с известной мазью на водорастворимой основе 10% мафенида ацетата /прототип/ и группой нелеченных животных /контроль/.

Антибактериальное действие мази изучали по отношению к наиболее распространенному возбудителю гнойной патологии синегнойной палочке. В эксперименте были использованы белые лабораторные мыши массой 180-200г. У животных создавали первично инфицированную рану. Посевная доза бактерий 1•10⁸. Мази предлагаемую и прототип накладывали в количестве 0,1 г. Животных забивали через 1,3 и 5 суток с момента инфицирования раны. Для оценки антибактериального действия мази у мышей определяли количество микроорганизмов, высеваемых из раны. Посев бактерий производился по стандартной методике. Расчет выросших колоний микроорганизмов производили на 5 мл физиологического раствора. Результаты исследования приведены в табл. 1.

По данным табл.1 видно, что мазь /1-й, 2-й примеры/ по антибактериальному действию не отличаются от мази-прототипа.

Ранозаживляющий эффект мази изучали на разных видах ран до наступления полной эпитилизации. Инфицированную синегнойной палочкой рану кожи белых мышей получали, как указано выше. В опыте использованы животные, не погибшие в первые 7 дней от начала эксперимента. Для оценки ранозаживляющего эффекта резаных ран, не подвергнутых экспериментальному инфицированию, использовали морских свинок массой 250-300 г, у которых формировали раневую поверхность диаметром 0,8 см. Мази, предлагаемую и прототип, наносили поровну ежедневно в количестве из расчета 2 г/кг массы животного и через 1, 3, 5, 10, 15 и 17 суток производили замер площади раны по методу взвешивания прозрачной пленки, вырезанной по контуру раневой поверхности. Скорость эпителизации ран кожи после ожогов изучена в экспериментах на белых крысах массой 180-200 г, у которых формировали ожог площадью 15см² /III Б-IV/ степени при 250^oC с экспозицией 8с. Через сутки после ожога крысам двух групп на обожженную поверхность накладывали заявляемую мазь /1-й, 2-й примеры/ в количестве 2 г/кг массы животного, а у крыс группы сравнения поверхность после ожога оставляли открытой. Площадь ожоговых ран начинали фиксировать через 19 суток после термической травмы, т. е. после отторжения некротического струпа. Результаты исследования приведены в табл. 2.

По данным табл.2 видно, что наступление полной эпителизации ран, инфицированных синегнойной палочкой, в условиях лечения животных предлагаемой мазью /1-й и 2-й примеры/ не отличаются от таковых при использовании известной мази-прототипа.

Сроки полной эпителизации резаных ран кожи животных, не подвергнутых экспериментальному инфицированию и получавших предлагаемую мазь /1-й, 2-й примеры/, наступают быстрее по сравнению с нелеченными животными, а также при использовании 10% мафенида ацетата. При этом следует отметить, что максимальная скорость заживления /13 суток/ отмечена у животных, которым накладывали аппликации заявляемой мази /1-й, 2-й примеры/. Сроки полной эпителизации ожоговых ран площадью 15 см² у животных, получивших предлагаемую мазь /1-й, 2-й примеры/, наступают быстрее по сравнению с нелеченными животными. 100%-я эпителизация отмечена на 39 сутки после ожога.

Противоотечное действие лекарственных препаратов, применяющихся для лечения механических и ожоговых ран, является важнейшим фармакологическим параметром, который должен быть известен. Для определения противоотечного эффекта выявляли содержание воды в тканях кожи белых крыс после нанесения резаной раны стандартных размеров. Через одни сутки иссекали кусочек ткани кожи, взвешивали его, выдерживали его до постоянной массы при 105^oC и вновь определяли массу навески, после чего в образце рассчитывали содержание воды. Для оценки противоотечного действия ожоговых ран создавали у животных ожог кожи размером 15см² /II Б IV/ степени при экспозиции 8 с. Через 1 и 3 суток после ожога определяли содержание воды в паранекротической зоне, как описано выше. Результаты исследования приведены в табл. 3.

По данным табл.3 видно, что наибольшим противоотечным эффектом в условиях резаной раны кожи у белых крыс обладали предлагаемая мазь /1-й, 2-й примеры/ по сравнению с 10% мафенида ацетата и нелеченными животными: содержание воды в паранекротической зоне кожи на 10,8% меньше по сравнению с нелеченными животными. В условиях ожога кожи белых крыс противоотечный эффект мази /1-й, 2-й примеры/ также отчетливо виден.

Так как предлагаемая мазь сопоставляется с широко применяющейся в практической медицине мазью 10% мафенида ацетата, то изучение хронической токсичности предлагаемой мази ограничивается экспериментами на белых крысах массой 198-200 г, на поверхности кожи которых выщипывали шерсть /16 см²/ и ежедневно в течение 10 суток наносили предлагаемую мазь /1-й, 2-й примеры/ в дозе 2 г/кг массы тела. Для оценки хронической токсичности мази использовали данные лабораторных исследований результаты анализа периферической крови: количество эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина. Результаты исследования приведены в табл.4 /стр.9/.

По данным табл.4 видно, что существенного отклонения в содержании эритроцитов и гемоглобина при использовании мази /1-й, 2-й примеры/ в дозе 2 г/кг массы тела животных в различные сроки с момента начала эксперимента нет. Количество лейкоцитов несколько варьируется в зависимости от срока начала лечения, однако в пределах нормы /4800-15200Re/мкл/.

С целью определения сенсибилизирующего влияния на организм мази при многократном ее применении поставлены эксперименты на морских свинках. Предлагаемую мазь /1-й, 2-й примеры/ в количестве 0,02 мл вводили подкожно и в последующем ставили кожные тесты. Сенсибилизирующий эффект оценивали по абсолютному количеству эозинофилов крови в динамике наблюдения. Клетки подсчитывали на мазке /500 клеток/, определяли содержание эозинофилов, после чего рассчитывали их абсолютное количество в 1 мл крови с учетом общего числа лейкоцитов в этом объеме. Результаты исследований приведены в табл. 5.

По данным табл.5 видно, что мазь /1-й, 2-й примеры/ не обладает аллергизирующим действием: после введения разрешающей дозы мази кожные пробы у всех животных оказались отрицательными в сроки 24 96 ч, абсолютное число эозинофилов в образцах крови не увеличилось.

Пример 1. Больной М. 56 лет. Диагноз: механическая рана правого предплечья. Глубина раны 3 см, площадь раны 5см². При бактериологическом исследовании отделяемого из раны установлено, что рана относительно "чистая". Проведено лечение раны введением в полость тампонов, пропитанных мазью. На 14-е сутки рана полностью закрылась. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии.

Пример 2. Больная Н. 19 лет. Диагноз: поверхностный ожог III Б степени. Площадь раны 14 см². Причина ожога горячая жидкость. При бактериостатическом исследовании из раны выделена синегнойная палочка. После удаления из раны гнойного отделяемого проведено лечение путем аппликаций мази на раневую поверхность. На 30-е сутки отмечен момент полной эпителизации. Больная в удовлетворительном состоянии выписана из клиники.

В результате проведенных исследований можно сделать вывод, что мазь /1-й, 2-й примеры/ отвечает требованиям, предъявляемым к средствам для местного лечения ран. Она обладает антибактериальным, обезболивающим, противоотечным и ранозаживляющим действием. Мазь является более эффективной при лечении относительно "чистых" ран, не зараженных особо патогенными микроорганизмами, например, синегнойной палочкой. При этом достигается быстрая эпителизация раневой поверхности. Наиболее целесообразным может быть применение мазей на водорастворимой основе в условиях массивного загрязнения ран гноеродной микрофлорой: на 1-ом этапе в период лечения ран, осложненным гнойным процессом вследствие обильного их инфицирования особо вирулентными микроорганизмами, предпочтительно назначить аппликации мазей с ярковыраженным антибактериальным действием, а на 2-ом этапе, по мере ликвидации нагноения, предлагаемую мазь с целью дальнейшей стимуляции ранозаживления.

Кроме того, мазь не является токсичной и не обладает аллергизирующим действием.

Использование: в медицине, при лечении гнойно-воспалительных процессов во 2-й стадии или относительно "чистых" ран. Сущность изобретения: мазь содержит, мас.%: в качестве антибактериального действующего вещества - натрия салицилат (5-10), дополнительные действующие вещества - дибунол (0,4-0,6) и анестезин (2-4) и водорастворимую основу в виде смеси полиэтиленоксидов мол. м. 1500 (58,68-65,37) и 400 (13,65-15,20), метабисульфита натрия (0,03-0,07) и дистиллированной воды (12-13). Новая мазь обладает антибактериальным, обезболивающим, противоотечным и ранозаживляющим действием, является нетоксичной и не обладает аллергизирующим действием. 5 табл.

Мазь для лечения гнойно-воспалительных процессов, содержащая антибактериальное действующее вещество и водорастворимую основу в виде смеси полиэтиленоксидов мол. м. 1500 и 400, метабисульфита натрия и дистиллированной воды, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит действующие вещества - дибунол и анестезин, а в качестве антибактериального действующего вещества содержит натрия салицилат при следующем соотношении компонентов, мас.

Дибунол 0,4 0,6
Натрия салицилат 5,0 10,0
Анестезин 2,0 4,0
Метабисульфат натрия 0,03 0,07
Полиэтиленоксид 1500 58,68 65,37
Вода дистиллированная 12,0 13,0
Полиэтиленоксид 400 13,65 15,20т