СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОЙ АМЕНОРЕИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ГЕНЕЗА Российский патент 2000 года по МПК A61K31/00 A61P15/14 

Настоящее изобретение относится к гинекологии, в частности к проблеме нарушений менструального цикла и связанным с ней нарушениям репродуктивной функции, повышению риска новообразований, пограничных состояний и др., и предназначено для лечения вторичной аменореи - олигоаменореи центрального генеза.

Уже известны методы лечения больных со вторичной аменореей и олигоменореей центрального генеза с применением гормональной заместительной терапии (William W. Beck. Jr., Акушерство и гинекология, издание ГОЭТАР. М.: Медицина, 1997, с. 380-382, перевод с англ. под редакцией Савельевой Г.М., Сиченава Л.Г.).

Не дает однозначного положительного эффекта применение ципрогептадина (перитол) и L-дофа, назначаемых с целью коррекции предполагаемых сдвигов в функционировании дофаминергических и серотонинергических систем (S.S.C. YEN, R.B.JAFFE., Reproductive Endocrinology, М., Медицина, 1998, с. 32, перевод с англ.).

Известно также, что у ряда женщин, страдающих нарушениями менструального цикла центрального генеза, имеет место сопутствующий астено-депрессивный синдром, для лечения которого применяется широкий спектр нейротропных препаратов.

Так например, в случае длительного применения нейролептиков регистрируется повышение уровня пролактина в плазме крови у психических больных и здоровых людей (Арушанян Э. Б., Боровкова Г.К., Фармакология и токсикология, 1988, N 6, с. 104-111), что может свидетельствовать о некотором влиянии этих препаратов на гипоталамо-гипофизарную систему.

Работ, касающихся влияния нейротропных препаратов на коррекцию изменений уровней гонадотропинов, не выявлено.

Целью изобретения являлась нормализация менструального цикла у женщин, страдающих вторичной аменореей и олигоаменореей центрального генеза.

Эта цель достигается тем, что в качестве средства для лечения вторичной аменореи и олигоменореи центрального генеза используют препарат карбамазепин.

Препарат карбамазепин широко известен в клинике нервных болезней, наркологии и психиатрии как средство для лечения эпилепсии и эписиндромов, мигренозной цефалгии, невралгии тройничного нерва, синдрома алкогольной абстиненции, несахарном диабете, диабетической нейропатии, у больных с различными гиперкинезами при профилактике рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов (Регистр лекарственных средств России, 2 издание, 1999, с. 481- 482; Машковский М. Д. , Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, т.1, с.148; Справочник ВИДАЛЬ. М.: Астра Фарм Сервис, 1998, Б - 288-289).

Применение карбамазепина с целью лечения аменореи и олигоаменореи центрального генеза неизвестно и применено нами впервые.

Способ иллюстрируется следующими конкретными примерами.

Пример 1.

На фиг.1 представлена фоновая ЭЭГ больной И.; на фиг.2 - анализ разрядной бета-активности, выполненный на основе дипольной модели; на фиг.3 - анализ локализации источника тета-активности на основе дипольной модели; фиг.4 - фоновая ЭЭГ после приема карбамазепина в дозе 100 мг; фиг.5 - фоновая ЭЭГ после приема карбамазепина в дозе 200 мг; фиг.6 - фоновая ЭЭГ после 1 месяца приема карбамазепина в дозе 100 мг х 2 раза в день.

Больная И. , 30 лет, менархе в 12 лет, установились через 1 год, по 5-6 дней, через 28-32 дня. Половая жизнь с 21 года, замужем, брак один. В анамнезе 1 беременность в 1991 г. Течение беременности нормальное, роды самостоятельные, без осложнений. Ребенок - мальчик, вес - 3200 г., рост - 51 см, врожденная аномалия - расщелина верхней губы.

Нарушения менструального цикла в виде олигоаменореи в течение последних лет развились после рождения ребенка. Неоднократно получала гормональную терапию с целью нормализации цикла, в течение последних двух лет с целью беременности была дважды проведена стимуляция овуляции кломифен-цитратом, без эффекта. Последняя менструация - 16 декабря 1997 года на фоне приема норколута.

Гинекологическое обследование от 05.98 г. : наружные половые органы сформированы правильно, оволосение по женскому типу. В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, не эрозирована, симптом "зрачка" отрицательный. Двуручное исследование: тело матки в anteflexio versio, подвижно, безболезненно при пальпации, обычных размеров, придатки без особенностей. Выделения из половых путей обычного характера.

Фенотип - женский. Кариотип - 46 XX.

Гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 10-11.

Общий анализ крови и мочи в пределах нормы.

Биохимический анализ крови: общий белок - 75 г/л, билирубин 11,9-0-11,9 ммоль/л, АЛТ - 0,1, АСТ - 0,1, глюкоза крови - 5,5 ммоль/л.

Гормоны крови: ЛГ - 5,0; ФСГ - 7,4; Е2 - 176; Т - 1,6; прг - 0,9; ПРЛ - 40; кортизол - 170; ТТГ - 2; Т3 - 2,3; Т4 - 125;
УЗИ: матка - 4,8х4,1х4,3 см; эндометрий - 0,4 см; пр.яичник - 3,2х2,4х2,0; лев. яичник - 3,0х2,7х1,9; оба яичника с мелкокистозными включениями.

Рентгенография черепа и турецкого седла - кости свода черепа не изменены. Выявляются пальцевые вдавления. Турецкое седло округлое, контуры ровные, четко прослеживаются на всем протяжении. Вход в турецкое седло открыт, пазуха основной кости пневматизирована.

Неврологическое исследование: очаговой неврологической симптоматики не выявлено.

ЭЭГ - Умеренно выраженные диффузные изменения с наличием разрядной активности тета- и бета-диапазонов (см. фиг. 1, где 1 - вспышки бета-активности, 2 - тета-активность в теменно-центральных отведениях). Компьютерный анализ ЭЭГ на основе дипольной модели показал наличие зоны генерации разрядной активности в стволовых структурах мозга, включая диэнцефальные отделы (Фиг.2 демонстрирует анализ разрядной бета-активности на основе дипольной модели; Фиг. 3 демонстрирует анализ локализации источника тета-активности на основе дипольной модели).

Проводился подбор минимальной однократной дозы карбамазепина, при которой отмечалась депрессия разрядной активности на ЭЭГ (фиг.4 - после однократного приема карбамазепина 100 мг, фиг. 5 - после однократного приема карбамазепина 200 мг, фиг.6 - после одного месяца приема карбамазепина 100 мг х 2 раза в день). Доза составила 100 мг х 2 раза в сутки.

Больной назначено лечение в соответствии с выбранной дозой 100 мг х 2 р/сутки (1/4 таб. 400 мг, 1/2 таб. 200 мг). В случае положительного эффекта пациентка предупреждалась о необходимости явиться на консультацию к гинекологу, по усмотрению которого лечение пролонгировалось под контролем электроэнцефалографии. При отсутствии положительного эффекта проводилось повторное обследование у невропатолога, контролировались текущее состояние и динамика ЭЭГ.

После одного месяца приема препарата у больной И. появились менструальноподобные выделения, а на втором цикле беременность.

Вывод: таким образом, через 2 месяца от начала непрерывного приема препарата карбамазепин достигнут значительный положительный результат у больной со вторичной аменореей центрального генеза, продолжительностью 6 лет.

Пример 2.

Больная Ф. , 18 лет, менархе в 13 лет, установились сразу, по 4-5 дней, через 28-30 дней. Нарушения менструального цикла в течение последних 2-х лет по типу стойкой аменореи, связывает с умственными и психическими перегрузками (окончание школы, работа, вечерние курсы, поступление в ВУЗ). Половой жизнью не живет. Последняя менструация - 23.01.97 г. на фоне приема норколута.

Гинекологическое обследование от 05.98 г.: наружные половые органы сформированы правильно, оволосение по женскому типу. Двуручное исследование (per rectum): тело матки в anteflexio versio, подвижно, безболезненно при пальпации, придатки без особенностей. Выделения из половых путей обычного характера.

Гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 8-9.

Фенотип - женский. Кариотип - 46 ХХ.

Общий анализ крови и мочи в пределах нормы.

Биохимический анализ крови: общий белок - 71 г/л, билирубин 10,8-0-10,8 ммоль/л, АЛТ - 0,1, АСТ - 0,1, глюкоза крови - 5,1ммоль/л.

Гормоны крови: ЛГ - 2,9; ФСГ - 3,6; Е2 - 30; прг - 0,2; ПРЛ - 266; Т - 3,5; ТТГ - 1,0; 17-ОП-1,9
УЗИ: матка - 4,0х3,8х3,2; эндометрий - 0,2; пр. яичник- 3,9х3,2х2,9; лев. яичник- 3,8х3,4х2,9, структура однородная, фолликулярный аппарат слабо выражен.

Рентгенография черепа и турецкого седла: кости свода черепа не изменены, турецкое седло обычных размеров, округлой формы, контуры четкие, ровные. Пазуха основной кости пневматизирована на 1/2.

Неврологическое исследование: очаговой неврологической симптоматики не выявлено.

ЭЭГ - фоновая ЭЭГ низкоамплитудна, регионарные различия сглажены. На этом фоне регистрируется разрядная активность тета-диапазона. При анализе разрядной активности на основе дипольной модели выявлена зона ее генерации в срединно-стволовых структурах, с акцентом в левом полушарии.

Проводился подбор минимальной однократной дозы карбамазепина, при которой отмечалась депрессия разрядной активности на ЭЭГ. Доза составила 100 мг х 2 раза в сутки. После одного месяца приема препарата появились менструально подобные выделения. После трех месяцев приема карбамазепина отмечалась нормализация менструального цикла.

Вывод: таким образом, через 3 месяца от начала непрерывного приема препарата карбамазепин достигнут стойкий положительный эффект у больной со вторичной аменореей центрального генеза, продолжительностью 2 года.

Пример 3.

Больная В., 26, менархе в 13 лет, установились сразу, по 4-5 дней, через 28-30 дней. Нарушения менструального цикла в течение 4-х лет по типу олигоаменореи. Половая жизнь с 20 лет. Замужем. Брак 1. Беременностей в анамнезе не было. Нарушения цикла связывает с началом половой жизни. Последняя менструация - 15.04.97 г. на фоне приема норколута.

Гинекологическое обследование от 03.98 г.: наружные половые органы сформированы правильно, оволосение по женскому типу. В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, не эрозирована, симптом "зрачка" отрицательный. Двуручное исследование: тело матки в anteflexio versio, подвижно, безболезненно при пальпации, придатки без особенностей. Выделения из половых путей обычного характера.

Гирсутное число по шкале Ферримана - Галвея - 8-9.

Фенотип - женский. Кариотип - 46ХХ
Общий анализ крови и мочи в пределах нормы.

Биохимический анализ крови: общий белок - 68 г/л, билирубин 12,3-0-12,3 ммоль/л, АЛТ - 0,15, АСТ - 0,15, глюкоза крови - 4,6 ммоль/л.

Гормоны крови: ЛГ - 2,1; ФСГ - 3,6: Е2 - 105; прг - 3,2; ПРЛ - 373; Т - 2,9; ТТГ - 1,5; Т3 - 1,5, Т4 - 105.

УЗИ: матка - 4,5х4,8х3,4; эндометрий - 0,4; пр. яичник - 3,6х3,2х2,6; лев. яичник - 3,8х3,3х2,8, структура обычная.

Рентгенография черепа и турецкого седла: кости свода черепа не изменены, турецкое седло обычных размеров, округлой формы, контуры четкие, ровные. Пазуха основной кости пневматизирована.

Неврологическое исследование: очаговой неврологической симптоматики не выявлено.

ЭЭГ - умеренно выраженные диффузные изменения ЭЭГ с наличием разрядной активности альфа-, тета-диапазонов преимущественно в передних отделах коры. Эти изменения могут свидетельствовать о наличии ирритативных явлений в стволовых структурах мозга. При анализе разрядной активности на основе дипольной модели выявлена зона ее генерации в базальных отделах правой височной доли.

Проводился подбор минимальной однократной дозы карбамазепина, при которой отмечалась депрессия разрядной активности на ЭЭГ. Доза составила 100 мг х 2 раза в сутки. После одного месяца приема препарата появились менструальноподобные выделения, а на втором цикле беременность. Течение беременности нормальное, роды самостоятельные, без осложнений. Ребенок - мальчик, вес - 3500 г, рост - 54 см. По шкале Апгар - 8-9 баллов.

Вывод: таким образом, на 2 месяце от начала непрерывного приема препарата карбамазепин у больной со вторичной аменореей центрального генеза, продолжительностью 4 года, была получена беременность, закончившаяся благополучными родами.

Результаты исследований представлены в таблице.

Таким образом, статистически выполненные исследования подтверждают эффективность представленного метода лечения в 78,6% обследованных нами больных, имевших выраженную пароксизмальную активность на ЭЭГ, уменьшавшуюся при подборе индивидуальной дозы карбамазепина.

Предлагаемый способ лечения при кажущейся простоте не предусмотрен действующей инструкцией по применению препарата карбамазепин, до настоящего времени применявшегося, главным образом, в клинике нервных болезней, наркологии и психиатрии.

Применение препарата карбамазепин в гинекологии с целью воздействия на менструальную функцию не вытекало из официальных инструкций его применения и не могло быть продиктовано теоретическими соображениями по назначению препарата у данной категории больных. Потребовалась длительная научно-исследовательская работа на основе компьютерного анализа ЭЭГ по подбору оптимальной дозы и частоты применения препарата с учетом конституции и продолжительности заболевания пациентов. Из числа многочисленных препаратов антипароксизмального действия препарат карбамазепин был отобран опытным путем как дающий наиболее выраженный эффект в связи с хорошей переносимостью и биодоступностью.

Все вышесказанное говорит о неочевидности применения препарата карбамазепин в лечении вторичной аменореи центрального генеза для специалиста невропатолога и гинеколога, имеющего даже определенный стаж работы с этой категорией больных.

Совершенно неочевидным и неожиданным для невропатологов и гинекологов оказался результат назначения данной категории препарата карбамазепина в дозах существенно ниже приведенных фармакопеей без каких-либо побочных действий с получением эффекта, значительно превышающего применение гормональных препаратов и других традиционно назначаемых средств лекарственной терапии для данной категории больных.

Таким образом, применение ранее известного препарата карбамазепина по новому назначению для лечения вторичной аменореи центрального генеза дало новый четко выраженный положительный эффект по лечению этой сложной патологии, с получением выраженного клинического и очевидного социального результата.

Поскольку препарат карбамазепин применяется в дозах существенно ниже используемых в неврологии, очевидна его безвредность для женского организма. Препарат не нуждается в каких-либо дополнительных испытаниях на безвредность его применения, имеет высокозначимый социальный результат, что позволяет признать этот препарат наилучшим средством выбора для лечения данной категории больных.

Предлагаемое изобретение полностью готово к использованию в клинике и обеспечивает получение важного в экономическом и социальном аспектах эффекта.

Изобретение может быть использовано в гинекологии для решения проблем нарушений менструального цикла и связанных с этим нарушений репродуктивной функции, конкретно для лечения вторичной аменореи. Предложено применение для этой цели известного препарата карбамазепина. Карбамазепин используется в настоящее время для лечения нервных болезней, в наркологии и психиатрии. Препарат дает выраженный эффект при лечении, хорошо переносится больными. Он может быть использован в дозах существенно ниже приведенных фармакопеей, без каких-либо побочных действий. Его эффект значительно выше применяющихся для этой цели гормональных препаратов. 6 ил., 1 табл.

Применение препарата карбамазепин в качестве средства для лечения вторичной аменореи центрального генеза.