АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "КАТАЦЕЛ" Российский патент 2000 года по МПК A61K31/14 

Описание патента на изобретение RU2146136C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антисептических композиций для профилактики и лечения ран, ожогов и инфекционных осложнений при заболеваниях кожи.

Известно бактерицидное средство широкого спектра действия - алкилдиметилбензиламмония хлорид (катамин АБ), одна из лекарственных форм которого - роккал, представляющая собой водный 1 -10% раствор смеси алкилдиметилбензиламмония хлоридов применяется в качестве антисептического препарата для обработки рук хирурга, операционного поля и раневых поверхностей, для дезинфекции хирургических инструментов, предметов уходя за больными, помещений (М. Д. Машковский, Лекарственные средством, ч. II, М.: "Медицина", 1993 г.). Катамин АБ под названием бензалкония хлорид входит во многие зарубежные фармакопеи (Франция, США, Великобритания). Этот препарат активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых видов дрожжеподобных и нитчатых грибов. Он является ингибитором ряда ферментов бактерий, микробных токсинов.

Однако этот препарат обладает высокой токсичностью и кожно-раздражающим действием.

Известен препарат катапол, представляющий собой высокомолекулярный модифицированный антисептик, комплекс диметилбензилалкиламмоний хлорида (катамина АБ) и сополимера винилпирролидона с кротоновой кислотой (авт. св. СССР N 1517173, МКИ4 A 61 K 31/14). Катапол менее токсичен и не вызывает кожных раздражений, обладает пролонгированным действием.

Однако возможности широкого использования катапола ограничены, так как не налажен его промышленный выпуск из-за отсутствия отечественного сырья, а именно кротоновой кислоты. Кроме того, лекарственная форма катапола (водный 10%-ный раствор) создает определенные трудности в его использовании, поскольку перед употреблением возникает необходимость разведения препарата до 1 -3%-ной концентрации раствора.

Предлагаемое изобретение решает задачу расширения арсенала эффективных антисептических лекарственных средств.

Создан антисептический лекарственный препарат катацел - водорастворимый полиэлектролитный комплекс диметилбензилалкиламмоний хлорида (катамина АБ) и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ).

Данный полиэлектролитный комплекс (ПЭК) получается в результате электростатического взаимодействия природного поликатиона Na-КМЦ заряженных частиц поверхностноактивного вещества катамина АБ с образованием солевых связей между карбоксильными группами полиме6ра и четвертичного аммонийного основания.


Наличие ПЭК подтверждается рядом научных экспериментов, в частности гель-хроматографией катацела на сефадексе в условиях, предотвращающих диссоциацию комплекса. При этом зона элюции катамина АБ переместилась из зоны элюции низкомолекулярных веществ в зону элюции высокомолекулярных веществ, что подтверждает увеличение молекулярной массы за счет присоединения к высокомолекулярному веществу - Na-КМЦ.

В результате межмакромолекулярной реакции могут образовываться как растворимые в воде, так и нерастворимые комплексы. Катацел - растворимый в воде комплекс, условия образования которого определены параметрами реакционной смеси, в том числе и концентрационными, что отражается на соотношениях компонентов комплекса: Na-КМЦ, катамина АБ, хлорида натрия (табл. 1).

В состав препарата входит как пластификатор многоатомный спирт глицерин, который при использовании катацела препятствует высыханию образующейся гелевой пленки.

Образование нового вещества - катацел, обладающего антимикробной активностью из соответствующих компонентов не является очевидным, так как такая высокомолекулярная модификация активного начала (катамина АБ) может привести к уменьшению антимикробной активности. Однако в нашем достигнуты положительные эффекты: местно-раздражающее действие катацела существенно уменьшилось по сравнению с катамином АБ, тогда как высокая антимикробная активность и широкий спектр действия катацела сохранились.

Катацел содержит катамин АБ, Na-КМЦ, хлористый натрий, глицерин и воду при следующем количественном содержании компонентов, мас.%:
Катамин АБ - 0,5 - 1,0
Na-КМЦ - 4,0 - 5,0
Хлористый натрий - 2,5 - 3,5
Глицерин - 8,0 - 12,0
Вода - Остальное
В качестве вспомогательных веществ в состав препарата может добавляться в микроколичестве рибофлавин, обуславливающий желтоватую окраску для придания более эстетичного вида препарату, а для анестезирующего действия может добавляться тримекаин.

Препарата катацел удобен для изготовления, поскольку представляет собой лекарственную форму - гель, который легко фасуется в тубы. Применение такой лекарственной формы также намного эффективнее и удобен, так как гель в отличие от раствора не растекается по обкатываемой поверхности, кроме того отпадает необходимость дополнительно перед его употреблением готовить раствор нужной концентрации.

Сырье, из которого готовится препарат не является дефицитным, Na-КМЦ не требует специального синтеза и широко используется в фармации.

Технология получения катацела проста и позволяет получать стандартный продукт. Она включает следующие стадии:
- приготовление рабочих растворов катамина АБ и Na-КМЦ;
- проведение реакции взаимодействия Na-КМЦ с катамином АБ;
- добавление пластификатора и красителя;
- тепловая обработка.

Получение препарата иллюстрируется следующими примерами (табл. 1).

Пример 1.

В химический термостойкий стакан вносят 4,0 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей 90oC воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.

В отдельных стаканчиках готовят растворы:
- 1 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 5 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 5 мл воды.

Затем полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ при тщательном перемешивании, добавляют 10 г глицерина и доводят массу препарата до 100 г.

Содержание катамина АБ 1%, Na-КМЦ 4%.

Пример 2.

В химический термостойкости стакан вносят 4,0 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей 90oC воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.

В отдельных стаканчиках готовят растворы:
- 0,5 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 5 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 5 мл воды.

Полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ, тщательно перемешивают, а затем добавляют 10 г глицерина, вновь перемешивают и доводят массу препарата до 100 г.

Содержание катамина АБ 0,5%, Na-КМЦ 4%.

Пример 3.

В химической термостойкий стакан вносят 4 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей (около 90oC) воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.

В отдельных стаканчиках готовят растворы:
- 5 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 10 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 1 мл воды.

Полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ, тщательно перемешивают, добавляют 10 г глицерина, вновь перемешивают и доводят массу препарата до 100 г.

Содержание катамина АБ 5%, Na-КМЦ 4%.

Пример 4.

В химический термостойкий стакан вносят 4 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей (около 90oC) воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.

В отдельных стаканчиках готовят раствором:
- 1 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 10 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 1 мл воды;
- 5 г тримекаина в 10 мл воды.

Полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ, тщательно перемешивают, добавляют 10 г глицерина, вновь перемешивают и доводят массу препарата до 100 г.

Содержание катамина АБ 1%, Na-КМЦ 4%, тримекаина 5%.

Таблица 1 содержит данные 12 примеров получения катацела. Оказалось, что увеличение содержания в препарате катамина АБ выше верхнего предела вызывает при использовании препарата местное раздражающее действие. Введение Na-КМЦ в большем количестве вызывает образование комков, так как равномерное набухание большего количества Na-КМЦ требует большего количества воды. Уменьшение катамина АБ и Na-КМЦ ниже нижних пределов не позволяет достичь желаемого эффекта. Концентрация хлористого натрия больше 3,5 и меньше 2,5 приводит к помутнению раствора, т.е. к образованию нерастворимых ПЭК. Уменьшение содержания глицерина в препарате ниже указанных пределов изменяет свойства гелевой пленки, а увеличение - не позволяет ввести в нужных количествах другие необходимые ингредиенты.

Экспериментальные исследования на животных показывают, что препарат является эффективным и безвредным лекарственным средством, стимулирующим процесс регенерации в ранах мягких тканей.

Препарат оказывает влияние на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе стафилококки, эшерихии, что позволяет рекомендовать его для лечения гнойной патологии кожи и мягких тканей.

Тримекаин, входящий в его состав, оказывает анестезирующее действие, уменьшая болезненные ощущения в области поражения.

Препарат имеет гидрофильную пластичную основу, не нарушает газо- и теплообмена кожи, легко удаляется (при необходимости) с раневой поверхности водой, перекисью водорода или другими водными растворами.

Эффективность терапии достигается за счет механо-химических процессов в месте приложения и антимикробных свойств. Высокая гидрофильность препарата дает возможность смешиваться с раневым отделяемым.

Применение катацела при экспериментальных абсцессах, гнойной патологии кожи и серозно-слизистых полостей показало быстрое стихание воспалительного процесса под его воздействием, развитие свежих грануляций и эпителизации.

Длительное и многократное нанесение катацела на кожу не приводит к патологическим изменениям со стороны крови, мочи, не нарушает функцию почек и печени, не влияет на иммунную систему экспериментальных животных.

Были проведены опыты на 18 морских свинках (табл. 2). У животных моделировали гнойный процесс с поражением мягких тканей спины. В эксперименте использовали культуры золотистого стафилококка и эшерихии.

В опытных группах было отмечено быстрое подавление заражающей микрофлоры. Практически к 3 суткам микрофлора в ране отсутствовала. Одновременно шло сравнительно быстрое стихание воспалительных явлений, раннее развитие грануляций и появление зоны эпителизации по краям кожной раны. К 12 суткам процесс заживления был ярко выраженным, а к 20 суткам у 6 животных рана закрылась, а у 6 осталась плотная корочка, фиксированная над ограниченной чистой раневой поверхностью, составляющей не более 20% от начальной. Цитологические исследования подтвердили благоприятное влияние терапии на течение раневого процесса, существенное отличие его в опыте от контроля.

Результаты исследования катацела выявили выраженное противовоспалительное и антимикробное действие. Сочетание антимикробного и ранозаживляющего действия позволяет рекомендовать катацел при лечении ран различной этиологии в 1 м 2 фазе раневого процесса, пролежней, инфицированных трофических язв, инфицированных ожоговых поверхностей и другой хирургической патологии.

Эффективность в отношении подавления роста различной микрофлоры в сочетании с хорошими пластичными свойствами, обусловленными специальной добавкой глицерина, позволяет рекомендовать катацел также для обработки рук хирурги, операционного поля, смазывания мелких трещин, царапин, ссадин, порезов и т. д.

Катацел удобен для использования в военно-полевых условиях, при производственных травмах.

В лабораторных условиях проведено изучение сорбционно-кинетических характеристик препарата катацел на модели раневой поверхности, при одностороннем ограниченном контакте с модельной жидкостью (по методу И.М. Перцева, 1979; Б.М. Даценко с соавт., 1989).

В качестве модельных жидкостей использовалась цитратная кровь. Результаты изучения сорбционной способности представлены на чертеже.

Как видно на представленном чертеже, катацел относится к группе препаратов с умеренной осмотической активностью, проявляющейся только на протяжении 4 - 5 часов и превышает таковую в 2 раза 10% хлорида натрия и в 5 раз синтомициновой эмульсии.

В лабораторных условиях in vitro методом "агаровых пластин" (Методические рекомендации по определению антимикробной активности лекарственных препаратов, Минздрав, 1994) была определена антимикробная активность катацела по отношению к Staphylococcus, Ps. aeruginosa, Proteus, E. coli.

Штаммы этих микроорганизмов были выделены от больных, переведенных из других лечебных учреждений в Отделение ран и раневой инфекции Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН. Раны мягких тканей больных клинически были на 2 стадии раневого процесса. Обсемененность ран, по данным количественного метода исследования, была на уровне 103 - 104 м.т. в 1 г ткани.

Всего было проверено 200 штаммов, которые были разделены на 4 группы, каждая из которых состояла из 25 штаммов микроорганизмов отдельного вида. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, наибольшая антимикробная активность была выявлена по отношению к стафилококку. Все 50 штаммов были чувствительны к катацелу. Значительно слабее антимикробная активность по отношению к кишечной палочке, очень низкая по отношению к синегнойной палочке и вообще отсутствует по отношению к протею.

В Институте хирургии имени А.В. Вишневского РАМН проводилось клиническое изучение препарата катацел. Видовой состав микрофлоры, выделенной из ран больных, отобранных для лечения катацелом представлен в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, только в 7 случаях после курса лечения под повязками с катацелом из ран выявлялась микрофлора, но, анализируя эти случаи, выявлено, что оставшееся число микробов в 1 г ткани раны менее101.

Все больные отмечали хорошую переносимость катацела. Каких-либо побочных явлений сразу после наложения повязки, или в отдаленный период, когда смена повязок выполнялась через сутки, не было ни в одном случае. Препарат не вызывал неприятных ощущений, быстро впитывался, легко удалялся с раневой поверхности.

В 4 случаях выявленное умеренное количество гнойного отделяемого в ранах перед применением катацела исчезало только к концу второй недели. Во всех клинических наблюдениях повязка не прилипала к раневой поверхности, не пересыхала, не повреждала грануляционную ткань.

Как видно из таблицы 5, использование катацела в комплексном лечении ран позволило в короткие сроки нормализовать течение раневого процесса, значительно сократить сроки эпителизации и заполнения раневого дефекта зрелой, интенсивно кровоточащей, ярко-красного цвета грануляционной тканью.

В группе больных с выраженным болевым синдромом (больные с длительно незаживающими трофическими язвами, посттравматическими ранами) использование катацела с тримекаином в течение раневого процесса протекало более "комфортно" (со слов больных). После перевязки больные не испытывали сильных болей в области ран, язв. Не требовалось дополнительное назначение обезболивающих препаратов, как это делается при использовали традиционных препаратов при лечении аналогичных групп больных.

Сроки пребывания больного в стационаре при назначении катацела по сравнению с контрольной группой, где использовалась 5% синтомициновая эмульсия, были также значительно короче за счет появления возможности выполнить заключительный этап хирургического лечения - аутодермопластику, наложить первично-отсроченные или ранние вторичные швы на рану.

Выздоровление и улучшение течение раневого процесса отмечено у 33 больных, что составило 91,7%.

Комплексное клинико-лабораторное исследование эффективности препарата катацел при лечении различных групп больных с вялогранулирующими, длительно незаживающими ранами мягких тканей, трофическими язвами показало, что данный препарат относится к группе препаратов, стимулирующих регенераторный процесс.

При отсутствии обильного гноетечения, грамотрицательной микрофлоры использование катацела в комплексном лечение позволяет в течение 10 - 14 суток подготовить раны к пластическим операциям или закрытию их вторичными швами.

Катацел хорошо переносится больными, не вызывает общих или местных каких-либо аллергических реакций.

Катацел с добавлением тримекаина обладает местным обезболивающим эффектом, что позволяет его применять для лечения вялогранулирующих, длительно незаживающих ран мягких тканей, трофических язв с выраженным болевым синдромом.

Сотрудниками Санкт-Петербурского Центра по лечению хирургических инфекций проводилось клиническое изучение препарата катацел в местном лечении гнойных хирургических заболеваний мягких тканей (флегмоны кисти, гнойный парапроктит, гнойные заболевания мягких тканей на фоне сахарного диабета) с целью купирования гнойного процесса.

Пори оценке клинического течения гнойного процесса при местном применении катацела обращало на себя внимание обильное выделение гноя из раны. В среднем на 2 - 3 суток раньше происходило очищение раны от некроза, появлялись грануляции. Больные отмечали улучшение общего самочувствия.

У больных с острым гнойным парапроктитом катацел начинали применять в раннем послеоперационном периоде, на первой перевязке. Процесс характеризовался обширностью поражения по площади и глубине. Обычно уже через 6 часов после начала лечения отмечали уменьшение гиперемии и отека краев раны, исчезновение болей. Через сутки заметно уменьшалась величина карманов и общей площади раны, исчезла подрытость краев. Некротические массы отвергались от стенок и дна раны, экссудат становился жидким. Больные отмечали значительное уменьшение болевого синдрома.

Препарат катацел не вызывает аллергические реакции даже у больных с непереносимостью к лекарственным препаратам белковой природы.

После местного применения катацела наблюдался регенеративный тип клеточной реакции. Уменьшилось число нейтрофилов с преобладанием регенеративных форм. Новообразованные клеточные элементы были представлены гистеогенными клетками с выраженной дифференцировкой. Подобная гистеограмма свидетельствует о стихании воспалительной реакции и созревании молодой грануляционной ткани.

В те же сроки наблюдения на фоне местного применения 10% хлористого натрия клеточная реакция характеризовалась дегенеративно-воспалительным типом и лишь к 10 - 12 дню приобретала регенеративный характер.

Результаты клинических испытаний препарата катацел позволяют сделать следующие выводы:
- катацел может использоваться в качестве лечебного средства для лечения гнойных ран мягких тканей;
- катацел оказывает выраженное бактерицидное действие на микрофлору гнойного очага в течение суток;
- катацел с добавлением тримекаина наряду с противовоспалительным действием обладает местноанестезирующим эффектом, что немаловажно при локализации гнойного процесса в рефлексогенных областях (анореактальная зоны, область лица, кисть);
- местное применение катацел приводит к более быстрому купированию первой фазы воспаления и переходу к фазе репаративно-востановительных реакций;
- катацел является высокоэффективным средством для лечения гнойно-воспалительных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом;
- катацел хорошо переносится больными и не вызывает побочных реакций при местном применении в течение 14 суток;
- катацел может быть использован местно как профилактическое антибактериальное средство при инфицированных ранах различного генезиса.

Похожие патенты RU2146136C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ШТАММОВ ДРОЖЖЕЙ - ПРОДУЦЕНТОВ ПОВЕРХНОСТНОГО АНТИГЕНА ВИРУСА ГЕПАТИТА B(HBsAG) 1992
  • Воропаева Л.А.
  • Кузнецов О.К.
RU2084518C1
ШТАММ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE ВКПМ Y 1678, ПРОДУЦЕНТ ПОВЕРХНОСТНОГО АНТИГЕНА ВИРУСА ГЕПАТИТА B 1998
  • Нестерова Л.А.
  • Нынь И.В.
  • Викторова Л.М.
  • Грива М.А.
  • Потапчук М.В.
  • Смирнов О.И.
  • Степаненко И.В.
RU2143494C1
ШТАММ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE № 965 (ГКВ) - ПРОДУЦЕНТ ПОВЕРХНОСТНОГО АНТИГЕНА ВИРУСА ГЕПАТИТА B 2000
  • Нестерова Л.А.
  • Дивова Н.П.
  • Грива М.А.
  • Смирнов О.И.
  • Степаненко И.В.
  • Потапчук М.В.
  • Даниленко Д.В.
  • Нынь И.В.
RU2182927C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ ВИРУСА ГРИППА В ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ИНАКТИВИРОВАННЫХ И ЖИВЫХ ГРИППОЗНЫХ ВАКЦИН 1995
  • Гаврилов А.А.
  • Полежаев Ф.А.
  • Попов В.Ф.
  • Черноокая Н.Ю.
  • Маркевич Н.А.
  • Коноваленко И.Б.
  • Ивахов И.Д.
RU2100033C1
Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина 2016
  • Межбурд Евгений Вольфович
  • Блатун Леонид Александрович
  • Аринбасаров Михаил Утевлевич
  • Коган Владимир Ильич
RU2667974C2
Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов 2016
  • Межбурд Евгений Вольфович
  • Блатун Леонид Александрович
  • Аринбасаров Михаил Утевлевич
  • Коган Владимир Ильич
RU2655808C2
РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2011
  • Лазурина Людмила Петровна
  • Зимина Яна Владимировна
  • Завидовская Ксения Викторовна
  • Сорокина Мария Владимировна
  • Костров Сергей Вячеславович
  • Чудиновский Андрей Петрович
RU2481835C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН И ОЖОГОВ 1999
  • Молдавер Б.Л.
  • Кудрякова Э.А.
  • Лесиовская Е.Е.
  • Даровская Е.Н.
  • Афиногенов Г.Е.
RU2164133C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ И ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, ПРИДАТКОВ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК 2010
  • Стернин Юрий Игоревич
  • Юрченко Игорь Васильевич
  • Москалев Евгений Владимирович
  • Дьячук Георгий Иванович
RU2452475C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА 2007
  • Косякова Нинель Ивановна
  • Кукушкин Николай Ильич
  • Межбурд Евгений Вольфович
  • Фесенко Евгений Евгеньевич
RU2353354C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 146 136 C1

Реферат патента 2000 года АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "КАТАЦЕЛ"

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антисептических композиций для профилактики и лечения ран, ожогов и инфекционных осложнений при заболеваниях кожи. Средство содержит водорастворимый полиэлектролитный комплекс катамина АБ и натрий карбоксиметилцеллюлозы, хлористый натрий, глицерин и воду при соотношении компонентов, мас.%: катамин АБ 0,5 - 1,0, натрий карбоксиметилцеллюлоза 4,0 - 5,0, хлористый натрий 2,5 - 3,5, глицерин 8,0 - 12,0, вода - остальное. Технический результат: изобретение расширяет арсенал антисептических средств. 1 ил., 6 табл.

Формула изобретения RU 2 146 136 C1

Антисептическое средство, содержащее катамин АБ, хлористый натрий и воду, отличающееся тем, что в качестве полимера оно содержит натрий карбоксиметилцеллюлозу и дополнительно глицерин при следующих соотношениях, мас.%:
Катамин АБ - 0,5 - 1,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 4,0 - 5,0
Хлористый натрий - 2,5 - 3,5
Глицерин - 8,0 - 12,0
Вода - Остальное

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2146136C1

АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 1986
  • Соловский М.В.
  • Панарин Е.Ф.
  • Кочеткова И.С.
  • Ануфриева Е.В.
  • Паутов В.Д.
  • Афиногенов Г.Е.
  • Копылова Т.В.
  • Иванцова Т.М.
  • Виденин В.Н.
  • Макарьин А.С.
SU1517173A1
Фунгицид 1990
  • Рудько Адолина Петровна
  • Кривошеин Юрий Семенович
  • Писько Григорий Тимофеевич
SU1796185A1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ И ОЖОГОВЫХ ИНФЕКЦИЙ 1994
  • Панарин Е.Ф.
  • Соловский М.В.
  • Кочеткова И.С.
RU2082399C1
US 3966904, 29.06.76
US 4870108, 26.09.89
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ УДАРА, ДИАБЕТА И/ИЛИ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 2000
  • Шелкенс Бернвард
  • Бендер Норберт
  • Рангоонвала Бадрудин
  • Дажене Жилль
  • Герштайн Хертцель
  • Юнггрен Андерс
  • Юсуф Салим
RU2272651C2

RU 2 146 136 C1

Авторы

Иванова Г.П.

Таратина Т.М.

Москвичев Б.В.

Нынь И.В.

Даты

2000-03-10Публикация

1998-09-01Подача