ИНЪЕКЦИОННЫЙ ИЛИ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР ЭНРОФЛОКСАЦИНА Российский патент 2000 года по МПК A61K9/08 A61K31/70 A61K31/495 A61K31/19 

Изобретение касается нового инъекционного или инфузионного раствора энрофлоксацина.

Применяемые парентеральные растворы хинолонкарбоновых кислот уже известны из заявки EP N 67666. В их основе лежат соли соответствующих хинолонкарбоновых кислот вместе с различными оксикарбоновыми кислотами.

Иъенкционые или инфузионные растворы хинолонкарбоновых кислот, в том числе ципрофлоксацина, на основе молочнокислых солей с избытком кислоты известны из заявки EP N 138018.

Водные инфузионные растворы ципрофлоксацина с содержанием около 0,01 до 0,5%, к которым для стабилизации добавлены кислоты, известны из заявки EP N 214784. В качестве предпочтительной кислоты прежде всего следует назвать молочную кислоту.

Данное изобретение касается нового инъекционного или инфузионного раствора, содержащего энрофлоксацин в количестве 0,1 - 20,0%, считая на общий вес раствора, в форме его солей с полиоксикарбоновыми кислотами или аминокислотами или их смесей полиоксикрабоновые кислоты или аминокислоты или их смеси в 0,1 - 5-кратном молярном избытке, считая на энрофлоксацин, воду до 100 вес.%.

Предлагаемый раствор может дополнительно содержать 0,1 - 30,0 вес.% вспомогательных веществ.

Преимуществом раствора согласно изобретению по сравнению с известными инъекционными растворами энрофлоксацина является быстро проявляющаяся сильная активность. Она проявляется в достигаемом вскоре после введения высоком уровне содержания в крови биологически активного вещества. Однако биологически активное вещество также быстро снова выводится из организма, что имеет большое преимущество прежде всего при лечении животных, используемых для производства пищевых продуктов (непродолжительное время ожидания).

Инъекционный и инфузионный раствор согласно изобретению содержит биологически активное вещество энрофлоксацин в концентрациях предпочтительно 1 - 10%, особенно предпочтительно 2,5 - 10,0%, считая на общий вес раствора.

В качестве полиоксикарбоновых кислот следует назвать глюконовую, галактуроновую, глюкуроновую, лактобионовую кислоты. Кислоты могут присутствовать как в виде соединений с открытой цепью, так и в форме лактонов. Если кислоты применяют в виде лактонов, то перед образованием солей или комплексов с энрофлоксацином, их, по крайней мере частично, гидролизуют. В качестве аминокислот следует назвать глутаминовую, аспарагиновую кислоты. Полиоксикрабоновые или аминокислоты присутствуют в 0,1 - 5-кратном молярном избытке относительно количества энрофлоксацина в растворе. Предпочтительным является избыток 0,2 - 2 моль, особенно предпочтителен избыток кислоты 0,5 - 1 моль.

Часть имеющейся в избытке кислоты может быть также заменена другими кислотами, такими, как, например, соляная, метансульфоновая, этансульфоновая, пропионовая, янтарная, глутаровая, лимонная, аскорбиновая, фосфорная, молочная кислоты.

Водные растворы для инъекций могут в качестве жидкости-носителя наряду с водой содержать, например, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и триэтиленгликоль. Для установления величины pH по возможности в диапазоне от 3 до 6,5 могут применяться различные вещества, такие как фосфорная и лимонная кислоты, трис, аскорбиновая, уксусная, янтарная, винная, глюконовая и молочная кислоты и их соли. Величина pH водных композиций согласно изобретению составляет от 3 до 5,5, предпочтительно 3,5 - 5. Осмотичность водных суспензий составляет 200 - 900 м осмол/кг, предпочтительно 260 - 390 м осмол/кг и путем добавления хлористого натрия, глюкозы, фруктозы, глицерина, сорбита, маннита, сахарозы или ксилита либо смесей этих соединений может быть доведена до изотонических пропорций.

Также могут применяться вспомогательные средства для композиций, такие как загустители (например, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и др.), средства, способствующие всасыванию, светостабилизаторы, ингибиторы кристаллизации, комплексообразующие средства (например, натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, фосфаты, нитраты, ацетаты, цитраты и др.), антиоксиданты (аскорбиновая кислота, сульфитные соединения, L-цистеин, тиодипропионовая кислота, тиомолочная кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат и др.), а также консерванты (сложный эфир - поли-β-гидроксибутират, фенол и его производные, хлорбутанол, бензиловый спирт, этанол, бутанол, 1,3-бутандиол, соли хлоргексидина, бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и др.). В случае необходимости к растворам согласно изобретению можно добавлять местноанестезирующие вещества, как, например, прокаин-гидрохлорид, лидокаин-гидрохлорид и другие.

Для приготовления инъекционного и инфузионного раствора согласно изобретению можно исходить из соли энрофлоксацина с соответствующей кислотой или ее гидрата.

Но соль можно получать и непосредственно в растворе, а именно путем добавления необходимого для ее образования количества кислоты. Для ускорения растворения можно проводить процесс при 30 - 60^oC. Приготовление растворов можно осуществлять в токе азота.

Подобным образом можно как получать готовые к употреблению растворы активного вещества, разлитые в подходящие емкости, например ампулы, бутыли для инъекционных или инфузионных растворов, так и получать подходящие для приготовления таких растворов полупродукты, например концентраты или лиофилизаты.

Емкости, в которые разливают приготовленные композиции, могут быть из стекла или из синтетического материала. При этом материалы, из которых сделаны емкости, могут содержать вещества, которые обеспечивают содержимому специфическую защиту, как, например, защиту от света или кислорода.

Приготовление растворов в нижеследующих примерах можно осуществлять в аппаратах с рубашкой для обогрева или без нее. При использовании необогреваемого аппарата можно, в случае надобности, применять предварительно подогреваемую воду.

В общем, отдельные компоненты растворяют после загрузки основного количества растворителя. Однако можно также добавлять растворитель к твердым веществам.

При использовании кислот, применяемых в форме лактонов, их после растворения, в общем, путем нагревания или путем выдержки гидролизуют перед добавкой биологически активного вещества в свободные кислоты. При этом работают при 40-70^oC, предпочтительно при 50-60^oC.

Сразу после этого в композиции при перемешивании до или после охлаждения растворяют остальные составные части, или в нее вносят. После добавления остального количества растворителя композицию можно стерильно профильтровать через задерживающий бактерии фильтр и/или стерилизовать нагреванием.

Пример 1. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 10,00
Глюконолактон - 8,00
Бензиловый спирт двойной дист. - 1,40
Сульфит натрия - 0,10
Вода для инъекций - 86,70 - 100 мл = 106,20
pH 3,90
Пример 2. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 5,00
Глюконолактон - 3,00
Бензиловый спирт - 1,00
Вода для инъекций - 93,60 - 100 мл = 102,60
pH 4,40
Пример 3. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 5,00
Глюкуроновая кислота - 3,25
Бензиловый спирт - 1,00
Вода для инъекций - 93,45 - 100 мл = 102,70
pH 3,85
Пример 4. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 5,00
L-Глутаминовая кислота охч - 2,50
Бензиловый спирт - 1,00
Вода для инъекций - 93,80 - 100 мл = 102,30
pH 5,15
Пример 5. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 5,00
Винная кислота - 1,25
Бензиловый спирт - 1,00
Вода для инъекций - 94,55 - 100 мл = 101,80
pH 4,40
Пример 6. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 10,00
Глюконолактон - 4,000
Уксусная кислота, 100% - 1,175
Бензиловый спирт - 1,400
Сульфит натрия - 0,100
Вода для инъекций - 8,025 - 100 мл = 104,700
pH 4,42
Пример 7. - г/100 мл
Энрофлоксацин 100% - 10,000
Глюконолактон - 4,000
Глутаминовая кислота - 2,670
Бензиловый спирт - 1,400
Сульфит натрия - 0,100
Вода для инъекций - 87,300 - 100 мл = 105,500
pH 4,28м

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается инъекционного или инфузионного раствора энрофлоксацина. Изобретение заключается в том, что инъекционный или инфузионный раствор содержит энрофлоксацин в количестве 0,1 - 20,0%, считая на общий вес раствора, в форме солей с полиоксикарбоновыми кислотами или аминокислотами или их смесей, полиоксикарбоновые кислоты, аминокислоты или их смеси в 0,1 до 5-кратном молярном избытке, считая на энрофлоксацин, воду до 100 вес.%. Изобретение обеспечивает более быстрое проявление сильной активности. Она проявляется в достигаемом вскоре после введения высоком уровне содержания в крови биологически активного вещества. 1 з.п.ф-лы.

1. Инъекционный или инфузионный раствор, содержащий энрофлоксацин в количестве 0,1 - 20,0%, считая на общий вес раствора, в форме солей с полиоксикарбоновыми кислотами или аминокислотами или их смесей, полиоксикарбоновые кислоты или аминокислоты или их смеси в 0,1 - 5-кратном молярном избытке, считая на энрофлоксацин, воду до 100 вес.%. 2. Инъекционный или инфузионный раствор по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит 0,1 - 30,0 вес.% вспомогательных веществ.