Способ получения антибактериального раствора Советский патент 1988 года по МПК A61K31/496 A61K9/08 A61P31/04 

СлЭ 00 4

00

Изобретение относится к химико- фармацевтической промьшшенности, касается способа получения раствора антибактериального средства. Цель изобретения - повышение стабильности к седиментации инъекционного или ин- фузионного р-ра антибактериального средства. Для этого деминерализованную воду смешивают с молочно-кислой солью соединения 1-циклопропил-6- фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пипера- зинил)хинолон-3 карбоновой кислоты (соединение А), добавляют молочную кислоту (20-855%) на 1 моль молочнокислой соли или ее гидрата и 2 М натрового щелока. Получают раствор с рН 2,5-7. Полученные препараты хранят в ампулах при 5°С, Через 1 мес в ампулах наблюдается осадок активного в-ва в кол-ве 1,5-4 мг. i w

|

с/4

Изобретение относится к химико- фармацевтической промьппленности и касается способа получения раствора антибактериального средства.

Цель изобретения - повьшение стабильности к седиментации инъекционного или инфузионного раствора антибактериального средства.

Пример 1. Юл деминерализованной воды смешивают с 195,3 г мо- лочно-кислой соли соединения 1-цикло пропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазинил)-хинолон-3-карбоновой кислоты (далее соединение А)« после чего последовательно добавляют 216,7 г (478% на 1 моль молочно-кис- лой соли) молочной кислоты и 266 г 2 М натрового щелока. Получают раствор с рН 3,6, к которому при размеши вании добавляют еще 5 л деминерализо рванной воды.

Пример2. 0,1л деминерализованной воды смешивают с 43 г соединения А, после чего добавляют 87 мл (673% на 1 моль соединения А) молочной кислоты и 2 М натровый щелок до рН 7,0. Полученный раствор смешивают еще с 0,1 л деминерализованной воды. ПримерЗ. К 100 МП деминерализованной воды добавляют 1,28 г мо- лочно-кислой соли соединения 1-этил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипе- разинил)-хинолон-3-карбоновой кислоты (далее соединение В), после чего при размешивании последовательно добавляют 1,11 г (354% в расчете на 1 моль молочно-кислой соли) молочной кислоты, 1,85 г (501% на 1 моль молочно-кислой соли) и 10 МП 2м натро вого щелока до установления рН 2,5.

Приведенные в скобках после абсолютного количества кислоты, в том числе и молочной, процентные данные рассчитаны на 1 моль молочно-кислой соли соответствующего активного вещества или ее гидрата. Если ничего не указано, то самоустанавливающееся значение рН не регулируется. П р и М е р 4. Монолактат соединения А

Молосная кислота (90 мас.%) 2 М натровый щелок (для установления рН 3,6) Маннит Вода

1,27 г

1,45 г (480%)

1,80 г 1,37 г До 100,0 мл

0

5 0

0

5

5

П р и М е р 5. Соединение А Молочная кислота (90 мас.%) Вода

П р и М е р 6. Соединение Б Молочная кислота (90 мас.%) Глюкоза . Вода

П р и М е р 7. 9-Фтор-З-метил- 10-(4-метил-1-пиперазинил)-7- оксо-2,3-дигидро- 7Н-пиридо-С1,2,3- deJ-4-бензоксазин 6-карбоновая кислота (соединение В)

Молочная кислота (90 мас.%) Вода

П р и М е р 8. Дигидрат монолак- тата соединения А Молочная кислота (90 мас.%) Вода

П р и М е р 9. Соединение А

Молочная кислота (90 масЛ) Вода

Пример 10. Соединение А Молочная кислота (90 мас.%) Вода

Пример 11. Монолактат соединения Б Молочная кислота (90 мас.%) Вода

10,00 г

4,85 г (61%) До 1000,0 МП

1,00 г

0,50 г (60%)

3,85 г

До 100,00 мл

5,00 г

2,20 г (59%) До 100,00 мл

69,0 г

24,2 г (160%) До 1000,0 мл

300,0 г

177,3 г (96%) До 6000,0 мл

200,0 г

75,0 г (24%) До 2000,0 мл

128,2 г

50,0 г (160%) До 1000,0 мл

0

5

Пример 12.

Соединение В 100,0 г

Молочная кислота

(90 мас.%)

Вода

Пример 13.

Монолактат соединеВИЯ А

Янтарная кислота

Вода

44,4 г, (60%) До 1000,0 МП

1,30 г

0,71 г (199%)

До 100,00 мл

3,6.

1,27 г

0,60 г (207%)

До 100,00 мл 0

15

3,9.

1,27 г

0,56 г (185%)

1,45 г (501%) 20 До 100,00 мл.

25

3,7

1,00 г

0,86 г (185%)

1,12 г (502%) 30 До 100,00 мл.

3,8. 1,00 г

0,87 г (178%) 0,48 г (198%)

1,00 г

0,42 г (34%)

1,50 г (499%) До 100,00 МП

3,8.

35

40

45

50

1,00 г

0,39 г (41%) 55

0,53 г (200% До 100,00 МП

0

5

0

5

0

5

0

45

0

5

2 М натровым щелоком устанавливают значение рН Пример 20. МЬнолактат соединения В Молочная кислота (90 мас.%) Пропионовая кислота Вода

П р и м е р 21. Со единение В Молочная кислота (90 мас.%) Янтарная кислота Вода

2 М натровым щелоком устанавливают значение рН П р и м е р 22. Соединение А Молочная кислота (90 мас.%) 1 М соляная кислота Вода

П р и м е р 23. Соединение А Молочная кислота (90 мас.%) Вода 1 М соляной кислотой устанавливают значение рК 4,0. П р и м е р 24. 1-Циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро- 4-ОКСО-7-(4-этил- 1-пиперазинш1)- хинолон-3-карбо- новая кислота (соединение Г) Молочная кислота (омьшение 20%) Вода

Пример 25. Соединение Г . Молочная кислота (омыление 20%) Бензиловый спирт Вода

П р и м е р 26. Соединение Г Молочная кислота (омыление 20%) Соляная кислота Вода

3,9.

1,25 г

0,56 г (202%)

1,03 г (502%) До 100,00 МП

1,00 г

1,39 г (401%) 0,64 г (196%) До 100,00 мл

3,7. 1,00 г 0,33 г (9%)

1,20 г (40%) До 100,00 МП

1,00 г

0,41 г (36%) До 100,00 МП

1,00 г

1,50 г До 100 мл

1,рО г

2,00 г 1,00 г До 100 мл

(59%)

1,00 г

1,50 г 0,66 г

(20%) (23%)

До 100 мл

И р и м е р 27. Соединение Г Молочная кислота (омыление 10%) Соляная кислота Вода

Пример 28. Соединение Г

- -

15,00 г (20%)

1,30 г (32%) До 100 мл

5,00 г

10,00 г (59%) До 100 МП

1,00 г

1,78 г (27%) До 100 мл

108,3 мг

398 мг До 2

(41%)

г

Опыт (предлагаемый). Препараты примеров 1-31 хранят в ампулах при температуре 5°С в течение 6 мес. При этом осадка активного вещества не наблюдается.

О П ы т 2 (известный). Препараты примеров 1-31, которые, однако, не содержат соответствующую кислоту, хранят в ампулах при температуре При этом по истечении уже 4 недель во всех ампулах наблюдается осадок активного вещества в количестве 1,5- 4 мг.

5°С.

0

5

0

Сравнение результатов опытов 1 и 2 свидетельствует о достижении цели предлагаемого способа.

О П ы т 3 (сравнительньш). Препараты, состоящие из, 1 г молочно-кислой соли соединений А-Г 18% в расчете на 1 моль молочно-кислой соли, молочной кислоты и воды до 100 МП, хранят при температуре 5°С. При этом по истечении 4 недель уже наблюдается образование осадка соединений А-Г в количестве 0,1-0,25 мг.

Таким образом, цель предлагаемого способа не достигается при использовании кислоты в количестве менее 20% в пересчете на молочно-кислую соль.

Формула изобретения

Способ получения антибактериального раствора путем смешения пиперази- нилсодержащего производного хинолона общей формулы

25

соон

R,

соон

35

где X-N, С-Н или C-F; Z - О или CHj;

Ri - RI водород, метил, этил;

циклопропил или этил; R - водород, метил или этил, в виде молочно-кислой соли с водой при рН 2,5-7, отличающий- с я тем, что, с целью повьшения стабильности к седиментации раствора, к молочно-кислой соли или ее гидрату добавляют кислоту, выбранную из группы, включающей молочную, янтарную, метансулЬфокислоту, соляную или про- пионовую, причем кислоту используют в количестве 20-855% на 1 моль молочно-кислой соли или ее гидрата.