ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ И ПРОТИВОЗУДНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2000 года по МПК A61K38/21 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии.

Целью изобретения является расширение арсенала средств местнорезорбтивного действия, применяемых в качестве обезболивающих и противозудных. Свойства устранять боль и зуд обнаружены у представителей нового класса соединений - цитокинов, в частности, у интерферонов (ИФН), используемых в профилактических и лечебных целях при инфекционных заболеваниях и для лечения опухолей /1/. Обезболивающее и противозудное действие ИФН, выявленное при его аппликации в составе мягких лекарственных форм (мази, гели, кремы, линименты, пасты) на пораженные участки тела (кожу, слизистые оболочки), ранее замечено не было.

Такие заболевания, как хроническая рецидивирующая герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, дифтерия, нейродермиты и др. (микробного, вирусного или иного происхождения) тянутся от 2 недель до нескольких лет, иногда пожизненно. Они сопровождаются изнуряющими болевыми ощущениями, чувством жжения, зуда. У больных нарушаются сон, аппетит, появляется раздражительность, ухудшается психофизическое состояние.

Поиск новых средств, облегчающих состояние больного, ведется постоянно /2/.

Активным поверхностным местноанестезирующим средством является анестезин, который широко используют в виде 5 - 10% мази. Она обычно хорошо переносится. Однако этот препарат не обладает противомикробным действием /3/.

Местноанестезирующим действием обладает 5 - 10% мазь с новокаином /3/. Новокаин обычно хорошо переносится, однако он может вызвать побочные реакции, и при всех способах введения его следует применять с осторожностью. Так, у некоторых больных наблюдается повышенная чувствительность к препарату (головокружение, общая слабость, повышение артериального давления, коллапс, шок). Могут развиться аллергические кожные реакции (дерматиты, шелушение и др.). Для выявления повышенной чувствительности вначале назначают новокаин в уменьшенных дозах. Противомикробным действием новокаин не обладает.

Местноанестезирующим действием обладает также 5% пиромекаиновая мазь /4/. Ее применяют в качестве обезболивающего средства при воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта. Наносят тонким слоем на болезненный участок однократно или двукратно на 2 - 5 минут. Доза мази не должна превышать 1,0 г. При применении пиромекаина возможны общая слабость, тошнота, рвота, головокружение, падение артериального давления, коллаптоидное состояние. При необходимости рекомендуются сосудосуживающие средства.

Задача, которую решает наше изобретение, - использование для снятия болевых симптомов или зуда кожи, слизистых оболочек, сопровождающих основное заболевание (например, инфекционные заболевания различной этиологии), человеческого рекомбинантного альфа-2-интерферона. Причем этот эффект наступает по времени раньше, чем происходит излечение основного заболевания.

В настоящее время ИФН широко используют для лечения различных инфекционных и онкологических заболеваний: герпеса, опоясывающего лишая, вирусных гепатитов, острых вирусных менингоэнцефалитов, гриппа, кори, рака молочной железы 2 и 3 стадии, волосатоклеточного лейкоза, хронического миэлолейкоза, острых лейкозов у детей, злокачественных заболеваний кожи (саркома Капоши, ретикулосаркоматоз, грибовидный микоз), рака почки IV стадии, дессминированной меланомы и др. /1/.

В России и во многих зарубежных странах осуществляется промышленный выпуск различных препаратов ИФН. В нашей стране НПО "Вектор" и СП "Бизнес консалтинг инвестмент" выпускаются препараты человеческого рекомбинантного альфа-2 ИФН "Реаферон" /5/ и "Виферон" /6/. За рубежом осуществляется выпуск следующих препаратов ИФН: "Эгиферон" - Венгрия, фирма "Egis" /7/, "Виллферон" - Англия, фирма "Wellcome" /8/, "Ферон" - Япония, фирма "Toray" /9/, "Роферон-А" - Швейцария, фирма "Hoffman-La Roche" /10/, "Интрон-А" - США, фирма "Schering Plough" /11/, "Берофор" - Австрия, фирма "Boehringer lngelheim" /12/.

В Италии выпускается человеческий рекомбинантный бета-ИФН в мази "Фрон" /13/. В нашей стране также разработаны препараты ИФН в мазевой лекарственной форме /14, 15/.

У ИФН, используемых в профилактических и лечебных целях в виде растворов или мягких лекарственных форм, которые применяют инъекционно или наносят на пораженные участки кожи и слизистых оболочек, никем не отмечено наличие обезболивающего и противозудного действия. Более того, в ИФН-содержащую мазь, разработанную в Институте им. Пастера (Санкт-Петербург), для снятия болевых ощущений при лечении пациентов с гнойно-воспалительными процессами добавляли анестезин /14/. Использование ИФН в составе мягких лекарственных форм для снятия болевых ощущений и зуда предлагается впервые. Эффект наступает, в среднем, через 30 минут после нанесения средства. В очень сложных и тяжелых случаях эффект проявляется через несколько часов (до 36 часов). Наступившее прекращение боли или зуда при использовании средства сохраняется безвозвратно вплоть до полного выздоровления.

Альфа-ИФН по изобретению применяют в составе мази на основе сплава ланолина безводного и вазелина медицинского, содержащего ИФН в качестве активного начала с биологической активностью не ниже 2 • 10⁴ международных единиц (ME) на 1,0 г мази. Такой состав использовали для лечения больных хронической рецидивирующей герпетической инфекцией, опоясывающим лишаем, дифтерией, при бытовых травмах и др. По окончании лечения констатировали исчезновение симптоматики основного заболевания, в том числе болевых ощущений и зуда, но никто не констатировал, что в среднем через 30 минут после нанесения мази на пораженные участки кожи или слизистых оболочек первой и в последующем очередной дозы ИФН в мази наступало облегчение состояния больного, т. е. у него исчезали боль, жжение, зуд на фоне продолжающегося заболевания, сопровождающегося очевидными симптомами и подтвержденного результатами анализов. Т. е. в ходе лечения было обнаружено новое ранее неизвестное свойство человеческого рекомбинантного альфа-2-ИФН в мазевой лекарственной форме.

Проверка, отмеченного эффекта у больных, которым была назначена мазь с ИФН, подтвердила наличие у нее обезболивающего и противозудного действия: боль, жжение, зуд исчезали в среднем через 30 минут (или 1-1,5 суток в зависимости от тяжести заболевания) после назначения препарата. Последующие его аппликации (2-3 раза) в день способствовали закреплению полученного эффекта. Несмотря на то, что заболевание продолжалось и патоморфологические изменения кожи и слизистых оболочек оставались, жалоб на болевые ощущения и зуд не отмечалось. Обезболивающее действие ИФН, используемого в виде мази, значительно опережало по времени его лечебное действие.

После того, как была выявлена такая закономерность, стали испытывать ИФН в виде мягких лекарственных форм в качестве обезболивающих и противозудных средств. Тем более, что эти препараты не обладали токсичностью и аллергенностью. Действительно локальное применение ИФН в составе мазей давало обезболивающий (снимающий зуд) эффект даже при заболеваниях немикробной этиологии (нейродермиты, полиартриты).

При указанных выше заболеваниях (особенно при опоясывающем лишае и дифтерии) болевые ощущения очень сильные (при опоясывающем лишае они приближаются к наиболее сильным известным болевым ощущениям, имеющим место при инфаркте миокарда), и их снятие является актуальной проблемой. Болевые ощущения могут быть сняты на какое-то время с помощью известных поверхностных местноанестезирующих средств - анестезина, новокаина, пиромекаина - в мазевой лекарственной форме, но они при этом не оказывают терапевтического воздействия. В противоположность этому предлагаемое средство на основе человеческого рекомбинантного альфа-2-ИФН оказывает не только выраженное обезболивающее, но и значительное противовирусное и противобактериальное действие.

Воздействие ИФН на вирусы и бактерии связано с его свойствами создавать состояние неспецифической резистентности клеток к инфицированию вирусами и стимулирующим воздействием на иммуноциты /1/. Предполагаемый механизм обезболивающего и противозудного действия ИФ в мазевой лекарственной форме не связан с указанными выше свойствами, а может быть обусловлен прямым воздействием на нервные окончания самого ИФН или продуктов его расщепления в местах аппликации на кожу или слизистые оболочки. Для проявления обезболивающего и противозудного действия средства важным является пролонгированное действие ИФН в месте аппликации, что достигается при его использовании в виде мягких лекарственных форм, которые хорошо удерживаются на коже и на слизистых оболочках и тем самым способствуют постепенному высвобождению и пролонгированному действию ИФН в месте нанесения средства (в течение 0,5-2 часов и больше).

Сочетание двух эффектов - обезболивающего и противомикробного - является преимуществом мазевого средства на основе ИФН по сравнению как с поверхностными местноанестезирующими препаратами, так и с противомикробными средствами, не обладающими такими свойствами. Локальным применением средства в зоне микробного или вирусного поражения достигается продолжительный обезболивающий или противозудный эффект, но при этом отсутствуют специфические осложнения, которые могут наблюдаться при использовании поверхностных местноанестезирующих препаратов.

В качестве фармацевтически приемлемого носителя нативного или стабилизированного ИФН использовали смесь вазелина медицинского, глицерина и ланолина, количества которых варьировали, например:
вазелина медицинского 28 - 31%,
глицерина 7 - 10%,
остальное - ланолин;
или
вазелина медицинского 87 - 90%,
глицерина 3 - 6%,
остальное - ланолин.

Средство сохраняет свою активность при температуре +4^oC на протяжении 4 месяцев - 2 лет и более. Оно не теряет свою активность на коже и слизистых оболочках млекопитающих в процессе обезболивания и лечения, пока происходит постепенное всасывание его компонентов. В момент нанесения на пораженные участки допускается разведение препарата косметическими кремами, растительными маслами и т.п. При этом биологическая активность ИФН в 1,0 г состава уменьшается в десятки раз, это сопровождается потерей терапевтического эффекта средства, однако его обезболивающее и противозудное действие сохраняется.

Свойства устранять боль и зуд отмечают у мази, содержащей ИФН, не только при использовании ее для лечения заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, но и для лечения бытовых травм (ожоги, порезы, ссадины) или травм, полученных спортсменами, а также при нейродермитах, зубной боли, укусах насекомых и др. При различных травмах отмечается также прекрасный заживляющий эффект средства: заживление протекает очень быстро без процесса рубцевания.

Изучение обезболивающего и противозудного действия средства на основе человеческого рекомбинантного альфа-2 ИФН было проведено на взрослых и детях, страдающих заболеваниями вирусной и бактериальной этиологии, сопровождающихся болевыми ощущениями и зудом.

В частности, было проведено наблюдение по проверке обезболивающего и противозудного действия мазевой формы ИФН у больных, страдающих хронической рецидивирующей герпетической инфекцией в стадии обострения у больных с опоясывающим лишаем и у детей, больных дифтерией.

1. Результаты наблюдений по проверке обезболивающего и противозудного действия средства у больных герпетической инфекции в стадии обострения
Были подобраны лица со сходными тяжестью течения болезни и локализацией герпетических высыпаний. Средство на основе ИФН начинали использовать в продромальном периоде и в первые два дня рецидива герпеса с появлением клинических признаков и продолжали до 5 - 7 дней. Средство наносили на очаги поражения 2 - 3 раза в день тонким слоем и слегка втирали стеклянной палочкой. Обезболивающее и противозудное действие оценивали по исчезновению у пациентов болевых ощущений, чувства жжения и зуда. Терапевтический эффект оценивали по срокам исчезновения высыпаний и интенсивности клинических проявлений рецидива. В качестве контролей использовали результаты лечения больных препаратом плацебо (мазевая основа средства), а также данные обследования больных в период до применения им ИФН в мази.

Наблюдали 200 больных с лабиальным герпесом. При нанесении на пораженные участки слизистой средства у 30,0% больных было отмечено купирование рецидива без развития клинических проявлений. У 40,0% больных - абортивное течение рецидива (48 часов). При этом продолжительность болевых ощущений, жжения, зуда, составляла от 0,5 до 3 часов после нанесения мази. Продолжительность периода высыпаний была значительно больше - 48 часов. Облегчение течения рецидива отмечено у остальных 30,0% больных. При этом продолжительность болевых ощущений составляла от 2 до 24 часов после первого нанесения мази (при продолжительности периода высыпаний - 5 суток). Обезболивающее действие средства стойко сохранялось на протяжении всего рецидива.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что средство на основе ИФН обладает выраженным обезболивающим эффектом, который возникает значительно раньше (в десятки раз), чем проявляется терапевтическое действие ИФН по отношению к герпетическим высыпаниям (уменьшение их размеров, предотвращение появления новых элементов высыпания, существенное ускорение заживления поражений кожи и слизистых оболочек). Наиболее выраженным обезболивающим действием обладало средство, содержащее ИФН с биологической активностью не ниже 2 • 10⁴ ME на 1,0 г состава. Дальнейшее увеличение биологической активности ИФН в средстве не привело к ускорению проявления обезболивающего действия. Препарат плацебо обезболивающим и терапевтическим действием не обладал.

2. Результаты наблюдений по проверке обезболивающего действия средства при опоясывающем лишае
Средство на основе ИФН наносили 3 раза в день на места поражений на протяжении от 1 - 2 дней до 3 недель. Лечение начинали в возможно более ранний период появления высыпаний.

Для сравнения эффективности такого лечения с традиционными методами терапии часть больных была подвергнута лечению оксолиновой мазью, обладающей противовирусным действием.

Наблюдали 10 больных. При нанесении на пораженные участки кожи средства на основе ИФН у 3 больных было отмечено купирование заболевания без развития клинических проявлений. У 7 больных было отмечено облегчение течения заболевания. Причем продолжительность периода болевых ощущений не превышала 2 - 4 суток после первого нанесения мази - при общей продолжительности заболевания до 3 недель. При лечении оксолиновой мазью заболевание продолжалось 4 - 5 недель и более. На протяжении всего этого времени оно сопровождалось выраженными болевыми ощущениями.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что средство на основе ИФН обладает весьма выраженным обезболивающим эффектом при опоясывающем лишае. Этот эффект проявляется значительно раньше, чем проявляется терапевтическое действие ИФН (в 5 - 10 раз). Наиболее выраженным обезболивающим действием обладало средство, содержащее ИФН с биологической активностью не ниже 2 • 10⁴ ME на 1,0 г состава. Дальнейшее увеличение биологической активности ИФН в средстве не приводило к ускорению проявления обезболивающего действия. Оксолиновая мазь обезболивающим действием не обладала.

3. Результаты наблюдений по проверке обезболивающего действия средства при дифтерии у детей
Средство на основе ИФН наносили 2 - 3 раза в день на область лимфоидного глоточного кольца на фоне традиционной терапии этого заболевания. Для сравнения использовали группу детей, больных дифтерией, которых лечили традиционными методами (антибиотики).

Наблюдали 35 больных. Было установлено, что продолжительность периода болевых ощущений у детей, получавших средство, составила в среднем 29 часов, длительность фибринозных налетов на миндалинах - 117, в то время как продолжительность самого заболевания - 408 часов. Т.е. обезболивающий эффект ИФН в мази в 14 раз опережал проявление его терапевтического действия. Дополнительное использование средства способствовало сокращению срока пребывания больных на стационарном лечении на 3, 4 дня.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что средство на основе ИФН обладает обезболивающим эффектом при дифтерии у детей. Этот эффект появлялся уже на 1 - 2 сутки после начала заболевания, значительно опережая проявление терапевтического действия ИФН. Наиболее выраженным обезболивающим действием при дифтерии обладало средство, содержащее ИФН с биологической активностью не ниже 2 • 10⁴ ME на 1,0 г состава. Дальнейшее увеличение биологической активности ИФН в средстве не приводило к ускорению появления обезболивающего эффекта.

Таким образом, в этой серии наблюдений было показано выраженное обезболивающее действие мазевого средства на основе человеческого рекомбинантного альфа-2-ИФН, которое сопровождалось в дальнейшем выраженным противомикробным действием.

Аналогичные обезболивающий и противозудный эффекты были достигнуты при поверхностном нанесении ИФН в виде геля на основе глицерина в качестве гелеобразующего начала. Свойство ИФН снимать боль и зуд в гелях сохранялось так же, как и в мазях.

Проверяли также обезболивающее и противозудное действие кремов "Ланолиновый" и "Спермацетовый" производства АО "Невская косметика" после смешивания их с человеческим рекомбинантным альфа-2-ИФН (из расчета не ниже 2 • 10⁴ ME биологической активности ИФН на 1,0 г крема). Основа кремов не влияла на действие ИФН.

Использование геля и кремов, содержащихся в своем составе ИФН с указанной выше активностью, приводило к получению обезболивающего эффекта, который появлялся значительно раньше, чем проявлялось их противомикробное действие.

Пример 1. Больной А., 32 года. Обратился с жалобами на появление многочисленных болезненных высыпаний в области красной каймы губ, ощущение жжения. Диагноз: обострение хронической рецидивирующей герпетической инфекции (подтвержден результатами клинического и лабораторного исследования).

Назначен человеческий рекомбинантный ИФН в мази. Первая аппликация мази проведена под наблюдением врача. Через 40 минут после обработки мест высыпаний боль и жжение полностью прекратились, хотя визуально при этом герпетические высыпания в области красной каймы губ сохранились без изменения. Через 6 часов процедура нанесения мази была повторена. Третья аппликация средства была сделана также через 6 часов после предыдущей (всего 3 аппликации в день). Курс лечения составил 6 дней, на протяжении которых жалобы на боль, жжение, зуд отсутствовали. Полное исчезновение герпетических высыпаний произошло через 6 дней после начала лечения.

Пример 2. Больная Б., 73 года. Обратилась с жалобами на сильную боль в области ладони после бытовой травмы. Было отмечено глубокое повреждение кожи. Назначено обезболивающее средство на основе ИФН в виде аппликации на 7 часов под лейкопластырь.

Через 2 часа после нанесения мази на рану и окружающий ее небольшой участок неповрежденной кожи боль исчезла и больше не появлялась. Через 7 часов после удаления лейкопластыря существенных изменений раневой поверхности отмечено не было. ИФН в мази больше не назначался, т.к. болевые ощущения не возобновлялись. Полное восстановление целостности кожного покрова произошло через 5 дней после получения травмы.

Пример 3. Больная В., 50 лет. Обратилась с жалобами на резкую боль в области предплечья после ожога, полученного в бытовых условиях. У больной отмечен ожог кожи 1 степени на площади около 5,0 см². Назначен человеческий рекомбинантный ИФН в мази в виде аппликаций. Через 20 минут после нанесения средства боль исчезла и больше не возобновлялась, несмотря на наличие признаков ожога. В связи с этим ИФН в мази не назначался. Нормализация кожного покрова произошла через 4 дня после ожога.

Список литературы
1. Ершов Ф.И. //В кн.: Система интерферона в норме и при патологии. - М. , 1996. - С. 171 - 195.

2. Заявка PCT 93/17709 от 16.09.93, N 22. Средство против зуда. Япония.

3. Машковский М.Д. //Лекарственные средства. 10-е изд. - М., 1987. - С. 325 - 328.

4. Машковский М. Д. //Лекарственные средства. 12-е изд. - М., 1993. С. 380 - 381.

5. "Реаферон" - Россия, НПО " Вектор".

6. " Виферон" - Россия, СП "Бизнес консалтинг инвестмент".

7. "Эгиферон" - Венгрия, фирма "Egis".

8. "Виллферон" - Англия, фирма "Wellcome".

9. "Ферон" - Япония, фирма "Toray".

10. "Роферон-А" - Швейцария, фирма "Hoffman-La Roche".

11. "Интрон А" - США, фирма "Schering Plough".

12."Берофор" - Австрия, фирма "Boechringer Ingelheim".

13. Алексеев К.В., Шалдырван Е.А. //Лекарственные формы интерферона. - Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - Т. 35, N 9. - С. 51 - 54.

14. Барсуков А.Е., Шимченко П.Я.//Применение интерферонсодержащей мази при лечении гнойно-воспалительных процессов. - В сб.: Иммунопрофилактика и интерферонотерапия вирусных инфекций. /Тр. инст. им. Пастера - Л., 1988. - С. 71 - 78.

15. Кузнецов В.П.//Острые респираторные заболевания у детей. - М., 1986. - С. 71 - 78.

Изобретение относится к медицине. Предложено применять альфа-2-интерферон в качестве местноанестезирущего и противозудного средства. Препарат расширяет арсенал средств указанного назначения.

Применение альфа-2-интерферона в качестве местноанестезирующего и противозудного средства при аппликации в составе мягких лекарственных форм на пораженные участки тела.