КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2000 года по МПК A61F9/00 A61K31/205 A61K31/715 A61P27/02 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается состава глазных капель диклофенака-натрия (о-((2,6-дихлорфенил)амино)фенилацетат натрия), отечественной промышленностью выпускаемого под названием ортофен.

Известен офтальмологический раствор WO 95/31179 Ophthalmic solution based on diclofenak and tobramicin and its application. Раствор содержит эквивалент тобрамицина 0.001 - 0.45%, полученного из самого тобрамицина или его изомера; эквивалент диклофенака 0.1%, полученного из самого диклофенака или его изомера; необязательно солюбилизирующее вещество; вещество для изотонирования; модификатор вязкости; хелатообразователь; консервант. Применение: лечение глазных и ушных воспалений. Терапевтическое действие данных глазных капель основано на наличии в составе антибиотика группы аминогликозидов тобрамицина. Диклофенак натрия является веществом сопутствующей терапии. Аминогликозидные антибиотики являются достаточно высокоэффективными при лечении воспалительных процессов различной этиологии, но имеют и свои довольно существенные недостатки.

Недостатками является то, что при местном использовании данного состава (то есть в качестве глазных капель) очень велика возможность развития аллергических реакций в виде петехиальной сыпи (микрокровоизлияние), зуда и ангионевротического отека, возможно также сильное раздражение и изъязвление слизистой оболочки глаза. При длительном применении глазных капель при хронических воспалительных процессах возможно развитие общего резорбтивного действия, особенно у больных с острой почечной недостаточностью. Это явление проявляется ототоксичностью от ее слабых форм (снижение слуха) до ее тяжелых форм (необратимая потеря слуха), нефротоксичностью, тобрамицин также оказывает действие на плод во время беременности даже при местном применении.

Консервант, входящий в состав данной лекарственной формы (бензалконий хлорид), наряду со своей высокой антимикробной активностью и хорошей растворимостью в воде, не стабилен в процессе термической стерилизации, так как его водные растворы неустойчивы при повышенной температуре. Не очень удачно подобран pH раствора глазных капель, так как наибольший терапевтический эффект НПВС и в том числе ортофена достигается при pH в интервале от 6.5 до 7.5
Известны также глазные капли под названием "Наклоф 0.1%" французской фирмы CIBA Vision (Наклоф, глазные капли. // Новое в офтальмологии: реф. жур. - 1995. - N 1. - С.32-33.). По мнению офтальмологов, они имеют ряд существенных недостатков. Капли нельзя использовать при хирургических вмешательствах, так как в них имеется консервант (ртути этилтиосалицилат) и, кроме того, ртути этилтиосалицилат может оказывать токсическое действие на поврежденные ткани глаза; глазные капли "Наклоф 0.1%" не рекомендуется использовать в детской практике, поскольку консервант обладает отрицательным влиянием на растущий детский организм. Способ применения и дозировка, предписанная разработчиками (по 1-2 капли каждые 3-4 часа), свидетельствуют о кратковременном действии диклофенака-натрия, что не только неудобно для больного, но и может иметь отрицательного воздействие на ткани глаза.

Задачей изобретения явилась разработка состава пролонгированных глазных капель нестероидного противовоспалительного средства ортофена, стабильных в процессе длительного хранения и обладающих специфической противовоспалительной активностью и не вызывающих аллергические реакции с использованием только отечественного сырья.

Поставленная задача решается использованием в качестве пролонгатора полиглюкина - 6% раствор среднемолекулярной фракции (60000 ± 10000) частично гидролизованного декстрана на изотоническом растворе натрия хлорида, обладающего ранозаживляющим и регенерирующим действием, а также антиоксиданта тиосульфата натрия и сорастворителя пропиленгликоля.

Изучена возможность изготовления глазных капель ортофена 0.1 и 0.2 % концентраций пролонгированного действия с использованием полиглюкина и их эффективность, и стабильность в процессе длительного хранения.

При разработке глазных капель ортофена в первую очередь необходимо было создать водные растворы мало растворимого вещества, стабильных в процессе хранения. Учитывая химическую структуру ортофена, а именно, то, что он является натриевой солью органической кислоты (натриевая соль о-((2,6-дихлорфенил)-амино)-фенилуксусной кислоты), мало растворим в воде (с опалесценцией), может гидролизоваться и окисляться с образованием окрашенных продуктов, приобретая розовое или желтое окрашивание, были подобраны растворители и антиоксиданты и консерванты. Из всех использованных антиоксидантов наиболее эффективным оказался натрия тиосульфат.

Отличительным признаком состава глазных капель является количественное соотношение компонентов, а именно содержание антиоксиданта (тиосульфата натрия) в количестве, равном количеству ортофена. Такое соотношение компонентов позволяет не только получить стабильные растворы в процессе длительного хранения, но и выявить дополнительные положительные свойства подобной комбинации, т.е. глазные капли ортофена не вызывают развития аллергических реакций, что установлено в опытах на животных, хотя натрия тиосульфат в таких концентрациях как антигистаминное средство не используется
Пролонгатор для данных глазных капель, полиглюкин, (частично гидролизованный декстран) является микробным полисахаридом и, следовательно, хорошей средой для размножения микроорганизмов, что не допустимо при изготовлении и дальнейшем использовании глазных капель. В связи с этим была определена оптимальная и эффективная концентрация консервантов для пролонгированных глазных капель ортофена 0.1 и 0.2%, а также было проведено определение минимального стерилизующего времени выбранных консервантов путем высева проб растворов с тест культурами на питательные среды. Эффективная и оптимальная концентрация суммы консервантов для пролонгированных глазных капель ортофена 0.1 и 0.2% соответствует 0.02% нипазола и 0.06 % нипагина.

Была определена специфическая активность глазных капель ортофена по противовоспалительному и регенерирующему действию. Противовоспалительное действие глазных капель ортофена изучали на модели острой воспалительной реакции у кроликов, которая характеризовалась болезненностью при пальпации, инъекцией сосудов склеры, гиперемией радужной оболочки, сужением зрачка, брефароспазмом и слезотечением. Действия глазных капель ортофена оценивали визуально по отмеченным признакам.

В качестве аналога при разработке глазных капель - использовали глазные капли "Наклоф 0.1%", фирмы CIBA Vision, Франция по 2 кап. каждые 4 часа (1-я группа), 2-й группе животных в полость конъюнктивы правого глаза вводили глазные капли ортофена 0.1% на полиглюкине по 2 кап. 3 раза в день, пятая группа - глазные капли ортофена 0,2% на полиглюкине по 2 кап. 3 раза в день. В качестве интактного контроля использовали группу нелеченных животных, которым вводили изотонический раствор натрия хлорида по 2 кап. 4 раза в день (4-я группа).

Для количественной оценки активности глазных капель и проверки адекватности выбранной модели и схемы лечения был использован кумулятивный альтернативный показатель: время, необходимое для полного исчезновения симптоматики воспалительного процесса глаза, с предварительной оценкой аналога относительно интактного контроля. Специфическая активность глазных капель ортофена 0.1 и 0.2%, также и пролонгированных оценивалась в сравнении с аналогом.

При использовании аналога восстановление происходило в 1.5 раза эффективнее, чем без лечения. Активность глазных капель ортофена 0.1% на полиглюкине превышала активность аналога в 1.30 раза, в то время как глазные капли ортофена 0.2% на полиглюкине были активнее аналога в 1.6 раза. Результаты получены на основании статистической обработки методом дисперсионного анализа.

Разработанные глазные капли ортофена 0.1 и 0.2% концентрации содержат вещества при следующих соотношениях:
ортофена - 1.0 - 2.0 г/л
пропиленгликоля - 200 г/л
натрия тиосульфата - 1.0-2.0 г/л
нипагина - 0.6 г/л
нипазола - 0.2 г/л
раствора полиглюкина - до 1 л
Глазные капли ортофена изготавливают при соблюдении всех требований асептики. В части раствора полиглюкина растворяют пропиленгликоль, далее последовательно добавляют консерванты, антиоксидант и ортофен в количествах, указанных в прописи, перемешивают до полного растворения, фильтруют и доводят приготовленный раствор полиглюкином до 1 л. Разливают в стеклянные флаконы вместимостью 10 и 5 мл, укупоривают, стерилизуют.

Пример 1.

Состав 1
ортофен (ФС 42-2824-92) - 1.0 г/л
пропиленгликоль (ВФС 42-1594-86) - 200.0 г/л
натрия тиосульфат (....) - 1.0 г/л
нипагин (ФС 42-14-60-89) - 0.6 г/л
нипазол (ТУ 6-09-4727-79) - 0.2 г/л
раствора полиглюкина (ФС 42-2023-83) - до 1 л
Глазные капли готовили в условиях асептики. 50 мл полиглюкина смешивали с 200.0 г пропиленгликоля, затем растворяли консервант (нипагин и нипазол), антиоксидант натрия тиосульфат, затем добавляли ортофен и перемешивали до полного растворения. Раствор фильтровали в мерную колбу вместимостью 100 мл через стерильный комбинированный фильтр и доводили раствор полиглюкином до метки. Глазные капли упаковывали в стерильные флаконы из дрота для лекарственных средств вместимостью 10 или 5 мл, которые укупоривали стерильными резиновыми пробками и обкатывали металлическими колпачками. Глазные капли стерилизовали.

Пример 2.

Состав 2
ортофен (ФС 42-2824-92) - 2.0 г/л
пропиленгликоль (ВФС 42-1594-86) - 200.0 г/л
натрия тиосульфат (....) - 2.0 г/л
нипагин (ФС 42-14-60-89) - - 0.6 г/л
нипазол (ТУ 6-09-4727-79) - 0.2 г/л
раствора полиглюкина (ФС 42-2023-83) - до 1 л
Глазные капли изготавливаются также как и в примере 1
До и после стерилизации проверяли внешний вид раствора, количественное содержание ортофена и консервантов, pH, стерильность, вязкость (для примеров 1 и 2). В процессе длительного хранения также проводили контроль качества по вышеприведенным показателям. Результаты анализа представлены в таблице N 1.

В течение всего срока наблюдения они оставались прозрачными, бесцветными, стерильными, в них отсутствовали механические включения, значение pH в течение всего срока наблюдения практически не изменялось. Количественное содержание ортофена за данный промежуток времени колебалось в пределах 3.15%, что укладывается в ошибку опыта и допустимые нормы отклонения. Вязкость глазных капель ортофена не изменялась.

Было проведено исследование по установлению сроков безопасного использования глазных капель ортофена после вскрытия упаковки. (В качестве консервантов использованы нипазол нипагин в соотношении 1:3)
Было установлено, что глазные капли ортофена остаются стерильными в течение 30 сут после вскрытия стерильной упаковки. В глазных каплях без консервантов наблюдался рост микроорганизмов уже на 3 сут.

Ассортимент лекарственных форм для глаз, выпускаемых в настоящее время в заводских условиях в тюбик-капельницах, невелик и нуждается в дальнейшем расширении. Из всех отечественных капель, выпускаемых в данной упаковке, можно выделить глазные капли сульфацила натрия, тауфона.

Критический анализ упаковочных материалов позволяет заключить, что ни один из них в полной мере не удовлетворяет перечисленным выше требованиям. По крайней мере, три основные причины заставляют считать флаконы для медикаментов малопригодными для отпуска капель глазных. Большее количество раствора приблизительно на 12 дней ежедневных инсталляций 3-4 раза в день, обычно уже мутнеет на 3-4 день вследствие микробной контаминации и деструктивных процессов лекарственных веществ. Таким образом, около 40% первоначального количества раствора, как правило, пропадает. Стекло флаконов нельзя признать, безусловно, пригодным по химическому составу для водных растворов, и они в основном предназначены для хранения лиофилизированных препаратов. И, наконец, необходимость использования вместе с такими флаконами обычных глазных пипеток нередко приводит при инстилляции к обсеменению, как содержимого флакона, так и глаза больного различными микроорганизмами, что может привести к серьезным осложнениям.

В качестве упаковки для глазных капель ортофена наряду со стеклянными флаконами исследована возможность использования полиэтиленовых тюбик-капельниц. Небольшой объем, и особое дозирующее устройство капельницы обеспечивают удобство применения глазных капель, позволяют сохранить стерильность раствора в течение всего времени использования без добавления консерванта дает возможность применения глазных капель в педиатрии и, особенно для новорожденных и детей до 1 года, в связи с повышенными требованиями к этой группе лекарственных форм и при различных хирургических вмешательствах. Учитывая маленький объем (1 мл) и особый способ дозирования глазных капель, исключены и консерванты. Последнее важно еще и потому, что при их введении иногда может наблюдаться повышенная чувствительность к ним.

Пример 3.

Состав 3
ортофен (ФС 42-2824-92) - 0,001 г/мл
пропиленгликоль(ВФС 42-1594-86) - 0,2 г/мл
натрия тиосульфат (ФС.....) - 0.001 г/мл
раствора полиглюкина (ФС 42-2023-83.) - до 1 мл
В асептических условиях с 50 мл полиглюкина - смешивают 200.0 г пропиленгликоля, затем прибавляют антиоксидант, и ортофен, перемешивают до полного растворения. Фильтруют в мерную колбу вместимостью 100 мл через комбинированный фильтр и доводят раствор полиглюкином до метки. Глазные капли фильтруют под давлением через мембранный фильтр "Владипор" с диаметром пор 0.22 мкм, разливают по 1 мл в полиэтиленовые тюбик-капельницы (ТУ 64-3-95-75) шприцевым методом, и запаивают термически, проверяют герметичность. Маркировку, оформление тюбик-капельниц проводят в соответствии с действующей нормативной документацией.

Пример 4.

Состав 3
ортофен (ФС 42-2824-92) - 0.002 г/мл
пропиленгликоль (ВФС 42-1594-86) - 0.2 г/мл
натрия тиосульфат (ФС.....) - 0.002 г/мл
раствора полиглюкина (ФС 42-2023-83.) - до 1 мл
Глазные капли изготавливают по аналогии с примером 3.

До и после стерилизации проверяли внешний вид раствора, количественное содержание ортофена и консервантов, pH, стерильность, вязкость. В процессе длительного хранения также проводили контроль качества по вышеприведенным показателям. Результаты анализа примеров 3 и 4 представлены в таблицах 2 и 3.

Масса тюбик-капельниц, содержащих глазные капли ортофена, в процессе хранения в естественных условиях снижается в среднем на 2.45%, а при 303 К - в среднем на 4.29%. Это объясняется тем, что входящий в состав глазных капель полиглюкин дает определенную вязкость и препятствует интенсивному выходу растворителя (воды) через оболочку полиэтиленовых тюбик-капельниц.

При хранении тюбик-капельниц в естественных условиях и в условиях повышенной температуры наблюдается уменьшение массы тюбик-капельницы с одновременным увеличением концентрации ортофена. Это объясняется явлением проницаемости растворителя через стенки полимерной упаковки. Следует отметить, что с повышением экспериментальной температуры проницаемость растворителя возрастает и наблюдается более значительное увеличение концентрации лекарственного вещества. Так увеличение концентрации ортофена в каплях глазных, хранившихся в естественных условиях в течение 25 мес, составляет в среднем 4.49%, тот же показатель для капель глазных, хранившихся при 303 К, равен 9,8%, что укладывается в допустимые нормы отклонений, что в обоих случаях не превышает допустимых пределов отклонения для этих растворов.

По остальным исследуемым показателям капли глазные оставались стабильны. Глазные капли в тюбик-капельницах в процессе длительного хранения соответствовали требованиям нормативной документации, то есть были прозрачными, бесцветными, в них отсутствовали механические включения. Количественное содержания ортофена колебалось в пределах ошибки методик. Глазные капли оставались стерильными, что установлено микробиологическими исследованиями, проведенными по ГФХ1.

Было проведено исследование по установлению сроков безопасного использования глазных капель ортофена после вскрытия упаковки. (Глазные капли без консервантов) Было установлено, что глазные капли ортофена остаются стерильными в течение 3 сут после вскрытия стерильной упаковки. При хранении глазных капель в холодильнике эти сроки составили 7 дней.

Были проведены исследования кинетики высвобождения ортофена из глазных капель в опытах in vitro. В результате проведенных исследований установлено, что глазные капли ортофена, изготовленные на полиглюкине, обладают значительным пролонгирующем действием, вследствие повышения им вязкости раствора. Максимальная концентрация ортофена достигается на 5 - 6 ч от начала эксперимента и до 8 ч поддерживается на высоком уровне.

Проведены биологические испытания глазных капель ортофена на животных. Установлено, что глазные капли ортофена обладают специфической противовоспалительной активностью. Не обладают аллергизирующим, местно-раздражающим и токсическим действиями.

Таким образом, предложенные составы глазных капель ортофена 0.1 и 0.2% концентрации в различных видах упаковки обладают пролонгированным действием, стабильны по всем изученным показателям (количественное содержание ортофена, pH и внешний вид раствора, стерильность, вязкость, отсутствие механических включений в стеклянных флаконах в течение 27 мес хранения в естественных условиях и при повышенной температуре "методом ускоренного старения"; в полиэтиленовых тюбик-капельницах в течение 25 мес хранения в естественных условиях и при повышенной температуре "методом ускоренного старения". Обладают специфической противовоспалительной активностью, не имеют аллергезирующего, местнораздражающего и токсического действия.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической промышленности. В состав глазных капель помимо основного действующего вещества ортофена(диклофенак-натрия) введены сорастворитель(пропиленгликоль), антиоксидант(натрия тиосульфат), консерванты(нипагин,нипазол), пролонгатор(полиглюкин). В качестве упаковки используют флаконы стеклянные, а также полиэтиленовые тюбики-капельницы. Глазные капли можно использовать без консервантов при хирургических вмешательствах на ткани глаза, а также в детской практике. Изобретение обеспечивает возможность применения в детской практике за счет отсутствия аллергических реакций на капли. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

1. Капли для лечения воспалительных заболеваний глаз на основе диклофенака-натрия (ортофен), содержащие действующее вещество и консервант, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат натрия тиосульфат, пропиленгликоль, нипагин, нипазол, раствор полиглюкина при следующих соотношениях компонентов, г/л:
Ортофен - 1,0 - 2,0
Пропиленгликоль - 200,0
Натрия тиосульфат - 1,0 - 2,0
Нипагин - 0,6
Нипазол - 0,2
Раствора полиглюкина - До 1 л
2. Капли для лечения воспалительных заболеваний глаз на основе диклофенака-натрия (ортофен), отличающиеся тем, что они дополнительно содержат тиосульфат натрия, пропиленгликоль, раствор полиглюкина при следующем соотношении компонентов (в расчете на 1 мл), г/л:
Ортофен - 0,001 - 0,002
Пропиленгликоль - 0,2
Натрия тиосульфат - 0,001 - 0,002
Раствора полиглюкина - До 1 мл
3. Капли для лечения воспалительных заболеваний глаз на основе диклофенака-натрия по п.2, отличающиеся тем, что они могут выпускаться в полиэтиленовых тюбиках-капельницах.