СТИМУЛЯТОР РОСТА ВОЛОС Российский патент 2002 года по МПК A61K7/06 A61K31/695 

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии и косметологии.

Известен стимулятор роста волос, в частности, при лечении алопеции, содержащий 1-хлорметилсилатран (1-ХМС), такой как препарат "Силокаст" [1]. Последний представляет собой линимент (две несмешивающиеся жидкости), в состав которого входят 1-ХМС 3,0-4,0, касторового масла 31,0-32,0, димексида до 100,0.

Недостатками этого средства явилась сравнительно невысокая фармакологическая активность, связанная с низкой биодоступностью 1-ХМС. Препарат крайне не удобен в применении, так как его надо взбалтывать перед употреблением, он стекает с места аппликации, поэтому фармакотерапевтическая эффективность препарата тоже невелика.

Задачей изобретения явилась разработка стимулятора роста волос, обладающего более выраженной фармакологической активностью и лучшими потребительскими свойствами при лечении различных видов алопеции.

Поставленная задача решается средством следующего состава:
1-Хлорметилсилатран - 2,85-3,15
Ареспол - 1,0-2,0
Триэтаноламин - 1,0-2,0
Пропиленгликоль - 38,0-40,0
Димексид - До 100,0
Для подбора состава и технологии геля 1-ХМС проводилось изучение растворимости 1-ХМС в различных растворителях, подбирался структурообразователь [2] с учетом его степени набухания в растворителях, определялся нейтрализующий агент. Исследовалось влияние степени набухания и типа нейтрализующего агента, природы растворителя и концентрации полимера на реологические показатели гелевой системы и ее структурную стабильность.

С биофармацевтической точки зрения наиболее оптимальным является присутствие действующего вещества в мягкой лекарственной форме в растворенном виде. При изучении растворимости, учитывая гидролитическую нестабильность 1-ХМС в водных гелях, были подобраны оптимальные соотношения растворителей (димексид-пропиленгликоль в соотношении 6:4), в которых 1-ХМС не гидролизуется, проявляет высокую биодоступность и выраженную фармакологическую активность (за счет добавления растворителей-пенетрантов и увеличения растворимости 1-ХМС при введении в основу).

Составленные композиции основ обеспечивают получение устойчивых систем, в которые 1-ХМС вводили в растворенном виде. Характеризуя составы, в которых растворителями 1-ХМС служили димексид и пропиленгликоль, необходимо отметить, что при использовании одного димексида гель легко высыхает и 1-ХМС выкристаллизовывается на поверхности кожи.

Пропиленгликоль, как и димексид, используется для улучшения растворимости 1-ХМС и обеспечения пенетрации действующего вещества в глубьлежащие слои кожного покрова, а также для смягчения раздражающего действия димексида. При применении в качестве растворителя 1-ХМС только пропиленгликоля получение геля затруднено, так как степень набухания последнего в аресполе очень незначительна. Исходя из литературных данных, димексид и пропиленгликоль обладают бактерицидным и фунгистатическим действием, подавляют рост резистентных к антибиотикам штаммов, поэтому мы исключили возможность использования консервантов. Известно, что димексид является активатором транспорта биологически активных веществ через тканевые барьеры. Анализ данных литературы по характеристике соединений, способствующих проницаемости лекарственных веществ через кожу, с точки зрения критериев их выбора, позволяет рекомендовать его как наиболее перспективный переносчик лекарственных веществ. Введение в состав гелей димексида как вспомогательного вещества значительно увеличивает скорость проникновения лекарственных веществ через кожный барьер.

Дальнейшие исследования свидетельствуют, что в смеси димексид-пропиленгликоль (6:4) наблюдается не только хорошая растворимость лекарственного вещества, но и высокая набухающая способность полимера. Кинетика набухания ареспола в исследуемых растворителях представлена на фиг.1.

Одним из факторов, влияющих на структурообразование гелевых систем на основе ареспола, является степень нейтрализации и тип нейтрализующего агента. Вязкость полимера увеличивается при возрастании рН его растворов. С ростом степени нейтрализации наблюдается повышение значений вязкости, что связано с увеличением гидродинамического объема набухших полимерных частиц. Для исследования влияния типа нейтрализующего агента на вязкость геля использовали гидроксид натрия и триэтаноламин. Зависимость эффективной вязкости от рН представлена на фиг.2. В отличие от гидроксида натрия применение триэтаноламина позволяло получать гели, имеющие постоянные характеристики вязкости в более широком интервале значений рН (от 5 до 12).

Для определения количества триэтаноламина исследована зависимость эффективной вязкости от величины рН гелевых основ в системе растворителей смеси димексид-пропиленгликоль в соотношении 6: 4. Определено, что приемлемые значения эффективной вязкости гелей наблюдаются в широком диапазоне рН, а для обеспечения значения рН 5,5-7,5 установлено соотношение ареспола и триэтаноламина 1: 1. Входящий в состав мази триэтаноламин предназначен для нейтрализации карбоксильных групп полимера.

С целью определения оптимальной концентрации ареспола изучено влияние количества полимера на эффективную вязкость гелей (фиг.3). Установлено, что оптимальные значения концентрации ареспола в системе растворителей димексид-пропиленгликоль в соотношении 6:4, позволяющие получить необходимый уровень вязкости, лежат в области концентраций полимера от 0,8 до 2%. При дальнейшем увеличении концентрации полимера наблюдалось образование высоковязких гелей, не пригодных к использованию в качестве основы дерматологической лекарственной формы. В связи с этим нами была выбрана концентрация ареспола 1-2%, позволяющая получать гелевые системы, соответствующие реологическому оптимуму консистенции, принятому для гидрофильных мазей.

При обосновании состава принимали во внимание, что при исследовании специфического фармакологического действия наилучшую терапевтическую эффективность оказывал гель 1-ХМС в концентрации 2,85-3,15%.

При изучении влияния 1-ХМС на вязкостные характеристики гелей установлено, что введение 1-ХМС в количестве 3% от общей массы геля не оказывало влияние на значения вязкости и процессы структурообразования в системе. Разрабатывая состав и технологию лекарственных форм 1-ХМС, изучали структурно-механические свойства исследуемых образцов, которые приведены в табл. 1.

Изменение содержания компонентов в составах 1, 2, 4, 6 в сторону уменьшения или увеличения ведет к дестабилизации системы, что проявляется в помутнении геля и падении его вязкости. Использование структурообразователя в концентрации 2 и 3% в составах 5 и 7 приводит к получению высоковязких гелей, а это в свою очередь затрудняет фиксацию геля 1-ХМС на коже и его экструзию из туб. Кроме того, создается необходимость введения дополнительного количества нейтрализующего агента - триэтаноламина, а повышение концентрации последнего приводит к повышению рН системы до 7,3-7,9 и более (составы 4-7).

В виду того что консистентные свойства мягких лекарственных форм оказывают большое влияние на проявление терапевтической активности, были изучены структурно-механические свойства исследуемых образцов гелей 1-ХМС по показателям: тиксотропия, эффективная вязкость и предельное напряжение сдвига. Для характеристики тиксотропных свойств изучена зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвига, характер петли гистерезиса геля 1-ХМС показывает наличие слабых тиксотропных свойств и высокую структурную стабильность системы.

Одним из методов предварительной оценки фармацевтической доступности лекарственных средств является метод равновесного диализа, с помощью которого изучали скорость и полноту высвобождения 1-ХМС из разработанных составов.

По результатам проведенных исследований предложено несколько составов гелей 1-ХМС (табл. 2).

Количество высвободившегося 1-ХМС определяли в течение 5 часов через равные промежутки времени диализа (см. фиг. 4).

Анализ полученных результатов (фиг.4) свидетельствует о том, что процесс высвобождения субстанции из геля существенно зависит от основы, используемой для приготовления геля. За 5 часов высвобождение 1-ХМС из состава 4 составило 91%, в то время как из других составов - от 60 до 80%.

Проведенные исследования позволили экспериментально-теоретически обосновать состав геля 1-ХМС, который получают следующим образом: порошок ареспола набухает в смеси пропиленгликоля и 1/2 количества димексида в течение 3 часов, после чего в процессе диспергирования осуществляют его нейтрализацию триэтаноламином 1,0-2,0. 1-ХМС растворяют в оставшемся количестве димексида и добавляют к основе при перемешивании.

Изучение фармацевтической доступности из исследуемых образцов геля проводилось в сравнении с препаратом "Силокаст", см. табл. 3.

С помощью метода равновесного диализа через полупроницаемую мембрану проводили изучение высвобождения 1-ХМС из представленных лекарственных препаратов (фиг. 5). Установлено, что оптимальную фармацевтическую доступность обеспечивает состав 1. При изучении процессов диффузии 1-ХМС из состава 2 отмечалось снижение скорости высвобождения.

Фармакологические исследования были проведены на 60 морских свинках-самцах и самках массой 250-300 г, разбитых на группы. Животные подбирались одного возраста, одинаковой массы тела, без поражений волосяного покрова. Контрольная и опытная группа содержалась в одинаковых условиях и на стандартном рационе.

Для выявления пилотропной активности 1-ХМС использовали метод, предложенный Е. А. Арзуманяном [3]. Суть этого метода заключалась в следующем: на площади 1 см² кожи подсчитывается количество шерстинок до и после опыта, учитывается их длина и толщина.

Эпиляция проводилась 2%-ной эпилиновой мазью на холке и на спине ближе к хвосту. Эпилиновую мазь втирали через день в течение двух недель. Полная эпиляция наступала через 18 дней. После полной эпиляции на эпилированные участки наносился испытуемый препарат.

Известно, что LD₅₀ для 1-ХМС составляет 2,8 г/кг веса, что свидетельствует о его сравнительно низкой токсичности.

Подбор дозы, вызывающей специфическое фармакологическое действие при внутрибрюшинном введении, осуществлялся в интервале доз, начиная с 1/20 от LD₅₀. Специфическое фармакологическое действие проявлялось в дозе 60 мг/кг, что составляет 1/50 от LD₅₀.

Подбор дозы, вызывающей специфическое фармакологическое действие при накожном применении, осуществлялся путем нанесения на эпилированные участки кожи гелей исследуемых концентраций действующего вещества. После нанесения препарата спустя 2 часа проводился смыв, и в смыве определяли количество вещества, не абсорбировавшегося поверхностью кожи.

Определение специфического фармакологического действия осуществлялось путем нанесения экспериментальной группе животных исследуемых гелей 2, 3 и 5% концентрации по 500 мг на 2 эпилированных участка кожи, однократно, ежедневно в одно и то же время суток, при помощи легкого массажа в течение 3-х месяцев. Контрольной группе животных на эпилированный участок кожи наносилась чистая основа.

Изучение специфического фармакологического действия разработанных лекарственных форм на модели эпилиновой алопеции показало, что оптимальной при накожной аппликации является 3%-ная концентрация 1-ХМС (наблюдалось значительное увеличение длины и густоты шерстного покрова на 60%, больше чем в контроле).

Сравнивали специфическое фармакологическое действие препарата "Силокаст", содержащего в качестве действующего вещества 1-ХМС с разработанным гелем 1-ХМС (см. табл.4).

На модели эпилиновой алопеции показано, что наиболее выраженный пилотропный эффект при накожной аппликации оказывает 3%-ный гель 1-ХМС. Проведенные комплексные сравнительные исследования специфического фармакологического действия по выявлению эффективности лекарственных препаратов местного применения, содержащих 1-ХМС, свидетельствуют, что разработанный гель 1-ХМС превосходит по фармакотерапевтической эффективности применяемый в настоящее время препарат "Силокаст".

Источники информации
1. Ирланова С.В. /Силимидин - активный стимулятор роста волос/ Имунно-аллергическая патология и терапия дерматозов. - Харьков, 1983, с.39-42.

2. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация, 1986, N1, с.71-76.

3. Арзуманян Е.А. Основы интерьера крупного рогатого скота. М., 1957, с. 57-69.

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения андрогенетической, гнездной, себорейной и других видов алопеции. Стимулятор роста волос содержит 1-хлорметилсилатран, ареспол, триэтаноламин, пропиленгликоль, димексид, компоненты берут в определенном количественном соотношении. Стимулятор обладает более выраженной фармакологической активностью и лучшими потребительскими свойствами при лечении различных видов алопеции. 5 ил., 4 табл.

Стимулятор роста волос, содержащий 1-хлорметилсилатран и димексид, отличающийся тем, что он дополнительно содержит ареспол, пропиленгликоль и триэтаноламин при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
1-Хлорметилсилатран - 2,85 - 3,15
Ареспол - 1,0 - 2,0
Триэтаноламин - 1,0 - 2,0
Пропиленгликоль - 38,0 - 40,0
Димексид - До 100,0