СТИМУЛЯТОР РОСТА ВОЛОС Российский патент 2002 года по МПК A61K7/06 A61K31/695 

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии и косметологии.

Известен стимулятор роста волос, в частности, при лечении алопеции, содержащий 1-хлорметилсилатран (1-ХМС), такой как мазь "Мивал" [1]. Мазь "Мивал" представляет собой гидрофобную мазь, в состав которой входят 1-ХМС 5,0 и ланолин-вазелиновой основы до 100,0.

Недостатками этого средства явилась сравнительно невысокая фармакологическая активность, связанная с очень низкой биодоступностью 1-ХМС (за счет гидрофобной вазелин-ланолиновой основы). Кроме того, препарат крайне неудобен в применении, так как после аппликации последнего волосы становятся жирными. Поэтому фармакотерапевтическая эффективность препарата тоже невелика.

В дерматологической практике встречается также себорейная аллопеция, вызванная сухой себореей. Поэтому было необходимо разработать состав и технологию эмульсионной мази 1-ХМС, предназначенный для лечения этой формы аллопеции.

В связи с этим задачей изобретения явилась разработка стимулятора роста волос, обладающего более выраженной фармакологической активностью и лучшими потребительскими свойствами.

Поставленная задача решается средством следующего состава:
1-хлорметилсилатрана 2,85-3,15
Ареспола 1,0-2,0
Триэтаноламина 1,0-2,0
Пропиленгликоля 38,0-40,0
Масла касторового (или масла репейного) 10,0
Твина-80 1,0
Димексида до 100,0
Для подбора состава и технологии эмульсионной мази 1-ХМС проводилось изучение растворимости 1-ХМС в различных растворителях, подбирался структурообразователь [2] с учетом его степени набухания в растворителях, определялся нейтрализующий агент. Исследовалось влияние степени набухания и типа нейтрализующего агента, природы растворителя и концентрации полимера на реологические показатели эмульсионной системы и ее структурную стабильность.

С биофармацевтической точки зрения наиболее оптимальным является присутствие действующего вещества в мягкой лекарственной форме в растворенном виде. При изучении растворимости, учитывая гидролитическую нестабильность 1-ХМС в водных эмульсионных мазях (растворитель 1-ХМС - вода), были подобраны оптимальные соотношения растворителей (димексидпропиленгликоль в соотношении 6:4), в которых 1-ХМС не гидролизуется, проявляет высокую биодоступность и выраженную фармакологическую активность (за счет добавления растворителей-пенетрантов и увеличения растворимости 1-ХМС при введении в основу).

Составленные композиции основ обеспечивают получение устойчивых систем, в которые 1-ХМС вводили в растворенном виде. Характеризуя составы эмульсионных композиций, в которых растворителями 1-ХМС служили димексид и пропиленгликоль, необходимо отметить, что при использовании одного димексида эмульсионная мазь легко высыхает и 1-ХМС выкристаллизовывается на поверхности кожи.

Пропиленгликоль как и димексид используется для улучшения растворимости 1-ХМС и обеспечения пенетрации действующего вещества в глубьлежащие слои кожного покрова, а также для смягчения раздражающего действия димексида. При применении в качестве растворителя 1-ХМС только пропиленгликоля получение эмульсионной мази затруднено, так как степень набухания последнего в аресполе очень незначительна. Исходя из литературных данных, димексид и пропиленгликоль обладают бактерицидным и фунгистатическим действием, подавляют рост резистентных к антибиотикам штаммов, поэтому мы исключили возможность использования консервантов. Известно, что димексид является активатором транспорта биологически активных веществ через тканевые барьеры. Анализ данных литературы по характеристике соединений, способствующих проницаемости лекарственных веществ через кожу, с точки зрения критериев их выбора, позволяет рекомендовать его как наиболее перспективного переносчика лекарственных веществ. Введение в состав эмульсионных мазей димексида как вспомогательного вещества значительно увеличивает скорость проникновения лекарственных веществ через кожный барьер.

Дальнейшие исследования свидетельствуют, что в смеси димексидпропиленгликоль (6:4) наблюдается не только хорошая растворимость лекарственного вещества, но и высокая набухающая способность полимера. Кинетика набухания ареспола в исследуемых растворителях представлена на фиг.1.

Одним из факторов, влияющих на структурообразование эмульсионных систем на основе ареспола, является степень нейтрализации и тип нейтрализующего агента. Вязкость полимера увеличивается при возрастании рН его растворов. С ростом степени нейтрализации наблюдается повышение значений вязкости, что связано с увеличением гидродинамического объема набухших полимерных частиц. Для исследования влияния типа нейтрализующего агента на вязкость геля использовали гидроксид натрия и триэтаноламин. Зависимость эффективной вязкости от рН представлена на фиг.2. В отличие от гидроксида натрия применение триэтаноламина позволяло получать эмульсионные системы, имеющие постоянные характеристики вязкости в более широком интервале значений рН (от 5 до 12). Кроме того, при использовании гидроксидов щелочных металлов в основах со спиртовыми компонентами происходит разрушение эмульсионных систем.

Для определения количества триэтаноламина исследована зависимость эффективной вязкости от величины рН гелевых основ в системе растворителей смеси димексидпропиленгликоль в соотношении 6:4. Определено, что приемлемые значения эффективной вязкости эмульсионных систем наблюдаются в широком диапазоне рН, а для обеспечения значения рН 5,5-7,5 установлено соотношение ареспола и триэтаноламина 1:1. Входящий в состав эмульсионной мази триэтаноламин предназначен для нейтрализации карбоксильных групп полимера.

С целью определения оптимальной концентрации ареспола изучено влияние количества полимера на эффективную вязкость эмульсионных систем (фиг.3). Установлено, что оптимальные значения концентрации ареспола в системе растворителей димексидпропиленгликоль в соотношении 6:4, позволяющие получить необходимый уровень вязкости, лежат в области концентраций полимера от 0,8 до 2%. При дальнейшем увеличении концентрации полимера наблюдалось образование высоковязких систем, не пригодных к использованию в качестве основы дерматологической лекарственной формы. В связи с этим нами была выбрана концентрация ареспола 1-2%, позволяющая получать эмульсионные системы, соответствующие реологическому оптимуму консистенции, принятому для мазей.

При обосновании состава принимали во внимание, что при исследовании специфического фармакологического действия наилучшую терапевтическую эффективность оказывал гель 1-ХМС в концентрации 2,85-3,15%.

При изучении влияния 1-ХМС на вязкостные характеристики эмульсионных мазей установлено, что введение 1-ХМС в количестве 3% от общей массы не оказывало влияние на значения вязкости и процессы структурообразования в системе.

При разработке мази 1-ХМС на эмульсионной основе руководствовались следующими принципами: основа должна хорошо наносится на кожу, обладать стабильностью, способностью легко воспринимать и высвобождать лекарственное вещество.

Ввиду того, что консистентные свойства мягких лекарственных форм оказывают большое влияние на проявление терапевтической активности, были изучены структурно-механические свойства исследуемых образцов эмульсионных мазей 1-ХМС по показателям: тиксотропия, эффективная вязкость и предельное напряжение сдвига. Для характеристики тиксотропных свойств изучена зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвига, характер петли гистерезиса эмульсионной мази 1-ХМС показывает наличие слабых тиксотропных свойств и высокую структурную стабильность системы.

С целью выбора оптимального состава исследованы структурно-механические свойства эмульсионных систем на основе ареспола с введением касторового или репейного масла в концентрации 5%, 10%, 15% и твина-80. Изучались составы, представленные в табл.1.

При разработке оптимального состава исследовали влияние количества масляной фазы на реологические показатели и структурную стабильность эмульсионной мази. Определена зависимость эффективной вязкости эмульсионной основы ареспола от содержания касторового масла при постоянной концентрации полимера 1,5%. Эмульсионные системы на основе ареспола с добавлением касторового масла в концентрации 10% обладают оптимальными значениями эффективной вязкости около 70 Па•с при скорости сдвига 9 с^-1, дальнейшее увеличение количества касторового масла ведет к увеличению значения эффективной вязкости до среднего уровня 90 Па•с. Установлено, что добавление к основе касторового или репейного масла в концентрации более 15% приводило к образованию неустойчивых систем вследствие расслоения при (центрифугировании) с выделением масляной фазы, а также понижению вязкостных характеристик. Для получения стабильных эмульсионных основ в качестве эмульгатора применяли поверхностно-активное вещество твин-80.

Касторовое масло содержит триглицериды рицинолевой кислоты, провитамин А, рицин и др. Репейное масло представляет собой экстракт корня лопуха в оливковом масле. Эти масла в дерматологической практике применяется при сухой себорее и себорейной аллопеции, а также входят в состав комплексных прописей для лечения аллопеции и других дерматологических заболеваний.

Проведенные исследования позволили экспериментально-теоретически обосновать состав эмульсионной мази 1-ХМС, которую получают следующим образом: порошок ареспола набухает в смеси пропиленгликоля и половинного количества димексида в течение 3 часов, после чего в процессе диспергирования осуществляют его нейтрализацию триэтаноламином до рН 5,0-6,5. 1-ХМС растворяют в оставшемся количестве димексида и добавляют к основе при перемешивании. Далее твин-80 диспергируют с касторвым (репейным) маслом, добавляют в полученный на первой стадии гель и эмульгируют.

Изучение фармацевтической доступности из исследуемых образцов проводилось в сравнении с мазью "Мивал". Составы исследуемых препаратов представлены в таблице 2.

С помощью метода равновесного диализа через полупроницаемую мембрану проводили изучение высвобождения 1-ХМС из представленных лекарственных препаратов (фиг.4). Установлено, что оптимальную фармацевтическую доступность обеспечивает состав 1 (разработанная мазь). При изучении процессов диффузии 1-ХМС из состава 2 (мазь "Мивал") отмечалась низкая скорость высвобождения.

Фармакологические исследования были проведены на 60 морских свинках самцах и самках массой 250-300 г разбитых на группы. Животные подбирались одного возраста, одинаковой массы тела, без поражений волосяного покрова. Контрольная и опытная группы содержалась в одинаковых условиях и на стандартном рационе.

Для выявления пилотропной активности 1-ХМС использовали метод, предложенный Е. А. Арзуманяном [3]. Суть этого метода заключалась в следующем: на площади 1 кв. см кожи подсчитывается количество шерстинок до и после опыта, учитывается их длина и толщина.

Эпиляция проводилась 2% эпилиновой мазью на холке и на спине ближе к хвосту. Эпилиновую мазь втирали через день в течение двух недель. Полная эпиляция наступала через 18 дней. После полной эпиляции на эпилированные участки наносился испытуемый препарат.

Известно, что LD50 для 1-ХМС составляет 2,8 г/кг веса, что свидетельствует о его сравнительно низкой токсичности.

Подбор дозы, вызывающей специфическое фармакологическое действие при внутрибрюшинном введении, осуществлялся в интервале доз, начиная с 1/20 от LD50. Специфическое фармакологическое действие проявлялось в дозе 60 мг/кг, что составляет 1/50 от LD50.

Подбор дозы, вызывающей специфическое фармакологическое действие при накожном применении, осуществлялся путем нанесения на эпилированные участки кожи гелей исследуемых концентраций действующего вещества. После нанесения препарата спустя 2 часа проводился смыв, и в смыве определяли количество вещества, не абсорбировавшегося поверхностью кожи.

Определение специфического фармакологического действия осуществлялось путем нанесения экспериментальной группе животных исследуемых гелей 2%, 3% и 5% концентрации по 500 мг на 2 эпилированных участка кожи, однократно, ежедневно в одно и то же время суток, при помощи легкого массажа в течение 3-х месяцев. Контрольной группе животных на эпилированный участок кожи наносилась чистая гелевая основа.

Изучение специфического фармакологического действия разработанных лекарственных форм на модели эпилиновой аллопеции показало, что оптимальной при накожной аппликации является 3% концентрация 1-ХМС (наблюдалось значительное увеличение длины и густоты шерстного покрова на 60%, больше чем в контроле).

Сравнивали специфическое фармакологическое действие мази "Мивал", содержащей в качестве действующего вещества 1-ХМС с разработанной эмульсионной мазью 1-ХМС.

На модели эпилиновой аллопеции показано, что наиболее выраженный пилотропный эффект при накожной аппликации оказывает 3% эмульсионная мазь 1-ХМС. Проведенные комплексные сравнительные исследования специфического фармакологического действия по выявлению эффективности лекарственных препаратов местного применения, содержащих 1-ХМС, свидетельствуют, что разработанная эмульсионная мазь 1-ХМС превосходит по фармакотерапевтической эффективности применяемую в настоящее время мазь "Мивал".

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Сергеев В. П., Ирлянова С.В. Лечение различных форм аллопеции кремнеорганическими соединениями (мивал, мичуген). Актуальные вопросы терапии кожных и венерических болезней - Л., 1977. - С. 18.

2. Алюшин М.Т., Ли В.Н. и др. /Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация, - 1986, - N1. - С.71-76.

3. Арзуманян Е.А. Основы интерьера крупного рогатого скота. М., 1957, с. 57-69.

Изобретение относится к области медицины и касается лечения себорейной аллопеции, вызванной сухой себореей. Стимулятор роста волос содержит 1-хлорметилсилатран, ареспол, триэтаноламин, пропиленгликоль, масло касторовое или репейное, твин-80, димексил. Компоненты берут в определенном количественном соотношении. Стимулятор роста волос хорошо наносится на кожу, обладает стабильностью, а также легко воспринимает и высвобождает лекарственное вещество. 4 ил., 3 табл.

Стимулятор роста волос, содержащий 1-хлорметилсилатран, отличающийся тем, что он дополнительно содержит ареспол, димексид, пропиленгликоль, триэтаноламин, касторовое масло (или репейное масло) и твин-80 при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
1-хлорметилсилатран - 2,85-3,15
Ареспол - 1,0-2,0
Триэтаноламин - 1,0-2,0
Пропиленгликоль - 38,0-40,0
Масло касторовое или масло репейное - 10,0
Твин-80 - 1,0
Димексид - До 100,0