ГЛАЗНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ РЕПАРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K9/00 A61K31/7052 A61K47/00 A61P27/02 

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения разнообразных заболеваний конъюнктивы и роговицы с нарушением эпителиального покрова и образованием эрозий и длительно незаживающих изъязвлений трофического генеза.

К группе стимуляторов процессов репарации в тканях путем активации биосинтеза нуклеиновых кислот относится Этаден 8-(2-оксиэтил)-аминоаденина гидробромида гидрат. Наблюдения по терапевтической эффективности препарата в виде внутримышечных инъекций в лечении язвенных и дистрофических поражений роговицы послужили основанием к созданию глазной формы препарата.

Известны глазные капли Этадена в виде 0,5% водного раствора следующего состава в мас.% (Майчук Ю.Ф., Базукина Л.П. Этаден в комплексном лечении язвенных поражений роговицы и трофических кератитов. // Офтальмол. Журн. - 1991. - №1. - С.41-44).

Этаден 0,50 Нипагин 0,07 Нипазол 0,03 Натрия хлорид 0,07 Вода очищенная остальное

Недостатком этих капель является то, что водный раствор препарата может обеспечить сравнительно небольшое время контакта действующего начала с тканями конъюнктивального мешка и роговицы. В ряде случаев у больных, особенно с нарушением слезопродукции, отмечается дискомфорт при их применении.

Дальнейшая оптимизация лекарственной терапии заболеваний конъюнктивы и роговицы с нарушением эпителиального покрова связана с разработкой и созданием полимерных глазных капель, обладающих способностью увеличить время контакта действующего начала с тканями конъюнктивального мешка, где в качестве лекарственной основы был предложен полиглюкин - плазмозаменитель, содержащий раствор полимера глюкозы - декстран 3% концентрации (глазные капли «Этадекст») (Мартиненас Ж.В. Разработка офтальмологических препаратов с противовирусным и стимулирующим репарацию действием. // Автореф. Канд. дисс. - Санкт-Петербург, 1992. - С.8).

Недостатком этих капель (в тюбик-капельницах 1,5 мл) является невозможность термической стерилизации, в ряде случаев у больных, особенно с нарушенной слезопродукцией, отмечался дискомфорт при их применении.

Нами было найдено, что при сочетанном применении этадена с серосодержащей аминокислотой таурином, по сравнению с раздельным использованием этих препаратов, отмечается более выраженное ускорение сроков реэпителизации эрозированной глазной поверхности, свидетельствующее о синергетическом эффекте терапевтического действия разработанной глазной лекарственной композиции.

Таурин /2-Аминоэтансульфоновая кислота/ образуется в организме в процессе превращения цистеина и обладает разнообразным биологическим действием, широко используемым в медицине. В офтальмологии применяется в виде 4% водного раствора тауфона для подконъюнктивального введения и глазных капель для лечения катаракты и дистрофических заболеваний сетчатки. Однако применение тауфона для лечения поражений роговицы в виде глазных капель 4% концентрации нередко затруднено из-за их раздражающего действия на ткани глаза, а исследования переносимости и терапевтической эффективности препарата в более низких концентрациях не проводились. Поэтому в наших исследованиях с целью улучшения переносимости и повышения терапевтической эффективности было проведено изучение диапозона оптимальных терапевтических концентраций глазных капель таурина и этадена при их раздельном применении и в смеси этих препаратов. Кроме того, была изучена возможность использования тауфона в меньшей концентрации (2%), при этом был обнаружен синергетический эффект двух препаратов (этадена и таурина) при лечении повреждений роговицы.

Синергизм репаративного действия может быть обусловлен тем, что таурин, способствуя нормализации функций клеточных мембран, активации энергетических и обменных процессов, способствует усилению этаденом биосинтеза нуклеиновых и в совокупности терапевтического эффекта репаративного процесса.

Техническим результатом при использовании предлагаемой лекарственной композиции является высокий репаративный эффект в отношении поврежденной роговичной поверхности, лучшая переносимость со стороны тканей глаза, комфорт применения.

Технический результат достигается за счет дополнительного использования наряду с этаденом препарата таурин, который способствует улучшению энергетических процессов, усиливает биосинтез нуклеиновых кислот этаденом и тем самым в совокупности стимулирует репаративные процессы, а также снижению в два раза терапевтической концентрации действующих веществ (этадена и таурина) и оптимального состава полимерной основы, близкой к параметрам слезной жидкости, что в конечном итоге значительно расширяет возможности их терапевтического применения и повышает эффективность лечения.

В результате исследования оптимальных концентраций действующих веществ разработаны глазные капли репаративного действия (с условным названием Этаден-форте) следующего состава в мас.%:

Этаден 0,25 Таурин 2,0 Нипагин 0,07 Нипазол 0,03 Метилцеллюлоза 0,1 Вода очищенная остальное

Глазные капли готовили массообъемным способом в асептических условиях. Первоначально проводили растворение метилцеллюлозы и парабенов (раствор №1). В половине заданного объема готовили раствор метилцеллюлозы (МЦ) в концентрации 0,2%. Полученный полимерный раствор фильтровали и стерилизовали насыщенным водяным паром под давлением при 120°С. В этом же растворе МЦ при температуре (90-95)°С осуществляли растворение 0,1% смеси нипагина и нипазола (7:3).

Затем готовили раствор №2. Для этого в оставшемся количестве воды при комнатной температуре растворяли тонкоизмельченные препараты: этаден в концентрации 0,5% и таурин в концентрации 4%. Полученный раствор подвергали стерилизации фильтрованием с применением микрофильтров из ацетата целлюлозы, с размером пор 0,2 мкм в камере с ламинарным потоком стерильного воздуха. Оба раствора (№1 и №2) сливали в равных объемах, перемешивали. Разлив препарата осуществляли в стерильные стеклянные флаконы из дрота для лекарственных средств по 5,0 мл. Флаконы укупоривали стерильными резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками под обкатку.

Для определения репаративного и синергетического эффекта разработанной глазной лекарственной композиции на экспериментальной модели дозированной эрозии роговицы была исследована динамика сроков завершения полной реэпителизации при раздельном применении глазных капель этадена, таурина и смеси этих препаратов.

Экспериментальная модель дозированной эрозии роговицы воспроизводилась следующим образом. После предварительной эпибульбарной анестезии 0,5% раствором дикаина делалась насечка в поверхностных слоях роговицы трепаном 5 мм. Затем на роговицу инсталлировали каплю флюоресцеина 0,5% и с помощью глазного скальпеля в зоне намеченного круга удалялся эпителий. Зона с удаленным эпителием в виде диска четко окрашивалась в зеленый цвет и была хорошо видна. Наблюдение за ходом эпителизации проводили в утренние и вечерние часы с интервалом 12 часов (0,5 суток) после момента скарификации до полной эпителизации роговичной поверхности.

Эксперимент проведен на глазах 15 кроликов породы «Шиншилла» (масса каждого кролика была в пределах 2,0-2,5 кг). Начиная с момента скарификации роговицы, в нижний конъюнктивальный свод правого глаза (опытный) инсталлировали раствор каждого испытуемого препарата или их глазной компонент в смеси, а в левый глаз (контрольный) инсталлировали плацебо (дистиллированная вода).

Нижеприведенные примеры отражают данные по существу изобретения глазной лекарственной композиции репаративного действия.

Пример 1. Динамика сроков полной реэпителизации роговицы при инсталляции капель этадена и плацебо 4 раза в день представлена в таблице 1.

Пример 2. Динамика сроков полной реэпителизации роговицы при инсталляции капель таурина и плацебо 4 раза в день представлена в таблице 2.

Результаты исследований представленные в таблицах 1 и 2 подтверждают репаративный эффект при применении глазных капель этадена в концентрации 0,1%, 0,25%, 0,5% и таурина в концентрации 2% и 4%. Не отмечено разницы в сроках эпителизации при использовании глазных капель этадена в концентрациях 0,25% и 0,5%, а также таурина в концентрациях 2% и 4%. Исходя из этого, в глазную лекарственную композицию была взята смесь этих препаратов соответственно в концентрации 0,25% и 2%.

Пример 3. Динамика сроков полной реэпителизации роговицы при инстилляции в опытный глаз глазных капель этадена и таурина раздельно и глазных капель в виде смеси этадена и таурина (условное название: этаден-форте). Результаты представлены в таблице 3.

Как видно из данных таблицы 3, наибольшая разница в интервалах сроков реэпителизации отмечена при применении глазной лекарственной композиции этадена в смеси с таурином по сравнению с контролем, что свидетельствует о ее высоком репаративном эффекте. Сокращение сроков глазных капель в смеси этадена с таурином, по сравнению с инстилляцией этих препаратов раздельно, свидетельствует о синергизме репаративного действия глазной лекарственной композиции Этаден-форте.

Таблица 1 Интервалы сроков (в сутках) завершения эпителизации роговицы в опытных и контрольных глазах Концентрация глазных капель этадена Интервалы Число исследований Опытный глаз Контрольный глаз 0,1% 6,5-7,0 7,0-7,5 9 0,25% 6,0-6,5 0,5% 6,0-6,5

Таблица 2 Интервалы сроков (в сутках) завершения эпителизации роговицы в опытных и контрольных глазах Концентрация глазных капель таурина Интервалы Число исследований Опытный глаз Контрольный глаз 1% 7,0-7,5 7,0-8,0 9 2% 6,5-7,0 4% 6,5-7,0

Таблица 3 Интервалы сроков (в сутках) завершения эпителизации роговицы Препараты Число инсталляций Интервалы Число исследований Опытный глаз Контрольный глаз Смесь Этадена 0,25% с таурином 2% 4 раза в день 4,5-5,0 7,0-8,0 8 Этаден 0,25% 3 раза в день раздельно с интервалом в 2 часа 5,5-6,5 Таурин 2%

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения разнообразных заболеваний конъюнктивы и роговицы с нарушением эпителиального покрова и образованием эрозий, и длительно незаживающих изъязвлений трофического генеза. Глазная лекарственная композиция репаративного действия содержит этаден, таурин, нипагин, нипазол, метилцеллюлозу и воду очищенную при определенном соотношении компонентов (мас.%). Изобретение обеспечивает высокий репаративный эффект в отношении тканей поврежденной роговицы и улучшает переносимость композиции со стороны тканей глаза, обеспечивая комфортное состояние. 3 табл.

Глазная лекарственная композиция репаративного действия, характеризующаяся тем, что содержит этаден, таурин, нипагин, нипазол, метилцеллюлозу и воду очищенную при следующем соотношении мас.%:
Этаден 0,25 Таурин 2,0 Нипагин 0,07 Нипазол 0,03 Метилцеллюлоза 0,1 Вода очищенная Остальное