СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-ДИАЛКОКСИБЕНЗИЛЦИАНИДА Российский патент 2000 года по МПК C07C255/37 C07C253/14 

Изобретение относится к способу получения 3,4-диалкоксибензилцианида

который является ключевым продуктом в синтезе дротаверина гидрохлорида и папаверина гидрохлорида, известных в медицине лекарственных препаратов, широко применяемых в качестве спазмолитических средств при спазмах кровеносных сосудов (гипертония, спазмы гладкой мускулатуры, холецистит и др.).

Известен способ получения, например, 3,4-диметоксибензилцианида (промежуточный продукт в синтезе препарата папаверина гидрохлорида) из 3,4-диметоксибензилхлорида замещением атома хлора на циан-группу при взаимодействии с цианидом натрия в смеси бензола и воды (Патент Венгрии N 205601, кл. С 07 С 255/37, 1992).

Наиболее близким техническим решением является способ, описанный в (Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Медицина, 1972, с. 224), где цианирование 3,4-диметоксибензилхлорида проводят в смеси воды и трихлорэтилена цианидом натрия с выходом 38,5%.

Цианид натрия в щелочной среде в условиях цианирования склонен к гидролизу
NaCN + OH^- ---> NaOH + CN^-.

Это повышает содержание NaOH в реакционной массе, т.е. изменяется pH в сторону более щелочной реакции, при этом ускоряется побочная реакция процесса цианирования - образование 3,4-диалкоксибензилового спирта; выход основного продукта уменьшается.

Таким образом, из-за необходимости работы с высокотоксичными солями синильной кислоты организовать и эксплуатировать такие производства очень сложно.

Задачей изобретения является создание малотоксичного промышленного производства 3,4-диалкоксибензилцианида (за счет исключения контакта работающих людей с высокотоксичными солями синильной кислоты) и получения продукта с хорошим выходом и хорошего качества.

Эта задача решается использованием в качестве цианирующего агента - ацетонциангидрина, который в аппарате для цианирования в присутствии щелочи превращается в соль синильной кислоты по уравнению
(CH₃)₂C(OH)CN + K(Na)OH ---> (CH₃)₂CO + K(Na)CN + H₂O
При этом с использованием катализатора - триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ) или без него получен целевой продукт - 3,4-диалкоксибензилцианид с содержанием основного вещества - 96-97% и выходом 80% на 3,4-диалкоксибензилхлорид или 50-58% на вступивший в реакцию хлорметилированный исходный 1,2-диалкоксибензол.

Существенным отличием предложенного способа является использование в качестве источника цианирующего агента - ацетонциангидрина. Последний является доступным и дешевым промышленным продуктом, значительно менее токсичным, чем соли синильной кислоты.

Применение ацетонциангидрина в небольшом избытке по отношению к едкому калию (натрию) позволяет поддерживать постоянное значение pH в процессе цианирования (pH ≥ 9 при 68-72^oC) и, следовательно, снижается вероятность гидролиза 3,4-диалкоксибензилхлорида (образование 3,4-диалкоксибензилового спирта) за счет реакции образования цианидов из ацетонциангидрина во время этого процесса; последнее особенно важно при проведении реакции без катализатора.

В соответствии с предлагаемым способом 3,4-диалкоксибензилцианид получают по схеме: 1,2-диалкоксибензол (1) хлорметилируют с образованием 3,4-диалкоксибензилхлорида (2), последний цианируют ацетонциангидрином в растворе едкого калия (натрия), получают 3,4-диалкоксибензилцианид (3).

Непосредственно реакцию цианирования (2) в (3) можно проводить как в присутствии катализатора, например ТЭБАХ, тогда применяется 40%-ный раствор едкого натра, так и без него, с использованием 17%-ного раствора едкого калия.

По окончании процесса цианиды, оставшиеся в водной фазе, обезвреживают раствором гипохлорита натрия.

Конкретные условия реализации предлагаемого способа приведены в примерах.

Пример 1.

В 135 мл воды помещают 20,81 г (0,37 м) едкого калия, размешивают до полного растворения и прибавляют 40,3 мл (0,43 м) ацетонциангидрина. Реакционную массу размешивают 10 минут, начинают нагревать и при 50-55^oC прибавляют 300 мл (≈ 0,23 м) толуольного раствора 3,4-диэтоксибензилхлорида (2)^*.

(2)^* - 3,4-диэтоксибензилхлорид (2) получают обычным способом из толуольного раствора 1,2-диэтоксибензола (0,5 м) и параформальдегида в соляной кислоте в присутствии эмульгатора.

Реакционную массу при интенсивном перемешивании нагревают до 68-72^oC и выдерживают при этой температуре 3 часа. В процессе реакции следят за pH реакционной массы, который при 68-72^oC должен быть ≥ 9; после окончания выдержки и охлаждения реакционной массы pH должен быть ≥ 10.

Полученный толуольный слой, содержащий 3,4-диэтоксибензилцианид промывают водой до исчезновения цианидов в водном слое. Растворитель отгоняют. Получают 86 г технического продукта. Продукт перегоняют в вакууме, получают 29 г обратного 1,2-диэтоксибензола (1) с Т_кип 73-100^oC/3-4 мм рт.ст.; 39,5 г основного продукта - 3,4-диэтоксибензилцианида с Т_кип 160-168^oC/3-4 мм рт. ст. и содержанием основного вещества - 97,5% (методом ГЖХ-анализа). Выход целевого 3,4-диэтоксибензилцианида - 58% в расчете на вступивший в реакцию 1,2-диэтоксибензол (1).

Водный слой и промывные воды, содержащие цианиды калия, обезвреживают раствором гипохлорита натрия и присоединяют к обычным стокам.

Пример 2.

К водному раствору едкого натрия 35,5 мл (41%-ный раствор, 0,52 м) прибавляют 55,6 мл (0,6 м) ацетонциангидрина и 5,69 г (0,025 м) триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ), перемешивают 10 минут, начинают нагревать и при 50-55^oC прибавляют 300 мл (0,23 м) толуольного раствора 3,4-диэтоксибензилхлорида (2). Реакционную массу при интенсивном перемешивании нагревают до 70-72^oC и выдерживают при этой температуре 3 часа. По окончании реакции добавляют 50 мл воды, толуольный слой отделяют, промывают несколько раз водой до исчезновения цианидов в водном слое. Растворитель (толуол) отгоняют, получают 83 г технического продукта.

Технический продукт перегоняют в вакууме, получают 25,6 г обратного 1,2-диэтоксибензола (1) с Т_кип 73-100^oC/3-4 мм рт.ст.; 39,26 г основного продукта - 3,4-диэтоксибензилцианида (3) с Т_кип 160-168^oC/3-4 мм рт.ст. и содержанием основного вещества - 95,8% (методом ГЖХ-анализа). Выход 3,4-диэтоксибензилцианида - 51% в расчете на вступивший в реакцию 1,2-диэтоксибензол (1).

Водный слой, содержащий цианиды натрия, обезвреживают раствором гипохлорита натрия и присоединяют к обычным стокам.

Пример 3.

В 135 мл воды помещают 20,81 г (0,37 м) едкого калия, размешивают до полного растворения и прибавляют 40,3 мл (0,43 м) ацетонциангидрина. Реакционную массу размешивают 10 минут, начинают нагревать и при 50-55^oC прибавляют 300 мл (≈ 0,17 м) толуольного раствора 3,4-диэтоксибензилхлорида (2)^*.

(2)^* - получают так, как описано в примере 1.

Цианирование проводят так, как описано в примере 1.

После окончания цианирования, отмывки толуольного слоя от цианидов и отгона толуола получают 70 г технического продукта. Продукт перегоняют в вакууме, получают 25 г обратного 1,2-диэтоксибензола (1) с Т_кип 110^oC/3-4 мм рт. ст. и 30 г основного продукта - 3,4-диэтоксибензилцианида с Т_кип 160-170^oC/3-4 мм рт.ст. и содержанием основного вещества - 97% (методом ГЖХ-анализа). Выход целевого 3,4-диэтоксибензилцианида (3) - 50% в расчете на вступивший в реакцию 1,2-диэтоксибензол (1).

Водный слой и промывные воды, содержащие цианиды калия, обезвреживают раствором гипохлорита натрия и присоединяют к обычным стокам.

Пример 4 (прототип).

В хорошо перемешиваемую смесь 138 г (1 м) 1,2-диметоксибензола (1) в 540 мл трихлорэтилена и 28 г (0,9 м) параформальдегида при 2-15^oC пропускают газообразный хлористый водород. Органический слой, содержащий 3,4-диметоксибензилхлорид (2), промывают раствором поваренной соли и водой. Полученный трихлорэтиленовый раствор 3,4-диметоксибензилхлорида перемешивают 8 часов с раствором 49 г (1 м) цианистого натрия в 240 мл воды при 80^oC. После охлаждения реакционная масса расслаивается, трихлорэтиленовый раствор 3,4-диметоксибензилцианида промывают водой до исчезновения цианидов в водном слое, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 25 г 1,2-диметоксибензола (1) с Т_кип до 140^oC/4-5 мм рт.ст. и 65,3 г основного продукта - 3,4-диэтоксибензилцианида с Т_кип 140-180^oC/4-5 мм рт.ст. и содержанием основного вещества - 85%.

Выход целевого 3,4-диэтоксибензилцианида (3) - 38,3% в расчете на вступивший в реакцию 1,2-диэтоксибензол (1).

Водный слой и промывные воды, содержащие цианиды калия, обезвреживают и присоединяют к обычным стокам.

Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявляемый способ позволяет получать диалкоксибензилцианид с помощью безцианидного цианирующего реагента - ацетонциангидрина, который является малотоксичным по сравнению с высокотоксичными солями синильной кислоты (прототип).

Кроме того, получается продукт высокого качества и с хорошим выходом - 50-58% диалкоксибензилцианида в расчете на вступивший в реакцию 1,2-диалкоксибензол, а в прототипе - 38,3%.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 3,4-диалкоксибензилцианида. Сущность изобретения заключается в том, что 3,4-диалкоксибензилцианид получают взаимодействием диалкоксибензилхлорида с ацетонциангидрином в присутствии водного раствора щелочи в органическом растворителе, причем процесс может проводиться в присутствии катализатора - триэтилбензиламмоний хлорида. Данный способ позволяет получить продукт высокого качества с хорошим выходом, с использованием такого цианирующего реагента, как ацетонциангидрин, который обладает меньшей токсичностью, чем соли синильной кислоты. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 3,4-диалкоксибензилцианида цианированием диалкоксибензилхлорида в органическом растворителе, отличающийся тем, что цианирование проводят ацетонциангидрином в присутствии водного раствора щелочи. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии катализатора - триэтилбензиламмоний хлорида.