СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА 2-ТРИФТОРМЕТИЛ-10-[3-(1-МЕТИЛ-ПИПЕРАЗИНИЛ-4)-ПРОПИЛ]-ФЕНОТИАЗИНА Российский патент 2002 года по МПК C07D417/06 C07D417/06 C07D279/22 C07D241/04 

Предлагаемое изобретение относится к органическому синтезу, а именно к способу получения дигидрохлорида 2-трифторметил-10-[3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил] -фенотиазина (I), применяемого для лечения тяжелых заболеваний центральной нервной системы (психозов).

Известен способ получения I, включающий ряд технологических стадий (С.В. Журавлев, А.Н.Гриценко, З.И.Ермакова и др., Мед. пром. СССР, 1965 г., т. 19, N 2, с. 10-13). По этому способу 10-(3-хлорпропил)-2-трифторметилфенотиазин (II) и 1-метилпиперазин нагревают в течение 20 часов на кипящей водяной бане. Реакционную массу, содержащую основание I, дважды извлекают 8% соляной кислотой, объединенный кислый экстракт очищают углем и подщелачивают 20% раствором едкого натра. Полученную щелочную эмульсию основания I экстрагируют толуолом, экстракт сушат сульфатом магния, прибавляют к нему раствор хлористого водорода в абсолютном спирте до pH 3,0 и получают I с выходом 57% от теоретического в расчете на II, т.пл. 232-233^oC (разлагается, из безводного спирта). По данным Государственной Фармакопеи СССР, Х издание - т.пл. 232-240^oC (с разложением).

Основными недостатками известного способа являются:
- многостадийность и длительность процесса,
- неэффективность и длительность стадий экстракции основания I соляной кислотой, разделения и отстаивания водного и толуольного слоев;
- относительно низкий выход продукта.

Задача предлагаемого изобретения - создание способа, позволяющего повысить выход целевого продукта, упростить и сократить длительность технологического процесса.

Поставленная задача решается тем, что взаимодействие II с 1-метилпиперазином проводят в присутствии водной щелочи, каталитической системы, включающей соль четвертичного аммониевого основания и бромид анион; основание продукта выделяют непосредственно из реакционной массы в виде его раствора в неполярном органическом растворителе и направляют на стадию обработки хлористым водородом. Взаимодействие II с 1-метилпиперазином проводят при 75-80^oC в течение 8-10 часов.

Предлагаемый способ иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. 1,2 кг 2-трифторметил-10-(3-(хлорпропил)-фенотиазина (II), 0,396 кг 1-метилпиперазина, 1,64 кг 40% водного раствора едкого натра, 0,064 кг хлорида триэтилбензиламмония и 0,12 кг бромистого калия перемешивают 8 часов при 80^oC. Реакционную массу разбавляют 30 л 5% водного раствора хлористого натрия и 12 л бензина и отделяют раствор основания I в бензине, который сушат отгонкой части бензина. К оставшейся части раствора прибавляют абсолютный этиловый спирт и раствор хлористого водорода в этиловом спирте до pH 3,0. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,3 кг I, выход 77,3% от теоретического в расчете на II, т.пл. 238-239,5^oC (разл., из безводного спирта). По данным Европейской Фармакопеи, 3 издание - т.пл. около 240^oC (с разложением).

Пример. 2. 1,2 кг 2-трифторметил-10-(3-(хлорпропил)-фенотиазина (II), 0,396 кг 1-метилпиперазина, 1,64 кг 40% водного раствора едкого натра, 0,09 кг бромида тетрабутиламмония и 0,1 кг бромистого натрия перемешивают 9 часов при 75^oC. Обработку реакционной массы ведут аналогично примеру 1 с применением в качестве растворителя гексана. Получают 1,29 кг I, выход 76,7% от теоретического в расчете на II, т.пл. 239-240,5^oC (разл., из безводного спирта).

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 77%, сократить время химической реакции в 2,5 раза, упростить технологию, исключив непроизводительную и связанную с потерями продукта стадию выделения целевого продукта путем экстракции реакционной массы соляной кислотой.

Изобретение относится к способу получения 2-трифторметил-10-[3-(1-метил-пиперазинил-4)-пропил)]-фенотиазина, применяемого для лечения заболеваний центральной нервной системы. Продукт получают взаимодействием 2-трифторметил-10-(3-хлорпропил)фенотиазина с 1-метилпиперазином в присутствии водной щелочи и каталитической системы, включающей соль четвертичного аммониевого основания и бромид-анион, выделяют основание целевого продукта из реакционной массы в виде его раствора в неполярном органическом растворителе и направляют выделенное основание на стадию обработки хлористым водородом. Способ повышает выход целевого продукта, значительно упрощает технологию, сокращает время проведения процесса.

Способ получения дигидрохлорида 2-трифторметил-10-[3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил] -фенотиазина реакцией 2-трифторметил-10-(3-хлорпропил)-фенотиазина с 1-метилпиперазином, выделением основания целевого продукта, обработкой его хлористым водородом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что реакцию 2-трифтометил-10-(3-хлорпропил)-фенотиазина с 1-метилпиперазином ведут в присутствии водной щелочи и каталитической системы, включающей соль четвертичного аммониевого основания и бромид-анион; выделяют основание целевого продукта непосредственно из реакционной массы в виде его раствора в неполярном органическом растворителе и направляют его на стадию обработки хлористым водородом.