СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОРМИЛТЕТРАГИДРОПИРАНОВ Российский патент 2000 года по МПК C07D309/06 

Предложенное изобретение касается нового способа получения формилтетрагидропиранов общей формулы I

Из акцептованной заявки на патент США 2042220 известно, что ненасыщенные спирты, первичные и вторичные, можно окислять избытком кислорода при 360-550^oC в присутствии металлических катализаторов, например медных или серебряных, до соответствующих альдегидов. Катализаторы могут быть сплавами, соединениями металлов или элементарным металлом. Предпочтительны активированные катализаторы; в качестве операции активирования следует назвать покрытие поверхности амальгамой металла и последующее нагревание поверхности металла. Кроме того, из патента Германии 2041976 следует, что при известном способе образуется значительное количество побочных нежелательных продуктов.

Акцептованная заявка на патент Германии 2517859 описывает дегидрирование ненасыщенных спиртов на медном катализаторе, который имеет удельную поверхность 0,01-1,5 м²/г, в основном в отсутствии кислорода при 150-300^oC. В случае α,β-ненасыщенных спиртов в качестве исходных веществ образуются β,γ-ненасыщенные альдегиды и насыщенные альдегиды в качестве побочных продуктов; селективность для α,β-ненасыщенных альдегидов незначительна. Такие смеси необходимо разделить на их компоненты с помощью употребительных методов разделения.

В патентах Германии 2020865 и 2041976 описано дегидрирование β,γ- ненасыщенных спиртов или α,β-ненасыщенных спиртов до α,β- ненасыщенных альдегидов. В качестве катализаторов дегидрирования названы также смешанные катализаторы, например катализаторы из меди и серебра. Недостатком однако является то, что нужно добавлять значительные количества нуклеофильных веществ. В случае взаимодействия 3-метил-3-бутен-1-ола хорошие результаты получали при неполном превращении, что по данным патента Германии 2243810 может привести к возникновению трудностей при отделении от непрореагировавшего исходного вещества.

Если дегидрируют 3-метил-3-бутен-1-ол по способу патента Германии 2517859 без добавки кислорода к металлической меди, то получается значительное количество изовалерианового альдегида и активность катализаторов в течение нескольких дней быстро падает, так что его нужно часто регенерировать.

В акцептованной заявке на патент Франции 2231650 описано получение альдегидов и кетонов из соответствующих спиртов окислением воздуха при 250-600^oC в присутствии катализатора золота. Преимущество золотого катализатора состоит в большей селективности по сравнению с медными или серебряными катализаторами, то есть снижается образование побочных продуктов. Недостатком этого способа является большая стоимость катализатора, так как применяют массивный золотой контакт.

В патенте Германии 2715209 и европейском патенте 55354 описано окислительное дегидрирование 3-алкил-бутен-1-олов на катализаторах, которые состоят из слоев кристаллов серебра и/или меди, при добавлении молекулярного кислорода. Недостатком при этом способе является то, что применяют дорогостоящие катализаторы массивного серебра и хорошие селективности могут быть достигнуты при применении определенной величины зерна катализаторов или при определенном распределении величины зерна при создании слоев, при взаимодействии даже определенных смесей слоев из медных и серебряных кристаллов. Это означает как необходимое заполнение реактора, так и необходимую регенерацию катализатора. Кроме того, при употребляющихся при этом высоких температурах реакции происходит спекание кристаллов, что приводит к увеличению давления и незначительному времени эксплуатации.

В акцептованной заявке на патент Японии 60/246340 описано газофазное окисление 3-метил-2-бутен-1-ола до 3-метил-2-бутен-1-ола при 300-600^oC в присутствии кислорода и катализатора на носителе, при этом катализатор должен быть приготовлен сложным методом. Кроме того, хорошую селективность 96,6% можно получить лишь при незначительном превращении, так что этот способ для технических целей не подходит.

В акцептованной заявке на патент Японии 58/059 описано получение альдегидов и кетонов в результате окислительного дегидрирования спиртов в присутствии серебряных катализаторов, которые дополнительно содержат фосфор. Чтобы поддерживать селективное взаимодействие, в спиртовый поток вводят дополнительно соединение фосфора, так что приходится мириться с загрязнением продукта.

В соответствии с изложенным в европейской заявке на патент 263385 алифатически и аралифатические первичные и вторичные спирты можно окислять при повышенной температуре кислородом в присутствии медных, серебрянных и/или золотых катализаторов до соответствующих альдегидов или кетонов, однако при этом следует поддерживать очень специфические условия по отношению к катализатору и реактору. Кроме того, были бы желательны также более высокие степени превращения.

В вышеуказанных публикациях ничего не сказано о синтезе формилтетрагидропиранов путем дегидрирования соответствующих гидроксиметилтетрагидрофуранов.

Известные до настоящего времени способы получения альдегидов и кетонов с точки зрения несложного и экономичного производства, продолжительности времени эксплуатации катализатора и селективности реакционного процесса также мало пригодны для технического получения формилтетрагидропиранов.

Кроме того, применимость вышеназванных способов окисления для гидроксиметилтетрагидропиранов чрезвычайно сомнительна, так как известно, что циклические эфиры с кислородом особенно быстро образуют пероксиды /см.,например, Organikum, 2 Nachdruck der 15. Auflage, VEB Dcutscher Verlag der Wissenschaften. Berlin 1981, Seite 807). Непрерывное окисление гидроксиметилтетрагидропиранов в газовой фазе в соответствии с этим не должно или должно приводить к получению формилтетрагидропирана с очень малой селективностью. Кроме того, существующая возможность образования взрывоопасных побочных продуктов делает способ окисления при высокой температуре при применении кислорода технически непригодным.

Поэтому обычно формилтетрагидропираны получают в растворе, например,
1. из оксопиранов путем
- реакции Гриньяра с алкоксиметилмагнийгалогенидами, последующего взаимодействия продуктов реакции с ацетилхлоридом или кислой дегидратизации, и последующего гидролиза /СА 79,66132 g: Arm Khim Zh. 26, 227/1973/; CA 79, 12628 е: Dokl. Vscs.Konf. Khim.Atselinena 4th, 384 /1972/; CA 76, 25029 y: Arm.Khim. Zh 24, 503/1971//;
- реакции Виттига с алкоксиметилентрифенилфосфатами /CA 100, 68212 j: Arm Khim. Zh. 27, 945/1974//;
- превращения в тетрагидропиранилиденглицидиловый эфир по методу Дарцена и щелочным гидролизом продуктов реакции /CA 87, 15196 I; Arm.Khim. Zh. 30, 516 /1977/; CA 94, 30479 W: Sint Geterotsikl.Soedin 11, 25 /1979/; CA 77, 48187 K: Arm. Khim Zh. 25, 173 /1972/; CA 87, 23051 c; заявка на патент США 550389/;
2. гидрированием
- 4-пиранальдегида на Pd/CaCO₃-катализаторе, который получают перегруппировкой 4,8-диоксабицикло, 5.1.0/-окта-2,5-диена /A 86, 742 /1974/;
- хлорангидридов тетрагидропиран-карбоновых кислот по методу Роземунда на Pd/Ba SO₄-катализаторе /Collect. 7, 430 /1935//;
- 2-фенокси- и 2-алкоксизамещенных 2,3-дигидропиранов, которые могут быть получены циклоприсоединением алкокси- или арилоксизамещенных алкенов и 1-карбокси-2-формилзамещенных алкенов /европейская заявка на патент 219091/;
3. расширением цикла тетрагидро-γ-пирона диазометаном и превращением реакционного продукта в 4-формилтетрагидропиран /Chem.Ber. 91, 1589 /1985//;
4. обработкой 4-гидрокси-4-гидроксиметил-тетрагидропиранов или 1,6-диоксаспиро/2,5/-октанов при повышенной температуре с катализатором /заявка акцептованная на патент Германии 3630614/.

Однако названные методы для синтеза формилтетрагидропиранов в технических масштабах малопригодны, так как исходные соединения малодоступны или относительно дороги и выходы на многих стадиях способов неудовлетворительны. Так для получения алкоксиметил-магнийгалогенида и алкоксиметилен-трифенилфосфана необходимы галогенметиловые эфиры, которые нежелательны из-за их сильно токсичных свойств.

По методу глицидилового эфира Дарцена замещенные 4-формилтетрагидропираны получают с максимальным выходом 70%. Для получения незамещенных формилтетрагидропиранов этот путь, однако, не экономичен, так как целевые продукты получают с очень незначительными выходами.

Получение 4-формилтетрагидропирана путем гидрирования 4-пиранальдегида технически также нерентабельно, так как исходный продукт, а именно 4,8-диоксабицикло/5.1.0/-окта-2,5-диен очень трудно доступен /см. Angew: Chem.86, 742 /1974//. В случае описанного в Collekt. 7, 430 /1935/ восстановления хлорангидридов тетрагидропиранкарбоновых кислот по Роземунду для реакционного продукта указана температура плавления /135^oC/, хотя 4-формилтетрагидропиран при комнатной температуре и нормальном давлении является бесцветной, маловязкой жидкостью. Вероятно речь идет в случае твердого вещества о высокомолекулярном аддукте 4-формилтетрагидропирана, так как соединение, как известно, легко димеризуется или автоокисляется до 4-карбокси-тетрагидропирана /см.Chem, Ber. 91, 1589 /1985//. Получение 4-формилтетрагидропирана в результате расширения цикла тетрагидро-γ-пирана диазометаном протекает с очень неудовлетворительным выходом /около 42%/ и поэтому для технических синтезов так же мало пригодно, как и другие названные способы.

В некоторых случаях описан также синтез формилтетрагидропиранов при условиях окисления, однако при этом работают всегда периодически и в присутствии инертного растворителя или смеси растворителей;
- окисление 2-гидроксиметил-тетрагидропирана пиколинатом серебра /II/ в смеси диметилсульфоксида и воды до 2-формилтетрагидропирана, при этом выход всегда составляет лишь 59% /Canad.J.Chem.47, 1649 /1969//;
- окисление 2-гидроксиметил-4-метил-тетрагидропирана окислителем как хромовая кислота или пиридин-хлор-хромат, например, в метиленхлориде или ацетоне до 2-формил-4-метил-тетрагидропирана /J5 4055-570/.

В публикациях Acta Chem. Scand.Ser B 28 /1974/, Tetrahedron Lett. 23, 4305 /1982/, Carbohydr. Res.150, 163 /1986/ и Synthesis 70 /1971/ описаны способы окисления гидроксиметильной группы в сахарах. Благодаря кетальной структуре сахара эти методы не могут быть, однако, просто перенесены на гидроксиметил-тетрагидропираны.

Поэтому в основу изобретения была положена задача разработать простой и технически экономичный метод получения формилтетрагидропирана I.

В соответствии с этим был найден способ получения формилтетрагидропиранов формулы I, который отличается тем, что гидроксиметилтетрагидропираны общей формулы II

в присутствии медного, серебряного и/или золотого катализатора дегидрируют.

Применяющиеся в качестве исходных соединений 2-гидроксиметил-, 3-гидроксиметил- и 4-гидроксиметилтетрагидропираны II получают, например, восстановлением соответствующих сложных эфиров тетрагидропиран-карбоновых кислот известными методами.

Дегидрирование можно осуществлять в условиях восстановления или предпочтительно в условиях окисления. В качестве окислителей предпочтителен, в частности, кислород в чистом виде или предпочтительно в виде смеси с инертными газами как азот, аргон и двуокись углерода, при этом отношение в смеси выбирают от 5 до 50 мол.% кислорода на один моль газа. Для увеличения селективности предпочтительно применение водяного пара в качестве инертного газа или как составной части инертного газа.

Особенно предпочтительно применение атмосферного кислорода воздуха в качестве окислителя.

Количество окислительного средства не является критической величиной; для полного взаимодействия необходимо по крайней мере 0,5 мол. кислорода /O₂/ на моль гидроксиметилтетрагидропирана II. Предпочтительно применять количество от 50 до 400 мол.% кислорода, если для увеличения селективности не рекомендуют меньшие количества кислорода приблизительно от 20 до 50 мол.%.

Если работают при условиях восстановления без кислорода, то рекомендуется проводить реакцию в присутствии небольшого количества водорода, приблизительно 0,6 моль на моль соединения II, чтобы избежать дезактивации катализатора.

Для дегидрирования подходящими катализаторами являются медь, серебро, золото или сплавы, или смеси этих металлов. Особенно предпочтительными являются катализаторы, содержащие серебро, в частности катализаторы из стеатита с серебряной поверхностью. Смеси названных металлов также пригодны для гидрирования инертных веществ.

Катализатор может существовать как в металлической форме, так нанесенным на инертный носитель как силикагель, оксид алюминия и глинозем.

Носитель катализатора может содержать также еще инертные добавки, например основные составные части как оксиды щелочных или щелочноземельных металлов, в частности оксид натрия и калия, карбонаты кислых щелочных и щелочноземельных металлов, ацетаты и бензоаты щелочных и щелочноземельных металлов. Предпочтителен носитель для катализатора, состоящий в основном из диоксида кремния.

Целесообразно применять металлические катализаторы в виде электролитически осажденных кристаллов, причем величина зерна кристаллов лежит предпочтительно в интервале от 0,1 до 10 мм.

В случае катализаторов, которые связаны с инертным носителем, рекомендуется, чтобы толщина слоя материала катализатора составляла 5-25 μM, причем средний диаметр частиц предпочтителен от 1,6 до 2,0 мм.

Как правило, работают при температурах от 180 до 750^oC, в частности от 200 до 600^oC. При проведении способа в условиях восстановления предпочтительны температуры от 200 до 280^oC; при окислительном варианте способа предпочтительны напротив температуры от 350 до 600^oC.

Особые условия в отношении давления не нужны; обычно взаимодействие осуществляют при атмосферном давлении.

Способ в соответствии с изобретением можно проводить как непрерывно, так и периодически. При непрерывном способе работы компоненты реакции пропускают через псевдоожиженный слой очень тонкодисперсного катализатора или предпочтительно через твердый слой катализатора, при этом толщина слоя составляет от 5 до 30 см, в частности 10-20 см.

В случае предпочтительной формы осуществления способа гидроксиметилтетрагидропиран II испаряют в токе инертного газа, например азота, аргона или двуокиси углерода, нагревают газовую смесь до температуры, которая выше на 100-250^oC температуры реакции и пропускают ее непосредственно в реакционную зону, причем время контакта составляет предпочтительно 0,001-5 секунд, в частности 0,01 - 0,2 секунды.

Газообразный продукт взаимодействия можно охлаждать и конденсировать путем впрыскивания растворителя или разбавителя, например углеводородов как н-гексан или толуол, эфиры как метиловый или трет-бутиловый эфир или формамиды как диметилформамид.

Чтобы предотвратить димеризацию формилтетрагидропиранов, выгодно пропускать газообразный продукт взаимодействия через слабое, при желании твердое основание или пропускать его в стабилизирующую среду, например в воду, смешивающийся с водой органический растворитель или предпочтительно в водный раствор слабого основания.

В качестве слабого основания следует иметь в виду при этом, в частности, кислые карбонаты щелочноземельных металлов как кислый карбонат натрия и калия, ацетаты и бензоаты щелочноземельных металлов, как ацетат калия и натрия, бензоат калия и натрия.

Обработку реакционной смеси проводят как обычно, так что подробности здесь излишни.

Незначительные примеси сырого продукта появляются в результате в основном образования побочных продуктов, например при элиминировании водой при образовании метилен-тетрагидропиранов или в результате раскрытия тетрагидропиранового кольца.

Формилтетрагидропираны формулы I, получаемые по способу в соответствии с изобретением простым методом с хорошей селективностью и хорошим выходом, являются ценными промежуточными продуктами для синтеза фармацевтических препаратов и средств защиты растений. В частности, они являются ценными промежуточными продуктами для синтеза циклогексан-1,3-дионов, регулирующих рост растений, как они описаны, например, в европейских заявках на патент 070370 и 142741. Возможный путь синтеза до получения 5-тетрагидропиранил-циклогексан-1,3-дионов, исходя из формилтетрагидропиранов 1, описан в европейских заявках на патенты 352465 и 124041.

Пример 1.

В трубку диаметром 1,2 см помещали 10 см слоя катализатора, состоящего из шариков стеатита, покрытых 4,2 вес.% серебра. Через этот слой катализатора пропускали при 450^oC и атмосферном давлении непрерывно газовую смесь, которая состояла в час из 33,2 г /0,286 мол/ 4-гидроксиметилтетрагидропирана, 46 нл /2,05 мол/ азота и 46 нл воздуха. После прохождения потока реакционной зоны газообразную реакционную смесь охлаждали до 20-25^oC и пропускали в воду, которая содержала для стабилизации продукта 1 вес.% гидрокарбоната натрия. Водную фазу обрабатывали обычным образом. Степень превращения более 99%. Селективность по альдегиду 80%.

Пример 2.

По аналогии с примером 1 подвергали взаимодействию газовую смесь, имеющую состав в час: 55,5 г /0,478 мол/ 4-гидроксиметилтетрагидропирана, 78 нл /3,48 мол/ азота и 78 нл воздуха. Степень превращения более 99%. Селективность по альдегиду 83%.

Пример 3.

По аналогии с примером 1 подвергали взаимодействию газовую смесь, имеющую состав в час: 33,7 г /0,290 мол/ 3-гидроксиметилтетрагидропирана, 45,5 нл /2,03 мол/ азота и 45,5 нл воздуха. Степень превращения 94% селективность по альдегиду 90%.

Пример 4.

Непрерывный газовый поток, который в час содержал 24 г /0,21 мол/ 4-гидроксиметилтетрагидропирана, 90 нл /4,02 мол/ азота и 30 нл воздуха, пропускали при 380^oC и атмосферном давлении через цилиндрическую реакционную трубку /объем 0,1 л/, которая была заполнена кольцами Рашига из меди. После прохождения потока через реакционную зону газообразную реакционную смесь охлаждали до 20-25^oC и как обычно перерабатывали до целевого продукта. Степень превращения 54%, селективность по альдегиду 89%.

Пример 5.

Для этого опыта применяли катализатор в виде палочек, которые состояли из силикагеля с покрытием 15 вес.% меди и 1,2 вес.% оксида натрия. Пропускали непрерывно при 220^oC и атмосферном давлении газовый поток, который состоял в час из 100 г /0,86 мол/ 4-гидроксиметилтетрагидропирана, 200 нл /3,93 мол/ азота и 10 нл /0,45 мол/ водорода, через цилиндрическую реакционную трубку /объем 1,0 л/, которая была заполнена 10 мм катализатора в виде палочек с диаметром 4 мм. После прохождения потока через реакционную зону реакционную газообразную смесь охлаждали до 20-25^oC и пропускали в 1 вес.%-ный водный раствор ацетата калия. Непосредственно после этого водную фазу обрабатывали как обычно до получения целевого продукта.

Степень превращения 53%, селективность по альдегиду 94%.

Через 240 часов работы катализатора не было установлено его старения ни в отношении степени превращения, ни в отношении селективности по альдегиду.

Описывается способ получения формилтетрагидропиранов общей формулы I

отличающийся тем, что гидроксиметилтетрагидропиран общей формулы II

подвергают дегидрированию в присутствии медного, серебряного и/или золотого катализатора. Формилтетрагидропираны являются ценными промежуточными продуктами для лекарственных препаратов и средств защиты растений. Технический результат - упрощение процесса и повышение его экономичности. 8 з. п.ф-лы.

1. Способ получения формилтетрагидропиранов общей формулы I

отличающийся тем, что гидроксиметилтетрагидропиран общей формулы II

в присутствие медного, серебряного и/или золотого катализатора дегидрируют. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дегидрирование проводят при восстановительных условиях. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дегидрирование проводят при окислительных условиях. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве окислителя применяют кислород или воздух. 5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что дегидрирование проводят при температурах от 180 до 750^oC. 6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что продукт реакции стабилизируют путем пропускания через воду, желательно в присутствии слабого основания. 7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что катализатор находится в металлической форме или связан с инертным носителем. 8. Способ по пп.1 - 7, отличающийся тем, что катализатор содержит носитель, содержащий двуокись кремния. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что носитель катализатора содержит слабое основание.