ШИПУЧИЙ ГРАНУЛЯТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/46 A61K9/16 

Изобретение относится к шипучему грануляту для приготовления фармацевтической композиции, содержащему карбонат кальция и лимонную кислоту, а также к способу его получения. Получение таких продуктов описывается, например, в патенте Франции FR-A-2552308 и в патенте США US-A-4867942. Шипучие таблетки с высокой дозой кальция, которые содержат 2,5 г карбоната кальция (соответственно 1000 мг кальция) и 4-4,5 г лимонной кислоты, правда, показывают, что шипучие продукты с повышенной концентрацией ионов кальция, растворенные в 150 или 200 мл воды, после более продолжительного стояния предназначенного для употребления в качестве напитка раствора, имеют склонность к образованию осадков нерастворимого трикальцийцитрата. Время вплоть до осаждения трикальцийцитрата и количество осадка зависят от концентрации ионов кальция и лимонной кислоты в предназначенном для употребления в качестве напитка растворе. Так как, однако, потребителю предпочтительно растворять таблетку в 150: максимально 200 мл воды и очень часто раствор тотчас не выпивают, это явление всегда представляет собой отрицательный момент, тем более, что и шипучие таблетки, которые содержат только 500 мг ионов кальция в 150 мл воды, показывают такое же осаждение, хотя и более замедленное по времени, т.е. примерно вплоть до 1 часа.

В публикации WO 94/00107 уже было предложено замедлять этот нежелательный эффект за счет замены значительной доли (25-73%) лимонной кислоты яблочной кислотой, а также, в случае необходимости, различными солями. Очевидно, вследствие частичного связывания карбоната кальция и за счет образования смешанных солей они мешают образованию чистого трикальцийцитрата, так что оно длится существенно дольше, до тех пор, пока выполняется закон действия масс.

Такого рода большие количества яблочной кислоты, правда, значительно удорожают продукт и ограничивают применение по существу порошковыми смесями, которые только благодаря особым мерам могут быть спрессованы в таблетки. Грануляционные свойства массы именно за счет этих больших количеств добавок существенно ухудшаются: масса становится очень вязкой. Кроме того, такие таблетки растворяются слишком медленно, и при растворении, смотря по обстоятельствам, образуется осадок, так как во время процесса растворения превращение, например, в малат кальция, происходит слишком медленно; вследствие этого в дальнейшем образуются осадки непрореагировавшего карбоната кальция.

Добавка предлагаемого в патенте Франции FR-A-2552308 (пример 4) дельта-лактона глюконовой кислоты дает лишь намного более слабый эффект согласно изобретению, так как этот лактон высвобождает глюконовую кислоту лишь при наличии гораздо больших количеств воды, так что преимущества, ожидаемые при приготовлении шипучего гранулята (см. ниже), не проявляются.

Эти проблемы впервые неожиданным образом решают благодаря тому, что 5-20, преимущественно 10-15 вес.% лимонной кислоты замещают по крайней мере одной посторонней кислотой, которой, впрочем, кроме яблочной кислоты также может быть глюконовая кислота или молочная кислота. Другие кислоты менее предпочтительны потому, что винная кислота образует нерастворимый тартрат кальция; адипиновая кислота и аскорбиновая кислота не обладают или только в слабой степени обладают желательным эффектом, а адипиновая кислота помимо этого сама только с трудом растворима. С другой стороны, также важным является указанный нижний предел: заявляемые кислоты также не обладают или только в слишком слабой степени обладают желательным эффектом, если их используют в количествах лишь менее 5 вес.%.

При многочисленных попытках устранения проблемы оказалось, что уже замена 100 мг лимонной кислоты яблочной кислотой в шипучей таблетке с 1000 мг кальция вызывает замедление времени осаждения в 125 мл воды: очень сильно склонная к осаждению навеска показывает улучшение времени на 30% от первоначально 7 минут до 9,5, а при добавке 200 мг - на 50%, до 11 минут. Чтобы получить объективные параметры, помутнение определяют фотометрически в виде поглощения при 480 нм при одном и том же значении.

Уже замена только 5-15 вес.% лимонной кислоты яблочной кислотой удлиняет время осаждения почти вдвое, а по меньшей мере примерно на 50% (см. чертеж), без изменения величины pH раствора. Далее, оказывается, что посторонние кислоты вызывают такой же эффект независимо от того, осуществляют ли введение в гранулят или в сухую смесь, хотя - и не в последнюю очередь по технологическим соображениям - предпочтительным является гранулирование.

Другими кислотами, которые обнаружили преимущества, являются глюконовая кислота и молочная кислота, последняя из которых одновременно может найти применение в качестве грануляционного раствора. Для замещения лимонной кислоты пригодны и соли указанных кислот, например лактаты, малеаты или дельта-лактон глюконовой кислоты.

В отношении осаждения для получения шипучего гранулята благоприятной оказалась добавка второй кислоты. При получении шипучего гранулята из карбоната кальция и возможно карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов с лимонной кислотой необходимы большие количества растворов, чтобы достичь взаимодействия карбоната кальция с лимонной кислотой; кроме того, либо при гранулировании, либо при высушивании дополнительно оказывают влияние повышенные температуры; вследствие этого частично уже при получении гранулята приходят к образованию незначительного количества трикальцийцитрата, который тотчас после растворения гранулята или таблетки в стакане проявляется в виде нерастворимого осадка.

Поэтому при гранулировании и высушивании добавка посторонних кислот имеет преимущество, так как благодаря этому создается препятствие образованию трикальцийцитрата во время гранулирования и высушивания и изготовить такого рода шипучую таблетку можно существенно проще без особых мер предосторожности.

При этом также получение гранулята в присутствии посторонней кислоты улучшается благодаря тому, что при смачивании растворов приходят к взаимному растворению лимонной кислоты и посторонней кислоты, т.е., например, яблочной кислоты, вследствие чего происходит понижение точки плавления обеих кислот, которое оказывает чрезвычайно хорошую помощь при прессовании. Это делает возможным также более простое изготовление продукта, так что оказываются в большей степени независимыми от структур зерен и можно работать с растертой в порошок лимонной кислотой или в смеси с кристаллической лимонной кислотой и растертой в порошок яблочной кислоты без образования уже в процессе гранулирования трикальцийцитрата за счет усиленного контакта карбоната кальция с лимонной кислотой. Благодаря упомянутому снижению точки плавления и взаимному прониканию растворов можно получить чрезвычайно упругие и хорошо прессуемые грануляты.

Гранулирование может быть осуществлено с помощью полярных растворителей и смесей полярных растворителей, причем само собой разумеется, предпочтительно также применение буферных растворов для предотвращения слишком интенсивных реакций.

Далее, как уже упоминалось, можно также гранулировать с помощью раствора, например, яблочной или молочной кислоты в полярных растворителях, при этом сохраняются эффекты лучшего поведения при гранулировании, препятствования образованию трикальцийцитрата во время приготовления и также замедление осаждения в стакане.

К этим гранулятам, или встраивая в эти грануляты, могут быть добавлены также используемые в терапии остеопороза фторсодержащие соединения, например фторид натрия, монофторфосфат натрия, фторфосфат цинка и т.д. Также могут быть встроены фторапатиты, причем апатиты, из-за их слабой растворимости в размолотом состоянии суспендируют в образующемся растворе и находятся во взвешенном состоянии.

ПРИМЕР 1 (чертеж; загрузка 20/5):
Замена 14% всей кислоты растертой в порошок яблочной кислотой и гранулирование с помощью смеси воды с этанолом, причем лимонная кислота используется исключительно в растертой в порошок форме;
2500 вес.частей карбоната кальция смешивают с 3700 вес.частями растертой в порошок лимонной кислоты и 600 вес. частями растертой в порошок яблочной кислоты и при 45^oC гранулируют в ходе реакции вместе с 200 вес.частями 70%-ного этанола в течение 10 минут.

Затем высушивают с помощью вакуума при температуре 60^oC и прессуют в таблетки.

Время после растворения таблетки вплоть до появления помутнения за счет трикальцийцитрата составляет 35 минут и таким образом почти вдвое длиннее, чем время для сравнительной таблетки без яблочной кислоты.

ПРИМЕР 2 (загрузка 20/1 на чертеже):
Замена 19% всей кислоты яблочной кислотой; добавление лимонной кислоты в кристаллической и растертой в порошок форме; гранулирование с помощью воды;
2500 вес. частей карбоната кальция смешивают с 2700 вес.частями кристаллической лимонной кислоты, 800 вес.частями растертой в порошок лимонной кислоты и 800 вес.частями яблочной кислоты, нагревают до 45^oC, гранулируют вместе со 120 вес. частями воды и затем высушивают. Гранулят может хорошо прессоваться.

Время осаждения составляет 30 минут по сравнению с 15 минутами продукта без яблочной кислоты; таким образом может быть достигнуто 100%-ное удлинение времени.

ПРИМЕР 3 (загрузка 20/4 на чертеже):
Замена 9% всей кислоты яблочной кислотой: подобно примеру 2, также можно заменять только 400 вес.частей всей кислоты яблочной кислотой; затем смесь гранулируют в две стадии буферным раствором (например, раствором предварительной реакции соответственно патенту США N 4867942), который готовят следующим образом: 130 вес.частей лимонной кислоты и 27 вес.частей карбоната кальция растворяют в 180 вес.частях воды. Продукт 20/4 на чертеже при поглощении 2,1 по сравнению с продуктом без яблочной кислоты (загрузка 20/2) показывает удлинение времени осаждения с 18 минут до почти 30 минут.

ПРИМЕР 4 (загрузка 20/3 на чертеже):
Можно поступать как в примере 3, при этом все 400 вес.частей яблочной кислоты растворяют в действующей как буферный раствор грануляционной жидкости из 300 вес.частей смеси этанола с водой (1:1). Целевой продукт в отношении времени вплоть до начинающегося образования трикальцийцитрата ведет себя как продукт примера 3.

ПРИМЕР 5
Поступают как в примере 4 с тем различием, что буферный раствор вместо яблочной кислоты готовится из 250 вес.частей глюконовой или молочной кислоты (в расчете на сухое вещество) путем разбавления с помощью 100 мл воды. Целевой продукт в отношении времени вплоть до начинающегося образования трикальцийцитрата ведет себя как пример 4.

ПРИМЕР 6
Смешивают 2500 вес. частей кристаллической лимонной кислоты и 800 вес. частей яблочной кислоты и смачивают 30 вес.частями воды, затем добавляют 2500 вес.частей карбоната кальция и 800 вес.частей порошкообразной лимонной кислоты, при этом к частично растворенной поверхности частиц и кристаллов кислоты прилипает карбонат кальция и при этом частично покрывает их и частично реагирует с кислотой. Затем вносят 90 вес.частей воды, что обеспечивает дальнейшее реагирование карбоната кальция с кристаллами и частицами лимонной кислоты, и гранулирование.

Такая процедура может проводиться в две стадии: смесь карбоната кальция с порошкообразной лимонной кислотой разделяют на две части и сначала вносят первую часть в уже смоченную кристаллическую кислоту, при этом частицы и кристаллы кислоты, по меньшей мере частично, покрываются карбонатом кальция и частично реагируют с ним. Затем добавляют вторую часть смеси карбоната кальция и порошкообразной лимонной кислоты, и затем полученную смесь сушат.

ПРИМЕР 7
Смешивают 1570 вес.частей кристаллической лимонной кислоты, 40 вес.частей цикламата натрия, 6 вес.частей сахарина и 100 вес.частей монофторфосфата натрия. Эту смесь смачивают буферным раствором, состоящим из 19 вес.частей порошкообразной лимонной кислоты, 4 вес.частей карбоната кальция и 35 вес. частей воды. В смоченную лимонную кислоту вносят 170 вес.частей порошкообразной лимонной кислоты и 820 вес.частей карбоната кальция, при этом происходит покрывание кислоты карбонатом кальция и их частичная реакция. Затем вносят еще 420 вес.частей порошкообразной лимонной кислоты и 350 вес.частей карбоната кальция. После этого полученную смесь смешивают с буферным раствором, состоящим из 55 вес.частей воды, при этом происходят частичная реакция и гранулирование. Кроме того, монофторфосфат натрия может также добавляться при внесении последних частей порошкообразной лимонной кислоты и карбоната кальция, перед сушкой или и в конце смешивания.

Изобретение относится к области медицины. Шипучий гранулят при приготовлении фармацевтической композиции содержит карбонат кальция и лимонную кислоту, при этом 5 - 20 вес.ч. необходимого для реакции с карбонатом кальция количества от общего количества кислоты замещают по меньшей мере одним из следующих соединений: яблочная кислота, глюконовая кислота и молочная кислота, а также их преимущественно кислые соли. Лимонная кислота и карбонат кальция гранулируются при частичном взаимодействии и соответственно по меньшей мере одна часть частично замещающего лимонную кислоту соединения в твердой, растертой в порошок форме гранулируется вместе с лимонной кислотой и карбонатом кальция и/или в грануляционной жидкости или буферном растворе. Предложенный гранулят позволяет получить более устойчивые шипучие напитки. Гранулят более прост для изготовления. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Шипучий гранулят для приготовления фармацевтической композиции, содержащий карбонат кальция и лимонную кислоту, а также другую твердую пищевую органическую кислоту и/или ее соли, отличающийся тем, что 5 - 20 вес.% предусмотренного для реакции с карбонатом калия количества органических кислот или солей в общем их количестве замещено по меньшей мере одним из соединений группы, состоящей из яблочной кислоты, глюконовой кислоты, молочной кислоты и их кислых солей. 2. Шипучий гранулят по п.1, отличающийся тем, что замещено 10 - 15 вес.% общего количества указанных кислот или солей. 3. Шипучий гранулят по п.1, отличающийся тем, что органические кислоты покрыты по меньшей мере частью карбоната кальция, а также находятся в частично прореагировавшем с ним и гранулированном состоянии. 4. Шипучий гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит фармацевтически эффективные и допустимые количества по меньшей мере одного фторсодержащего соединения. 5. Способ получения шипучего гранулята, предусматривающий гранулирование карбоната кальция, лимонной кислоты, а также другой твердой пищевой органической кислоты и/или ее соли, при их частичной реакции, отличающийся тем, что по меньшей мере часть соединения, выбранного из группы, состоящей из яблочной кислоты, глюконовой кислоты, молочной кислоты и их кислых солей, и частично замещающего лимонную кислоту, в твердой, измельченной в порошок форме смешивают с лимонной кислотой и карбонатом кальция, а гранулирование осуществляют при увлажнении с получением гранулята по п.1. 6. Способ получения шипучего гранулята, предусматривающий гранулирование карбоната кальция, лимонной кислоты, а также другой твердой пищевой органической кислоты и/или ее соли при их частичной реакции, отличающийся тем, что по меньшей мере часть соединения, выбранного из группы, состоящей из яблочной кислоты, глюконовой кислоты, молочной кислоты и их кислых солей, и частично замещающего лимонную кислоту, растворяют в жидкости для гранулирования, предпочтительно в буферном растворе, с получением после гранулирования гранулята по п.1.