ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК Российский патент 1996 года по МПК A61K9/20 A61K9/46 A61K31/135 A61K47/00 

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Более конкретно, оно касается нового состава растворимой газообразующей композиции, содержащей пара-ацетаминофенол в виде таблеток, быстрорастворимых в воде.

Пара-ацетаминофенол, известный во всем мире как парацетамол, ацетаминофен, панадол, ацетофен, альфедол, апамид, доламин, в течение многих десятилетий применяется как жаропонижающее и анальгезирующее средство, для усиления действия других анальгетиков. Противовоспалительная активность выражена у него слабее, чем у ацетилсалициловой кислоты. По болеутоляющей активности соответствует ацетилсалициловой кислоте и фенацетину и вместе с тем менее токсичен. Однако отличительной особенностью пара-ацетаминофенола является совместимость с широким рядом других лекарственных веществ в комбинированных лекарственных формах [1]
Пара-ацетаминофенол наиболее безопасное анальгезирующее средство, он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и присутствует в крови в максимальной концентрации через 40-60 минут после приема внутрь; легко проникает через гистогематические барьеры, включая плацентарный барьер; инактивируется в печени путем образования конъюгатов с глюкуроновой (до 63%), серной (до 34%) и цистеином (до 3%) [1] не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку кишечника, не нарушает кровообращение, дыхание, функции печени и кроветворения, а также кислотно-щелочное состояние желудка. Пара-ацетаминофенол в отличие от салицилатов можно применять при пониженной свертываемости крови, кровотечениях из легких, желудка, матки и других органов. При применении пара-ацетаминофенола в отличие от анальгетиков пиразолонового ряда (анальгин, амидопирин) не развивается агранулоцитоз, который может завершаться смертельным исходом. При использовании пара-ацетаминофенола менее вероятно возникновение метгемоглобинемии, анемии, гематурии и "фенацетинового" нефрита, которые могут развиваться при применении фенацетина.

Препарат широко используют при лихорадочных состояниях, головных и зубных болях, мигренях, невралгиях и т.д. при воспалительных процессах.

Широкий спектр действия пара-ацетаминофенола и малотоксичность препарата для лечения различных заболеваний ставит его в ряд одного из наиболее часто применяемых и эффективных препаратов. Однако, низкая растворимость препарата в воде (особенно в холодной), его достаточно низкая биодоступность, а также горький вкус вынуждало ограничивать его применение в практике. Следует также отметить, что пара-ацетаминофенол дает непрочные таблетки, показывает сильно выраженную эластическую деформацию при прессовании, что приводит к расслаиванию при таблетировании [2] Введение в состав таблеток вспомогательных веществ улучшает способность массы таблетироваться. Поэтому вплоть до сегодняшнего дня проводились и проводятся поиски различных новых растворимых форм пара-ацетаминофенола, безопасных и удобных для применения и устойчивых при хранении. Так рядом ведущих фирм ФРГ, Франции, США, Японии и др. были созданы известные препараты растворимого пара-ацетаминофенола, содержащие, как правило, газообразующие компоненты и различные добавки, включая аскорбиновую, лимонную и др. кислоты, производные из ряда сахаров и др. [3-5] Способы их получения, включающие часто использование вкусовых добавок, связующих агентов, фармацевтически приемлемых веществ для покрытия, основанные на отдельных общих приемах (гранулирование, сушка, измельчение, таблетирование), содержат целый ряд особенностей и вариаций в технологическом процессе, существенно влияющих на качество и доступность этого ценного препарата.

В качестве прототипа выбрали патент США N 4687662 (МКи А 61 К 31/60) [5] который нам представляется наиболее близким по совокупности признаков и прогрессивным по достигаемому результату. Формула изобретения патента защищает два объекта, одним из которых является растворимая газообразующая терапевтическая композиция, а другим способ ее получения. Согласно формулы эта композиция представляет собой смесь А (от 7 до 57,5% по весу), содержащую гранулированный терапевтический агент (в т.ч. пара-ацетаминофенол) с размерами частиц от 100 до 600 микрон в количестве от 2 до 27% по весу и водорастворимый гранулированный агент (0,3-2,5%), совместимый с терапевтическим препаратом и имеющего вязкость ниже 100 ops (10% раствор в воде при 25^oС), и Б - компоненты газообразующей системы, состоящую из карбоната щелочного металла и/или кислоты с размерами частиц от 50 до 600 микрон в количестве от 5 до 30% по весу. Шипучий препарат содержит также шипучую систему (42,5-90%), состоящую из карбоната и кислоты.

В качестве карбонатов использовали карбонат натрия, карбонат калия, карбонат аммиака, карбонат лития, их бикарбонаты или их смесь.

В качестве кислоты использовали в основном лимонную кислоту.

В качестве гранулирующего агента предпочтение отдается поливинилпирролидону.

Процесс приготовления в общем виде заключается в том, что сначала гранулирующий агент растворяют в растворителе с образованием раствора, содержащего от 1 до 50% по весу этого агента, а затем смешивают этот раствор с терапевтическим агентом. Полученный гранулят сушат, измельчают и просеивают до размеров частиц от ≈ 100 до ≈ 600 микрон, смешивают его с газообразующей системой с размерами частиц от ≈ 50 до ≈ 600 микрон и получают однородную смесь гранул. Далее (при необходимости) таблетируют.

Описанная в патенте быстрорастворимая газообразующая терапевтическая композиция обязательно предусматривает (при заданном процентном содержании) необходимость иметь мелкий гранулят, размер частиц которого находится в пределах от 100 до 600 микрон, смешанного с терапевтическим агентом. Такие же требования предъявляются и к газообразующей смеси.

Использование в описанном патенте в качестве скользящего агента бензоата натрия в количестве от 1,7 до 10% может значительно повлиять на вкусовые качества и внешний вид таблеток пара-ацетаминофенола.

Кроме того, наиболее часто применяемый в качестве гранулирующего средства поливинилпирролидон мало пригоден для получения шипучих таблеток. Он (как и другой часто применяемый гранулирующий агент полиэтиленгликоль) является гигроскопическим веществом, и вследствие этого, несмотря на достаточно хорошие связующие свойство не может обеспечить стабильность терапевтического агента при хранении.

Перед нами стояла цель создать стабильную, быстрорастворимую газообразующую композицию, содержащую пара-ацетаминофенол с улучшенными технологическими характеристиками.

Эта цель была достигнута не описанной ранее в литературе композицией, содержащей пара-ацетаминофенол, натрий-карбоксиметилцеллюлозу в количестве от 0,5 до 1,0% натрия гидрокарбонат (30-40%), натрия дигидроцитрат (50-60%) и глицин (2,0-5,0%).

Способ получения композиции состоит в том, что осуществляют раздельное гранулирование кислотной и щелочной компонент, предварительно измельченных до размера частиц, не превышающих 50 мкм. Гранулирование осуществляют с помощью раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы. Оба гранулята протирают через сито с размером ячеек 1,25 мм и сушат при температуре 60^oС. Полученные два гранулята (с размерами частиц 1200 микрон) смешивают в соотношениях: кислотная компонента от 50 до 60 вес.ч и щелочная от 30 до 40 вес.ч. Это соотношение подобрано таким образом, чтобы при растворении таблеток значение рН раствора составляло 5,6-6,5. Далее полученную смесь таблетируют с использованием скользящего агента. В данном случае лучше всего брать глицин в количестве 2-5%
Размер частиц основных ингредиентов в составе таблетки оказывает решающее значение на скорость и полноту ее растворения. Предварительное измельчение пара-ацетаминофенола, натрия дигидроцитрата и натрия гидрокарбоната (см. выше) позволяет стандартизировать условия дальнейшей обработки ингредиентов и значительно сократить время растворения таблеток.

Таблетки, изготовленные из неизмельченного сырья, растворяются медленно и неравномерно. Но и после растворения основной массы таблетки в растворе видны различного размера агломераты, с трудом растворяющиеся спустя достаточно длительное время. Таблетки, содержащие указанные выше измельченные ингредиенты, растворяются в течение 1 мин с образованием прозрачного раствора.

Как уже упоминалось, существенную роль играет и соотношение кислотной и щелочной компонент. Оно подобрано таким образом, чтобы при растворении таблеток, значение рН раствора составило 5,6-5,8. Это важно для скорости растворения таблеток. Кроме того, слабокислый раствор улучшает потребительские качества таблеток пара-ацетаминофенола.

Существенным для предлагаемой композиции является использование в качестве гранулирующего агента натрий карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), которая имеет ряд преимуществ перед обычно применяемыми для изготовления водорастворимых, газообразующих таблеток поливинилпирролидоном и полиэтиленгликолем. КМЦ содержит в своем составе карбоксильные группы, что в некоторой степени обеспечивает стабильность пара-ацетаминофенола. Кроме того, при гранулировании кислотной компоненты происходит нейтрализация натриевой соли целлюлозы. Образующаяся в результате реакции нейтрализации карбоксиметилцеллюлоза нерастворима. При этом диффузия влаги внутри таблетки замедляется, что ведет к повышению стабильности таблеток пара-ацетаминофенола при хранении. Поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль гигроскопичны. Обладая известными достаточно хорошими связующими свойствами, они не могут обеспечить стабильность пара-ацетаминофенола при хранении.

Наконец, главным существенным признаком является использование глицина в качестве скользящего агента в процессе таблетирования. Оно позволяет достичь равномерного заполнения матрицы пресс-инструмента прессуемым материалом и избежать значительного налипания его на пуансоны. Это позволило упростить и удешевить процесс получения препарата, исключив такие широко применяемые в технологии водорастворимых газообразующих таблеток, как бензоат натрия, лейцина и др.

Следует отметить, что глицин, помимо функции скользящего агента в предлагаемой терапевтической композиции, обладает седативным действием. Его используют в дозах по 0,1 г при депрессивных состояниях, повышенной раздражительности, нарушениях сна, т. е. тех состояний человеческого организма, которые обычно сопровождают болевые синдромы [6]
Кроме того, глицин обладает детоксицирующим действием, он участвует в обезвреживании в организме ряда ядовитых веществ (бензойной кислоты, желчных кислот) [7]
Не менее важным является участие глицина в ряде важных для организма процессов: синтеза таких веществ, как креатин (составная часть поперечно-полосатых мышц и других органов); пиррола, который входит в состав красящего вещества эритроцитов; глутатиона (активатора ряда протеолитических ферментов); ряда незаменимых аминокислот, например серина; порфирина (производного витамина В 12); пурина (производного нуклеиновых кислот) [7]
Наконец, глицин, обладая сладким вкусом, значительно повышает потребительские качества таблеток растворимого пара-ацетаминофенола.

Т. о. приведенные отличия, позволяют достичь поставленной цели создать удобным и экономичным способом стабильную, быстрорастворимую и безопасную форму пара-ацетаминофенола с улучшенными технологическими характеристиками, пригодную для орального применения, в т.ч. детям.

Для иллюстрации настоящего изобретения проводятся нижеследующие примеры, которые не ограничивают его.

Пример 1.

Приготовление кислотного гранулята:
В смеситель помещают пара-ацетаминофенол [0,043 кг, (4,2%)] дигидроцитрат натрия [0,515 кг, (50,0%)] и натрия карбоксиметилцеллюлозу (165 мл 5% раствора) [0,00824 кг, (0,8%)] Все сухие компоненты предварительно измельчают на молотковой мельнице до размера частиц, не превышающий 50 мкм. Перемешивание происходит со скоростью 30 об/мин в течение 10 минут. После этого гранулируемую массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,56624 кг кислотного гранулята.

Приготовление щелочного гранулята:
В смеситель помещают натрий гидрокарбонат (0,41097 кг, (39,9%)] измельченный на молотковой мельнице до размера частиц не более 50 мкм), и натрий карбоксиметилцеллюлозу (41 мл 5% раствора в дистиллированной воде) [0,00206 кг, (0,2%)] и перемешивают при скорости 30 об/мин в течение 10 минут. После этого массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,41303 кг щелочного гранулята.

Получение таблеток.

В смесителе перемешивают кислотный и щелочной грануляты с добавлением глицина в количестве 0,05047 кг (4,9%) со скоростью 30 об/мин в течение 20 минут. Получают 1,030 кг (100%) шипучего водорастворимого препарата пара-ацетаминофенола. Готовую смесь для таблетирования прессуют при помощи таблеточной машины. Получают таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы. Средняя масса таблетки 3,0±0,1 г.

Содержание пара-ацетаминофенола в каждой таблетке составляет 0,125±0,01 г.

Время растворения 1 таблетки в 100 мл воды не более 1 минуты.

Срок годности 2 года.

Пример 2.

Приготовление кислотного гранулята:
В смеситель помещают пара-ацетаминофенол [0,06968 кг, (6,7%)] дигидроцитрат натрия [0,624 кг, (60,0%)] и натрий карбоксиметилцеллюлозу (62 мл 5% раствора) [0,00312 кг, (0,3%)] Все сухие компоненты предварительно измельчают на молотковой мельнице до размера частиц, не превышающий 50 мкм. Перемешивание происходит со скоростью 30 об/мин в течение 10 минут. После этого гранулируемую массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,6968 кг кислотного гранулята.

Приготовление щелочного гранулята.

В смеситель помещают натрий гидрокарбонат [0,32032 кг, (30,8%)] измельченный на молотковой мельнице до размера частиц не более 50 мкм) и натрий карбоксиметилцеллюлозу (42 мл 5% раствора в дистиллированной воде) [0,00208 кг, (0,2%)] и перемешивают при скорости 30 об/мин в течение 10 минут. После этого массу протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,3224 кг щелочного гранулята.

Получение таблеток.

В смесителе перемешивают кислотный и щелочной грануляты с добавлением глицина в количестве 0,0208 кг (2,0%) со скоростью 30 об/мин в течение 20 минут. Получают 1,040 кг (100%) шипучего водорастворимого препарата пара-ацетаминофенола. Готовую смесь для таблетирования прессуют при помощи таблеточной машины. Получают таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы. Средняя масса таблетки 3,0 ± 0,1 г.

Содержание пара-ацетаминофенола в каждой таблетки составляет 0,200 ± 0,01 г.

Время растворения 1 таблетки в 100 мл воды не более 1 минуты.

Срок годности 2 года.

Пример 3.

Приготовление кислотного гранулята.

В смеситель помещают пара-ацетаминофенол [0,1009 кг, (10,0%)] дигидроцитрат натрия [0,5050 кг, (50,4%)] и натрий карбоксиметилцеллюлозу (105 мл 5% раствора) [0,00525 кг, (0,5%)] Все сухие компоненты предварительно измельчают на молотковой мельнице до размера частиц, не превышающий 50 мкм. Перемешивание происходит со скоростью 30 об/мин в течение 10 минут. После этого гранулируемую массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,6111 кг кислотного гранулята.

Приготовление щелочного гранулята:
В смеситель помещают натрий гидрокарбонат [0,3464 кг, (34,6%)] измельченный на молотковой мельнице до размера частиц не более 50 мкм) и натрий карбоксиметилцеллюлозу (35 мл 5% раствора в дистиллированной воде) [0,00175 кг, (0,2%)] и перемешивают при скорости 30 об/мин в течение 10 минут. После этого массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,3481 кг щелочного гранулята.

Получение таблеток.

В смесители перемешивают кислотный и щелочной грануляты с добавлением глицина в количестве 0,0437 кг (4,3%) со скоростью 30 об/мин в течение 20 минут. Получают 1,0003 кг (100%) шипучего водорастворимого препарата пара-ацетаминофенола. Готовую смесь для таблетирования прессуют при помощи таблеточной машины. Получают таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы. Средняя масса таблетки 2,0 ± 0,1 г.

Содержание пара-ацетаминофенола в каждой таблетке составляет 0,200 ± 0,01 г.

Время растворения 1 таблетки в 100 мл воды не более 1 минуты.

Срок годности 2 года.

Пример 4.

Приготовление кислотного гранулята.

В смеситель помещают пара-ацетаминофенол [0,13566 кг, (13,3%)] дигидроцитрат натрия [0,510 кг, (50,0%)] и натрий карбоксиметилцеллюлозу (120 мл 5% раствора) [0,006 кг, (0,6%)] Все сухие компоненты предварительно измельчают на молотковой мельнице до размера частиц, не превышающий 50 мкм. Перемешивание происходит со скоростью 30 об/мин в течение 10 минут. После этого гранулируемую массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,65166 кг кислотного гранулята.

Приготовление щелочного гранулята.

В смеситель помещают натрий гидрокарбонат [0,32538 кг, (31,9%), измельченный на молотковой мельнице до размера частиц не более 50 мкм] и натрий карбоксиметилцеллюлозу (48 мл 5% раствора в дистиллированной воде) [0,0024 кг, (0,2%)] и перемешивают при скорости 30 об/мин в течение 10 минут. После этого массу протирают через сито с размером сторон отверстия 1,25 мм и сушат в аппарате кипящего слоя в течение 60 минут при температуре 60^oС. Высушенный гранулят протирают через сито с размером стороны отверстия 1,25 мм. Получают 0,32778 кг щелочного гранулята.

Получение таблеток.

В смесители перемешивают кислотный и щелочной грануляты с добавлением глицина в количестве 0,0408 кг (4,0%) со скоростью 30 об/мин в течение 10 минут. Получают 1,020 кг (100%) шипучего водорастворимого препарата пара-ацетаминофенола. Готовую смесь для таблетирования прессуют при помощи таблеточной машины. Получают таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы. Средняя масса таблетки 3,0 ± 0,1 г.

Содержание пара-ацетаминофенола в каждой таблетки составляет 0,400 ± 0,02 г.

Время растворения 1 таблетки в 100 мл воды не более 1 минут.

Срок годности 2 года.

Пример 5 (контроль).

Пример 5 отличается от примера 3 тем, что в качестве скользящего инградиента для обеспечения равномерного заполнения матрицы пресс-инструмента прессуемым материалом и избежания значительного налипания его на пуансоны, используют бензоат натрия, полиэтиленгликоль.

Получают таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы, средняя масса таблетки 2,0 ± 0,1 г.

Содержание пара-ацетаминофенола в каждой таблетке составляет 0,200 ± 0,0125 г.

Время растворения 1 таблетки в 100 мл воды не более 1 мин.

Срок годности 2 года.

При использовании бензоата натрия на поверхности пуансонов образуется пленка, т.е. ухудшаются скользящие свойства препарата, а таблетки имеют неровную, матовую поверхность и обладают неприятным вкусом.

Использование полиэтиленгликоля, который является гигроскопичным веществом, приводит к потери стабильности таблеток пара-ацетаминофенола.

Кроме того, использование в качестве скользящих ингредиентов таких широко применяемых в технологии получения водорастворимых газообразующих таблеток, как натрий бензоат, полиэтиленгликоль и др. в предлагаемой технологии не целесообразно, вследствие ее удорожания за счет добавления в рецептуру дополнительного компонента.

Пример 6 (контроль).

Пример 6 отличается от примера 3 тем, что изменено соотношение кислотного и щелочного компонентов.

Увеличение соотношения в сторону щелочного компонента значительно увеличивает газообразующие свойства таблеток, при этом увеличивается рН раствора. При рН больше 5,5-6,5 значительно ухудшаются вкусовые качества препарата (чувствуется привкус натрия гидрокарбоната) и, что самое главное, снижается стабильность раствора препарата.

Увеличение соотношения кислотного и щелочного компонентов в сторону кислотного, сдвигая рН раствора в кислую сторону, значительно повышает стабильность раствора. При рН раствора ниже 5,5 растворимость таблеток значительно снижается (до 7 минут). Одновременно снижаются вкусовые качества препарата. Кроме того, такой препарат неприемлем для использования больными, страдающими повышенной кислотностью и язвами желудка, двенадцатиперстной кишки.

Соотношение кислотного и щелочного компонентов, приведенное в примере 1 дает при растворении таблеток значение рН 5,8, раствор стабилен в течение суток, гидрокарбонат натрия полностью нейтрализован. Таблетки пара-ацетаминофенола, растворенные в воде, обладают хорошими вкусовыми качествами.

Пример 7 (контроль).

Пример 7 отличается от примера 3 тем, что в качестве гранулирующего агента вместо натрия карбоксиметилцеллюлозы используют поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль.

Получаем таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы.

Средняя масса таблетки 2,0 ± 0,1 г.

Содержание пара-ацетаминофенола в каждой таблетке составляет 0,200 ± 0,01 г.

Время растворения 1 таблетки в 100 мл не более 1 минуты.

Срок хранения менее 6 месяцев.

Использование в качестве гранулирующего агента натрий карбоксиметилцеллюлозы позволяет получать таблетки при значениях относительной влажности воздуха, достигающих 60-70% Эти условия производства не пригодны для получения шипучих таблеток, если в качестве гранулирующих агентов применяют поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль.

Использование: в медицине и медицинской промышленности, в частности для получения шипучих быстрорастворимых таблеток, содержащих парацетамол. Сущность изобретения: фармацевтическая композиция содержит, мас.%: Na-карбоксиметилцеллюлозу 0,5-1, глицин 2-5, натрия гидрокарбонат 30-40, натрия дигидроцитрат 50-60 и пара-ацетаминофенол - остальное до 100. Новая композиция обладает стабильностью и позволяет получить быстрорастворимые таблетки, образующие прозрачный раствор.

Фармацевтическая композиция в форме шипучих таблеток, содержащая пара-ацетаминофенол, гранулирующий агент и газообразующую смесь, состоящую из кислотного компонента и щелочного натрия гидрокарбоната, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит глицин, в качестве кислотного компонента - натрия дигидроцитрат, в качестве гранулирующего агента - Na-карбоксиметилцеллюлозу при следующем соотношении ингредиентов композиции, мас.

Na-карбоксиметилцеллюлоза 0,5 1
Глицин 2 5
Натрия гидрокарбонат 30 40
Натрия дигидроцитрат 50 60
Пара-ацетаминофенол Остальное до 100