СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ В ФОРМЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК Российский патент 2005 года по МПК A61K9/20 A61K9/46 

Предлагаемое изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения композиции в форме шипучих таблеток.

Разработка новых способов получения фармацевтических композиций в форме шипучих таблеток является актуальной задачей современной медицины и химико-фармацевтической промышленности, т.к. удобство пользования быстрорастворимыми газообразующими препаратами создает им широкие возможности применения и обеспечивает высокий спрос у потребителей.

Известно достаточно большое количество способов получения шипучих таблеток (см., например, патенты РФ №№2043099, 2128997, 2153330, 2143891, 2155030, 2099059, 2153331, 2189228, заявки РФ №№2000126284, 2000127710 и др.)

Большинство из известных способов содержит ряд особенностей и вариации технологического процесса, который, как правило, основан на отдельных общих приемах (измельчение, гранулирование, сушка, смешивание, просеивание, таблетирование).

Наиболее часто при изготовлении шипучих таблеток применяется раздельная грануляция составляющих компонентов с последующим их смешиванием и таблетированием (например, патенты №№2043099, 2143891, заявка №2000127710 и др.)

При этом часто гранулируют каждый компонент шипучести, и каждый активный компонент.

Например, в патенте РФ №2143891 при изготовлении шипучих таблеток в процессе раздельного гранулирования получают 4 типа гранул: содержащие кислотный компонент шипучести, содержащие основной компонент шипучести, витаминсодержащие и содержащие микроэлементы гранулы.

Кроме 4 типов гранул отдельно готовят гомогенизат, содержащий вещества внешней фазы. В последующем проводят совместную гомогенизацию 4-х типов гранул и веществ внешней фазы и таблетирование.

Необходимость отдельного гранулирования каждого компонента шипучести и каждого компонента фармацевтически активного начала в совокупности с отдельной подготовкой гомогенизата веществ внешней фазы делает эту технологию сложной, трудоемкой, высокозатратной и излишне продолжительной.

Известны способы получения фармацевтических композиций в форме шипучих таблеток, в которых сначала получают гранулы шипучести, а затем эти гранулы либо встраивают в лекарственные композиции, либо используют как основу для последующего нанесения слоев активных компонентов, либо опудривают активными компонентами с последующим таблетированием (см., например Ru 2153030, 2153331, 2128997).

В этих патентах используют и совместное гранулирование кислотного и щелочного компонентов шипучести с предварительным замещением в кислотном компоненте части лимонной кислоты другой кислотой, чаще янтарной.

Однако такое гранулирование сопровождается многочисленными сложностями и недостатками. Например, авторы этих способов отмечают излишнюю вязкость гранулята, образование в процессе грануляции побочных продуктов (например, трикальцийцитрата), вызывающих появление мутного осадка сразу после растворения таблетки в воде, увеличение времени растворимости таблеток и удорожание технологии при использовании веществ, препятствующих образованию побочных продуктов, вызывающих осадок, а также отмечают другие недостатки. Кроме того, получение гранул шипучести - 1-й этап, последующий процесс соединения гранул шипучести с фармацевтически активными компонентами может быть сложным и трудоемким.

Известен способ изготовления шипучих таблеток, в котором для снижения сложности и трудоемкости путем исключения раздельного гранулирования компонентов проводят смешивание всех компонентов (и активных и газообразующих), добавление к ним каркасного материала в виде декстрозы ангидрида (10-30 мас.%) с последующим прямым прессованием при определенных условиях (давление 3-10 тс, влажность 5-30% и др.) (патент РФ №2189228).

Недостатком способа является необходимость включения большого количества (10-30 мас.%) дополнительного компонента (каркасного материала), что может привести к изменению фармакологической активности, рН и других свойств лекарственного препарата либо просто требует уменьшения количества других необходимых компонентов.

За прототип предлагаемого изобретения выбран способ, основанный на раздельной грануляции кислотного и щелочного компонента шипучести (Ru C₁ 2043099, МПК А 61 К 9/20, 31/60, 47/12. Фармацевтическая композиция в виде шипучих таблеток и способ ее получения.) Терапевтический компонент в этом способе гранулируется вместе с компонентом шипучести.

В этом способе проводят предварительное измельчение компонентов до 50 мкм, затем раздельную грануляцию кислотного компонента шипучести и основного компонента шипучести (при этом терапевтический агент вводят в кислотный компонент), просушивание гранул, просеивание и повторное измельчение до размеров 1200 мкм с последующим смешиванием двух полученных гранулятов, опудриванием полученной смеси скользящим и таблетированием.

Необходимость получения 2-х типов гранулятов в силу применяемой в этом способе раздельной грануляции компонентов увеличивает длительность и трудоемкость цикла, способствует большим энергетическим затратам и повышению себестоимости продукции.

В задачу предлагаемого изобретения положено снижение продолжительности и трудоемкости способа при сохранении высокого качества готовых таблеток.

Поставленная задача достигается тем, что используют безводные компоненты, предварительно индивидуально сушат порошок каждого компонента не менее 1 часа при температуре ниже температуры разложения, затем смешивают порошки компонентов активного начала, основного и кислотного компонентов шипучести и, при необходимости, компонентов нейтральных веществ, подсластителей и целевых добавок, полученную смесь гранулируют 7-20% раствором связующего в изопропиловом спирте или этаноле, затем полученный гранулят сушат при температуре, не приводящей к ухудшению свойств гранулята, до остаточной влажности 0.1-0.3%, проводят калибровку гранул до размера 1000-1200 мкм, затем проводят опудривание полученной таблеточной массы и затем проводят таблетирование при влажности в помещении 5-25%.

При этом:

- в качестве кислотного компонента шипучести используют фармацевтически приемлемую органическую пищевую кислоту, предпочтительнее лимонную кислоту;

- в качестве основного компонента шипучести используют бикарбонат натрия или калия и, возможно, карбонат натрия в количестве 3-8% массы таблетки;

- в качестве добавок используют нейтральные вещества, подсластители, целевые добавки;

- в качестве нейтральных веществ используют лактозу и/или маннозу и/или глюкозу и/или сорбит и/или мальтозу;

- в качестве подсластителей используют, например, аспартам или сахарин, или цикламат натрия;

- в качестве связующего используют поливинилпирролидон или коллидон, или кросповидон;

- опудривание таблеточной массы проводят ароматизатором, и/или бензоатом натрия в количестве 0,2-0,3% и ПЭО 4000, и/или ПЭО 6000, и/или ПЭО 8000, и/или стеаратом калия, и/или триацетатом глицерина, и/или коллидоном в количестве 1-5% или указанными компонентами;

- предварительное просушивание компонентов проводят при следующих температурах: компоненты активного начала - при температуре не более 60°С;

кислотный компонент шипучести - при температуре не более 110-130°С, основной компонент шипучести - при температуре не более 85°С, нейтральные вещества - при температуре не более 60-100°С;

- время предварительного просушивания подбирают индивидуально в зависимости от объема и свойств порошка;

- просушивание гранулята проводят при температуре 42-55°С;

- для ускорения просушивание гранулята осуществляют в вакууме;

- во избежание налипания таблеточной массы пуансоны таблет-пресса в процессе работы смазывают гидрофобным агентом;

- опудривание таблеточной массы проводят с добавлением к опудривающим карбоната натрия в количестве 8-12% от общей массы карбоната натрия в таблетке;

для улучшения скольжения к опудривающим веществам добавляют триацетат глицерина.

Новый технический результат заключается в снижении продолжительности и трудоемкости способа, по меньшей мере, в 2 раза при сохранении высокого качества готовых таблеток. Это обеспечивается разработкой технологии, позволяющей исключить этапы раздельной грануляции компонентов; все компоненты (и терапевтически активные, и кислотный компонент шипучести, и щелочной компонент шипучести) смешиваются сразу и в последующем гранулируется эта смесь в 1 этап. При этом не требуется включения в состав композиции каких-то дополнительных веществ (каркасного материала и т.п.). Не требуется также сложных процессов соединения терапевтического агента с гранулами газообразующей системы.

Достижение нового технического результата стало возможным благодаря разработанному авторами комплексу существенных отличительных признаков. Возможность сокращения по меньшей мере в 2 раза продолжительности способа (за счет обеспечения возможности проведения совместной грануляции всех компонентов) при одновременном высоком качестве полученной продукции достигается только при соблюдении всей совокупности отличительных признаков предлагаемого способа. Исключение либо замена на другой хотя бы одного отличительного существенного признака приводит к снижению качества готовых таблеток, увеличению брака, сокращению сроков хранения и другим нежелательным последствиям (возможно, например, изменение цвета, прозрачности водных растворов таблеток, увеличение продолжительности технологического процесса, преждевременная реакция нейтрализации в шипучей системе либо, наоборот, слишком замедленное протекание реакции шипучести при растворении уже готовых таблеток).

Необходимая степень качества готовых фармацевтических препаратов достигается только при соблюдении следующих условий проведения совместной грануляции: использование безводных компонентов; предварительная сушка каждого компонента в течение не менее 1 часа при специально подобранных температурных режимах; гранулирование 7-20% раствором связующего в изопропиловом спирте или этаноле; высушивание гранулята при температуре, не вызывающей изменение гранулята (42-55°С) до остаточной влажности 0,1-0,3%; калибровка гранулята до 1000-1200 мкм; опудривание таблеточной массы специально подобранными компонентами с добавлением Na₂CO₃ в количестве 8-12% от общей массы Na₂CO₃ в таблетке; таблетирование при влажности в помещении 5-25%; использование гидрофобного агента (например, масла), во избежание налипания таблеточной массы на пуансоны таблет-пресса.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Для изготовления таблеток используют только безводные компоненты. К действующим веществам добавляют обычно 55-80% шипучей основы, включающей 30-40% кислотного компонента шипучести (лимонной кислоты, или любой другой пищевой органической кислоты аналогичного способа действия, или соли этой кислоты и щелочного металла, разрешенных к использованию в фармацевтической промышленности), 25-40% основного компонента шипучести (бикарбоната натрия, или калия, и/или 3-6% карбоната натрия), 0-15% нейтрального вещества, включающего лактозу, и (или) сахарозу, и (или) маннозу, и (или) глюкозу, и (или) сорбит, и (или) мальтозу, 0,2-0,7% подсластителя - аспартама, или сахарина, или цикламата натрия и др., 1-5% опудривающих веществ, 0,8-1,2% связующих веществ.

Перед изготовлением гранулята индивидуально сушат порошки: кислотный компонент шипучести при температуре не более 110-130°С в зависимости от используемого вещества, основной компонент шипучести - при температуре не более 85°С, нейтральное вещество - при температуре не более 60-100°С в зависимости от используемого вещества, компонент активного начала - при температуре не более 60°С. При более высокой температуре сушки возможно разложение веществ.

Время сушки порошков не менее 1 часа, в зависимости от их количества.

Недостаточное просушивание может привести к увеличению продолжительности процесса или к ранней реакции нейтрализации в шипучей системе таблетки и выделению CO₂.

Просушенные порошки смешивают, гранулируют 7-20% раствором связующего (поливинилпирролидона, или коллидона, или кросповидона) в изопропиловом спирте или этаноле. Использование других растворителей приводит к повышению % брака готовой продукции и затруднению проведения следующих технологических этапов.

Полученный гранулят сушат при температуре 42-55°С (оптимальная температура подбирается в соответствии с составом гранулята), для ускорения процесса сушки используют вакуум. Более высокая температура может привести к оплавлению гранул и изменению цвета гранулята.

Калибруют гранулят до размера гранул до 1000-1200 мкм.

Повторно сушат гранулят при температуре 42-52°С до достижения остаточной влажности 0,1-0,3%.

Проводят опудривание таблеточной массы ароматизатором и (или) бензоатом натрия в количестве 0,2-0,3% и ПЭО 4000, и (или) ПЭО 6000, и (или) ПЭО 8000, и (или) стеаратом кальция, и (или) триацетатом глицерина, и (или) коллидоном в количестве 1-5% или указанными компонентами с добавлением Na₂CO₃ в количестве 8-12% от общей массы Na₂CO₃ в таблетке.

Таблетирование проводят при влажности в помещении 5-25%. Во избежание налипания таблеток пуансоны таблет-пресса в процессе работы смазывают.

Пример №1

Индивидуально сушат парацетамол при 60°С, лимонную кислоту при 130°С, бикарбонат натрия при 80°С, сорбит при 60°С. Отвешивают 0,5 кг парацетамола, 1,22 кг лимонной кислоты, 1,25 кг бикарбоната натрия, 0,2 кг карбоната натрия, 0,6 кг сорбита, 0,03 кг аспартама. Смешивают порошки и гранулируют смесь 0,25 кг 16% раствора коллидона в изопропиловом спирте. Сушат гранулят в вакууме при 10 мбар, 45°С при перемешивании. Через 24 часа калибруют гранулы через сито 1 мм, сушат повторно до достижения остаточной влажности гранулята 0,25%. Опудривают гранулят 0,01 кг бензоата натрия, 0,01 кг ароматизатора, 0,14 кг ПЭО 4000. Полученную смесь прессуют в таблетки массой 4 г, содержащие 0,5 парацетамола. Таблетки белого цвета, рН 5,9, прочность 243 Н, растворимость 3 мин 40 с.

Пример №2

1. Индивидуально сушат аскорбиновую кислоту при 60°С, лимонную кислоту при 130°С, бикарбонат натрия при 80°С, лактозу при 80°С.

2. Отвешивают 1 кг аскорбиновой кислоты, 1,255 кг бикарбоната натрия, 1,2 кг лимонной кислоты, 0,340 кг лактозы, 0,025 кг аспартама. гранулируют 0,48 кг 10% раствора поливинилпирролидона в изопропиловом спирте.

3. Сушат 24 часа при 45°С, в вакууме при перемешивании. Калибруют через сито 1,2 мм. Сушат гранулят до остаточной влажности 0,2% в этих же условиях. 4. Опудривают гранулят 0,012 кг ароматизатора и 0,12 кг ПЭО 6000. Смесь прессуют в таблетки, предварительно смазав пуансоны вазелиновым маслом. Получают таблетки массой 4 г с содержанием 1 г лекарственного вещества. Таблетки белого цвета, рН 4,75, распадаемость 2 мин 13 с, прочность 195 Н.

Пример №3

1. Индивидуально сушат ацетилсалициловую кислоту при 60°С, лимонную кислоту при 130°С, винную кислоту при 100°С, бикарбонат натрия при 80°С, лактозу при 80°С.

2. Отвешивают 0,5 кг ацетилсалициловой кислоты, 1,15 кг лимонной кислоты, 0,05 кг винной кислоты, 1,3 кг бикарбоната натрия, 0,18 кг карбоната натрия, 0,025 аспартама, 0,595 кг лактозы гранулируют 0,4 кг 10% раствора коллидона в изопропиловом спирте. Сушат в вакууме при 48°С, 15 мбар 24 часа. Калибруют гранулы через сито 1 мм. Сушат при тех же условиях до влажности 0,2%. Опудривают гранулы 0,14 кг ПЭО 4000 и 0,02 кг карбоната натрия. Смесь прессуют в таблетки массой 4 г, содержащие 0,5 г ацетилсалициловой кислоты. Таблетки белого цвета, рН 5,75, прочность 250 Н, распадаемость 3 мин 30 с, свободной салициловой кислоты 0,097%.

Пример №4

Отличается от примеров 1-3 тем, что в качестве нейтрального вещества используют сахарозу.

Пример №5

Отличается от примеров 1-3 тем, что в качестве, нейтрального вещества используют глюкозу и гранулируют порошки раствором кросповидона в изопропиловом спирте.

Пример №6

Отличается от примеров 1-5 тем, что в качестве опудривающего вещества используют триацетат глицерина.

Пример №7 отрицательный (приведен для обоснования того, что при несоблюдении предлагаемых режимов качество таблеток ухудшается)

Индивидуально сушат аскорбиновую кислоту при 60°С, лимонную кислоту при 130°С, бикарбонат натрия при 80°С, лактозу при 80°С. Отвешивают 1 кг аскорбиновой кислоты, 1,27 кг лимонной кислоты, 1 кг бикарбоната натрия, 0,24 кг карбоната натрия, 0,25 кг лактозы, 0,025 кг аспартама. Смешивают порошки и гранулируют смесь 0,3 кг 15% раствора коллидона в изопропиловом спирте.

Сушат гранулят в вакууме при 10 мбар, 45°С и при перемешивании. Через 24 часа калибруют гранулы через сито 1 мм, сушат повторно до достижения остаточной влажности гранулята 0,42%.

Опудривают гранулят 0,01 кг ароматизатора, 0,16 кг ПЭО 4000. Полученную смесь прессуют в таблетки массой 4 г, содержащие 1 г аскорбиновой кислоты. Таблетки белого цвета, рН 4,95, распадаемость 3 мин 45 с, прочность 176 Н, через месяц хранения упакованных таблеток из-за наличия влаги в таблетке наблюдается «вздутие» контурной безячейковой упаковки за счет выделения углекислого газа в ходе реакции нейтрализации.

Предлагаемое изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения композиций в форме шипучих таблеток. Способ включает грануляцию, сушку, калибровку, опудривание, таблетирование. Отличием является то, что используют безводные компоненты, предварительно индивидуально сушат порошок каждого компонента не менее 1 часа при температуре ниже температуры разложения, затем смешивают порошки компонентов активного начала, основного и кислотного компонентов шипучести и, при необходимости, компонентов нейтральных веществ, подсластителей и целевых добавок, полученную смесь гранулируют 7-20% раствором связующего в изопропиловом спирте или этаноле, затем полученный гранулят сушат при температуре, не приводящей к ухудшению свойств гранулята, до остаточной влажности 0.1-0.3%, проводят калибровку гранул до размера 1000-1200 мкм, затем проводят опудривание полученной таблеточной массы и затем проводят таблетирование при влажности в помещении 5-25%. Изобретение позволяет сократить продолжительность и трудоемкость способа за счет исключения необходимости проведения раздельной грануляции компонентов и разработки технологии, обеспечивающей возможность проведения 1-этапной совместной грануляции всех компонентов композиции. Причем упрощение и ускорение способа достигается при сохранении высокого качества готовых таблеток. 13 з.п. ф-лы.

1. Способ получения композиции в форме шипучих таблеток из по крайней мере одного компонента активного начала, основного и кислотного компонентов шипучести и, при необходимости, компонентов добавок, включающий грануляцию, сушку, калибровку, опудривание, таблетирование, отличающийся тем, что используют безводные компоненты, предварительно индивидуально сушат порошок каждого компонента не менее 1 ч при температуре ниже температуры разложения, затем смешивают порошки компонентов активного начала, основного и кислотного компонентов шипучести и, при необходимости, компонентов нейтральных веществ, подсластителей и целевых добавок, полученную смесь гранулируют 7-20% раствором связующего в изопропиловом спирте или этаноле, затем полученный гранулят сушат при температуре, не приводящей к ухудшению свойств гранулята, до остаточной влажности 0,1-0,3%, проводят калибровку гранул до размера 1000-1200 мкм, затем проводят опудривание полученной таблеточной массы и затем проводят таблетирование при влажности в помещении 5-25%.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве кислотного компонента шипучести используют фармацевтически приемлемую органическую пищевую кислоту, предпочтительнее лимонную кислоту.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основного компонента шипучести используют бикарбонат натрия или калия и, возможно, карбонат натрия в количестве 3-8% массы таблетки.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве добавок используют нейтральные вещества, подсластители, целевые добавки.5. Способ по п.4 отличающийся тем, что в качестве нейтральных веществ используют лактозу, и/или маннозу, и/или глюкозу, и/или сорбит, и/или мальтозу.6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве подсластителей используют, например, аспартам, или сахарин, или цикламат натрия.7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве связующего используют поливинилпирролидон, или коллидон, или кросповидон.8. Способ по п.1, отличающийся тем, что опудривание таблеточной массы проводят ароматизатором и/или бензоатом натрия в количестве 0,2-0,3% и ПЭО 4000, и/или ПЭО 6000, и/или ПЭО 8000, и/или стеаратом калия, и/или триацетатом глицерина, и/или коллидоном в количестве 1-5% или указанными компонентами.9. Способ по п.1, отличающийся тем, что предварительное просушивание компонентов проводят при следующих температурах: компоненты активного начала - при температуре не более 60°С; кислотный компонент шипучести - при температуре не более 110-130°С, основной компонент шипучести - при температуре не более 85°С, нейтральные вещества - при температуре не более 60-100°С.10. Способ по п.9, отличающийся тем, что время предварительного просушивания подбирают индивидуально в зависимости от объема и свойств порошка.11. Способ по п.1, отличающийся тем, что просушивание гранулята проводят при температуре 42-55°С.12. Способ по п.1, отличающийся тем, что для ускорения просушивание гранулята осуществляют в вакууме.13. Способ по п.1, отличающийся тем, что во избежание налипания таблеточной массы пуансоны таблетпресса в процессе работы смазывают гидрофобным агентом.14. Способ по п.1, отличающийся тем, что опудривание таблеточной массы проводят с добавлением к опудривающим карбоната натрия количестве 8-12% от общей массы карбоната натрия в таблетке.