ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ Российский патент 2000 года по МПК A61K35/14 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно - к гинекологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе иммунитета, а именно - иммунной недостаточности при острых воспалительных заболеваниях придатков матки.

Известны препараты, стимулирующие иммунитет у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки (тимоген, Т-активин, пирогенал, продигиозан, очищенный стафилококковый анатоксин).

Известны способы стимуляции иммунитета у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, включающие такие распространенные препараты, как тимоген, Т-активин, пирогенал, продигиозан, очищенный стафилококковый анатоксин, пиперазина адипинат, левамизол.

Наиболее близким по природе происхождения и положительному эффекту к предлагаемому лекарственному средству является тималин.

Наиболее близким по клиническому эффекту прототипом является способ стимуляции показателей клеточного иммунитета у женщин с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки путем назначения 10-30 мг тималина ежедневно; курс лечения составляет 5 -20 дней. Однако применение указанного препарата часто ведет к развитию побочных эффектов в виде аллергических реакций (крапивница) и местных проявлений (боль в месте инъекции). К тому же препарат противопоказан лицам, имеющим аллергию на белки коровьего молока.

Задачей, решаемой изобретением, является устранение недостатков прототипа, снижение побочных эффектов, что ведет к повышению эффективности лечения и расширению арсенала средств, стимулирующих иммунитет у больных острыми воспалительными заболеваниями придатков матки.

Поставленная задача достигается тем, что согласно предлагаемому способу в качестве стимулятора иммунитета у больных с острым воспалением придатков матки, как одного из звеньев патогенеза формирования хронического воспалительного процесса, используют препарат природного происхождения - пантогематоген сухой. Препарат назначают в виде абдоминально-крестцового электрофореза 0,3% раствора пантогематогена сухого и микроклизм 0,5% раствора пантогематогена сухого, курс лечения составляет 10 дней.

Данные отличительные признаки не обнаружены в научно-медицинской и патентной литературе, таким образом предлагаемый способ соответствует критерию изобретения "новизна".

Совокупность отличительных признаков не вытекает явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемый объект соответствует критерию "изобретательский уровень".

Пантогематоген сухой может быть успешно использован в клинической гинекологии как средство, стимулирующее иммунитет в виде абдоминально-крестцового электрофореза 0,3% раствора пантогематогена сухого и микроклизм 0,5% раствора пантогематогена сухого в течение 10 дней. Таким образом, предложенный способ соответствует критерию изобретения "промышленно применимо".

Иммуностимулирующее средство пантогематоген сухой готовят следующим образом. Кровь у марала, изюбра или пятнистого оленя забирают в период с июня по ноябрь. Забранную недефибринированную кровь сразу после взятия загружают в сушильный аппарат. Обезвоживание крови происходит при температуре корпуса сушильного аппарата не выше 45-50^oC в течение 1,5-2 часов до пастообразного состояния. Пастообразную кровь распределяют ровным слоем по внутренней поверхности сушильного аппарата и за время 4-5 часов досушивают до влажности 4-5%. Высушенную кровь отделяют от стенок сушильного аппарата и перемалывают до пудрообразного состояния. Сухой конечный продукт, представляющий собой порошок буро-красного цвета со специфическим запахом кисловатого вкуса, помещают в герметичную тару и хранят при температуре не выше 18^oC без доступа воздуха. Препарат можно использовать в порошках и таблетках.

Данное средство, пантогематоген сухой, оформлено заявкой N 96113939 в качестве ноотропного и адаптогенного средства, описано в журнале "Medical Market" (Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Суслов Н.И. "Новые препараты на основе продуктов пантового мараловодства" // Medical Market, N 3, 1997, с. 5-7).

Способ осуществляют следующим образом. С 5-7 дня после прекращения острого процесса начинают процедуры, включающие в себя электрофорез и микроклизмы раствора пантогематогена сухого. Условия для проведения процедур: опорожнение мочевого пузыря и прямой кишки. Для электрофореза применяют 0,3% раствор пантогематогена сухого, для микроклизм - 0,5% раствор. Ежедневно, непосредственно перед электрофорезом делают микроклизму в количестве 20 мл, температурой раствора 36-38^oC. Электрофорез проводят по абдоминально-крестцовой методике (анод над лобком, катод на крестце, размерами 200-300 см²). Раствор пантогематогена сухого вводят с обоих полюсов. Плотность тока - 0,05-0,08 мА/см², продолжительность воздействия 20 минут. Процедуры (микроклизмы и электрофорез) проводятся в первой половине дня, ежедневно, на курс 8-10. Раствор пантогематогена сухого готовится за 1 час до процедур.

Клинический пример.

Больная Нугайбекова Е. А. 20 лет, поступила в гинекологическую клинику СГМУ с диагнозом: Острый сальпингит 2.10.97 в порядке "скорой" помощи.

При поступлении предъявляла жалобы на интенсивные тянущие боли в нижних отделах живота; повышение температуры тела до 38,8^oC, озноб, обильные бели из половых путей, слабость. Объективно при поступлении обнаружено: пульс 96 ударов в минуту, температура 38,8^oC, живот резко болезнен при пальпации в нижних отделах. При вагинальном осмотре с обеих сторон пальпировались крупные, тестоватой консистенции, с нечеткими контурами резко болезненные придатки. В общем анализе крови: лейкоциты 15,7•10⁹/л, гемоглобин 130 г/л, эритроциты 4,12•10¹²/л, палочкоядерные лейкоциты 7%, сегментоядерные лейкоциты 55%, эозинофилы 7%, лимфоциты 20%, моноциты 11%. УЗИ гениталий: Крупные оба яичника (воспалительного генеза). Иммунный статус: лейкоциты 15,7•10⁹/л, лимфоциты 20%, T-лимфоциты 27%, B-лимфоциты 27%, T-хелперы 2%, T-супрессоры 0, иммуноглобулин A 2,08, иммуноглобулин M 2,64; иммуноглобулин G 17,9; фагоцитоз: активные нейтрофилы 20%, поглотительная способность 4, завершенный фагоцитоз 30%; ЦИК 110 о.е., C_3B-рецепторы 13%; F_CY-рецепторы - 8%. Биохимический анализ крови: СРБ ++; щелочная фосфатаза 260 ед/л, кислая фосфатаза 11 ед/л. В течение 7 дней больной проводилась традиционная медикаментозная терапия: инфузионная терапия (раствор хлорида натрия 0,9% - 400,0; раствор глюкозы 5% - 400,0; раствор Рингер-Локка 400,0), антибиотики (пенициллин 1 млн. ед. 4 раза в день внутримышечно), сульфаниламиды (бисептол 960 мг 2 раза в день), метронидазол 500 мг 2 раза в день.

Через 5 дней начата комплексная терапия с использованием пантогематогена сухого в виде сочетания микроклизм и абдоминально-крестцового электрофореза в утренние часы. Терапия начата через 5 дней, так как по экспериментальным данным пантогематоген сухой обладает иммуностимулирующим действием, а стимуляция иммунитета при острой бактериальной инфекции в организме невозможна. Для электрофореза применяют 0,3% раствор пантогематогена сухого, для микроклизм - 0,5% раствор. Ежедневно, непосредственно перед электрофорезом делают микроклизму в количестве 20 мл, температурой раствора 36-38^oC. Электрофорез проводится по абдоминально-крестцовой методике. Процедуры проводятся ежедневно, на курс 10. В 1-ый день больная отметила значительное улучшение общего самочувствия. В последующие дни полностью прекратились проявления болевого синдрома; нормализовались клинические (придатки вернулись к обычным размерам, стали эластичной консистенции, безболезненные) и лабораторные показатели: исчезли токсическая зернистость в нейтрофилах, сдвиг формулы влево, возросло количество лимфоцитов (до 32%). Значительные позитивные изменения отмечены в исследовании иммунного статуса: лейкоциты 4.65•10⁹/л, лимфоциты 32%, T-лимфоциты 37%, B-лимфоциты 24%, T-хелперы 34%, T-супрессоры 12%, иммуноглобулин A 3.12; иммуноглобулин M 2,64; иммуноглобулин G 15.0; фагоцитоз: активные нейтрофилы 41%, поглотительная способность 14, завершенный фагоцитоз 52%; ЦИК 50 о.е., C_3B-рецепторы - 27%; F_CY-рецепторы - 19%.

Применение пантогематогена сухого по новому назначению - в гинекологии, в качестве стимулятора иммунитета при остром воспалении придатков матки - стало возможным, благодаря выявленному нами его новому свойству.

Впервые показано, что препарат приводит к улучшению функции иммунной системы за счет нормализации показателей иммунного статуса и факторов неспецифической защиты организма. Это позволяет при остром воспалении придатков матки проводить лечение, направленное на купирование острого процесса и, в конечном итоге, на восстановлении репродуктивной функции женщин.

Свойство пантогематогена сухого влиять на систему иммунитета у женщин с острым воспалением придатков матки и, таким образом, приводить к восстановлению репродуктивной функции в литературе не описано.

Использование пантогематогена сухого в качестве стимулятора показателей иммунитета у женщин с острым воспалением придатков матки стало возможным, благодаря полученным при клиническом испытании результатам. Проведено обследование двух групп женщин. Общее количество обследованных составило 50 человек.

1-я группа: контрольная, в нее вошли 20 женщин с острым воспалением придатков матки, получавших традиционное лечение.

2-я группа: основная обследуемая, она включает 30 женщин с острым воспалением придатков матки, получавших комплексное лечение с использованием препарата пантогематогена сухого.

Исследование иммунного статуса включало определение основных параметров клеточного и гуморального звеньев, включая изучение фагоцитарной активности нейтрофилов, подсчет количества C_3B- и F_CY-рецепторов нейтрофилов, концентрации в сыворотке крови лизоцима, исследование лизосом внутри клеток (нейтрофилов).

Оценка общего состояния пациенток основывалась на данных объективного исследования (пульс, артериальное давление, температура тела, гинекологический статус).

Все пациентки основной группы получали в качестве стимулятора иммунитета пантогематоген сухой. Последний вводили путем абдоминально-крестцового электрофореза (0,3% раствор) и микроклизм (0,5% раствор). Контроль показателей иммунного статуса проводился шестикратно по указанным выше тестам - до начала терапии, через 5, 10 дней после назначения препарата и через 1, 3, 6 месяцев после окончания курса лечения.

До назначения стимулятора иммунитета и после его отмены проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза.

Проведенное исследование позволило выявить достаточно выраженное симулирующее воздействие пантогематогена сухого на систему иммунитета, одно из звеньев патогенеза острого воспаления придатков матки у женщин.

Значительным изменениям в процессе терапии подверглись показатели, характеризующие состояние системы фагоцитоза (таблица N 1).

Так, процент активных нейтрофилов, составлявший к моменту начала лечения у женщин основной группы 21,3±1,7 и достоверно отличавшийся от аналогичного показателя в контрольной группе (60,1±2,8 (здоровые женщины)) ко времени окончания терапии составило 65,8±0,7%. Разница между показателями основной группы была достоверной.

При изучении фагоцитарной функции нейтрофилов показано, что достоверно сниженный процент активных нейтрофилов у пациенток с острым воспалением придатков матки - 21,3±1,7% (в контрольной группе - 60,1±2,8%) уже к моменту проведения 1-го контрольного обследования (через 5 дней от начала лечения) повысился и составил 30,4±1,2%. Однако, достоверное различие в данной группе было достигнуто только к моменту окончания курса лечения. Так, процент активных нейтрофилов повысился до 65,8±0,7. Статистически этот показатель не отличался от аналогичного у здоровых женщин (группа контроля).

В процессе изучения рецепторного аппарата нейтрофилов, характеризующего антиинфекционную резистентность организма, и изменение данного аппарата под воздействием пантогематогена сухого были выявлены следующие закономерности (таблица N 2). Процент нейтрофилов, экспрессирующих F_CY-рецепторы (через которые инициируются такие реакции как адгезия, поглощение, респираторный взрыв, секреторная дегрануляция), достоверно сниженный у женщин с острым воспалением придатков матки, и составляющий 13,8±0,38% (в группе контроля - 28,5±0,84%) в процессе терапии новым стимулятором иммунитета увеличился до 29,7±2,35% (через 10 дней от начала курса лечения) и достоверно отличался от исходного показателя в данной группе.

Изменились под воздействием предлагаемого препарата и другие показатели. Так, количество циркулирующих иммунных комплексов, составлявшее до начала специфического лечения 115,92±0,61 о. е. (у здоровых женщин 57,91±4,32; P<0,05), практически не изменившееся при проведении 1-го контрольного исследования, к моменту окончания терапии статистически достоверно снизилось и составило 54,13±1,56 о.е., что указывает на снижение уровня интоксикации в организме. Аналогичным образом изменялось и содержание C-реактивного белка, являющегося универсальным белком острого воспаления. Составляя ко времени начала приема пантогематогена сухого "++", оно в процессе лечения стало отрицательным (в контрольной группе - отрицательно), что свидетельствует о снижении степени деструкции тканей очага воспаления и, следовательно, об иммуностимулирующем эффекте изучаемого препарата.

Во время приема пантогематогена сухого происходило достоверное снижение содержания иммуноглобулина M, что отражало с одной стороны общий иммуностимулирующий эффект препарата, а с другой - свидетельствовало о его способности усиливать иммунный ответ организма на инфекцию. До начала лечения данный показатель был равен 1,85±0,08 г/л (1,07±0,13 - у здоровых женщин), тогда как в процессе терапии он достоверно снизился и составил к моменту ее завершения 1,10±0,11 г/л. В меньшей степени прием препарата способствовал снижению в крови количественного содержания иммуноглобулина G. В процессе лечения относительно повышенная его концентрация 14,99±0,68 г/л (12,25±0,64 в группе контроля) снизилась до 13,07±0,92 г/л, однако статистически значимой достоверности различий показателей в группах обнаружено не было (P > 0,05).

Интересные данные получены в процессе изучения воздействия пантогематогена сухого на показатели иммунитета, отражающие реакции клеточного иммунитета, осуществляемого T-лимфоцитами (таблица N 3). С этой целью были изучены динамика абсолютного содержания в крови женщин основной группы T-лимфоцитов, а также T-хелперов и T-супрессоров. Уже через 5 дней лечения процентное содержание Т-лимфоцитов достоверно отличалось от исходного (22,21±0,92%) и составило 42,35±0,84%, а к моменту окончания лечения данный показатель повысился до 60,1±0,8, что свидетельствовало о нормализации иммунного статуса организма. Происходили и закономерные изменения содержания T-хелперов и T-супрессоров, также указывающие на стимуляцию иммунной недостаточности при остром воспалении придатков матки. Так, количество T-хелперов достоверно повысилось с 23,33±0,04% до лечения до 38,7±0,6 после проведения терапии. Содержание T-супрессоров составило соответственно 4,11±0,05 и 20,0±1,0%.

Конкретные примеры, подтверждающие стимулирующее воздействие лекарственного препарата пантогематогена сухого у больных с острым воспалением придатков матки:
1) Больная П., 25 лет, история болезни N 3779. Находилась на лечении в гинекологической клинике СГМУ с 2.10.97 по 18.10.97 с диагнозом: Острый двусторонний сальпингоофорит.

После постановки диагноза пациентке был назначен с целью стимуляции показателей иммунитета пантогематоген сухой согласно предлагаемому авторами способу в виде сочетания микроклизм 0,5% раствора и абдоминально-крестцового электрофореза 0,3% раствором в течение 10 дней. Динамика основных показателей иммунитета в процессе 10-дневного курса лечения отражена в нижеследующей таблице N 4.

2) Больная Л., 19 лет, история болезни N 3949. Находилась на лечении в гинекологической клинике СГМУ с 10.10.97 по 28.10.97 с диагнозом: Острый аднексит. Эрозия шейки матки. Хроническая гипохромная анемия I ст. Больной назначен пантогематоген сухой в виде сочетания микроклизм 0,5% раствора и абдоминально-крестцового электрофореза 0,3% раствором в течение 10 дней (таблица N 4).

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у пантогематогена сухого способности оказывать стимулирующее воздействие на систему иммунитета при иммунной недостаточности у женщин с острым воспалением придатков матки. Данное воздействие реализуется через стимуляцию фагоцитоза; повышение количества нейтрофилов, экспрессирующих рецепторы к комплементу и иммуноглобулину; снижение количества циркулирующих иммунных комплексов и нормализации T-клеточного звена. Клинические данные показали эффективность выбранных авторами доз пантогематогена сухого. Назначение меньших доз не давало стойкого клинического эффекта, применение больших доз препарата нецелесообразно. Из вышесказанного следует, что пантогематоген сухой воздействует у больных с острым воспалением придатков матки на показатели гуморального, клеточного и местного (секреторного) иммунитета.

Изобретение относится к медицине, конкретно к гинекологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе иммунитета, а именно иммунной недостаточности при острых воспалительных заболеваниях придатков матки. Способ характеризуется тем, что в качестве стимулятора иммунитета у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, как одного из звеньев патогенеза формирования хронического воспалительного процесса, используют препарат природного происхождения - пантогематоген сухой. Препарат назначают в виде абдоминально-крестцового электрофореза 0,3%-ного раствора пантогематогена сухого и микроклизм 0,5%-ного раствора пантогематогена сухого, курс лечения составляет 10 дней. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств и снижение побочных эффектов. 2 с.п.ф-лы, 4 табл.

1. Применение пантогематогена сухого в качестве лекарственного средства, стимулирующего иммунитет у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки. 2. Способ стимуляции иммунитета у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки заключается в назначении фармакотерапии, отличающийся тем, что больной непосредственно перед абдоминально-крестцовым электрофорезом назначают микроклизмы 0,5%-ного раствора пантогематогена сухого и абдоминально-крестцовый электрофорез 0,3%-ного раствора пантогематогена сухого на курс 8 - 10 процедур.