СПОСОБ ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2000 года по МПК G01N33/49 G01N33/48 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству. Может быть использовано врачами других специальностей - анестезиологами, акушерами-гинекологами, врачами лабораторной диагностики.

Проблема гестоза беременных - одна из актуальных в современном акушерстве, так как он относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности и занимает в структуре материнской смертности ведущее место. Это объясняет важность и значимость прогнозирования гестоза с ранних сроков беременности. Несмотря на многочисленные исследования как в нашей стране, так и за рубежом, этиология и патогенез его остаются недостаточно изученными, что подтверждается наличием значительного количества прогностических тестов, существующих в настоящее время.

Уровень техники
Аналогами данного изобретения являются описанные в отечественной и зарубежной литературе методы прогнозирования развития гестоза беременных. Известно более ста методов прогноза развития гестоза, которые условно можно разделить на следующие группы:
1.Функциональные пробы прогнозирования развития гестоза
Общими показаниями для проведения функциональных тестов, прогнозирующих развитие гестоза, являются определение характера реакции функциональной системы на данное воздействие для формирования оптимальных диагностических и лечебных программ, а также для определения прогноза заболевания, обоснования индивидуальных профилактических программ для больных. К этой группе относятся следующие методы: а) Прогнозирование гестоза по изменению величины артериального давления в I и II триместрах беременности (Page E.M., Christianson R., 1976; Alles K.L. et al, 1989), б) Холодовая проба (Kotasek A., 1972), в) Проба с физической нагрузкой (Харевич Н.И., 1976), г) Ручная изометрическая проба (Degani S., 1985; Marya R.К., 1988), д) Ортостатическая проба (Нiзова Н. М. , 1992), е) Проба с поворотом тела (Gant N.F. et al, 1974), ж) Клиноортостатическая проба с записью ЭКГ (Шехтман М.М., 1996).

Все перечисленные пробы объединяет простота и доступность выполнения, однако их высокая чувствительность и специфичность (в среднем 63% и 87% соответственно), а также уровень их прогностической значимости, по мнению самих же авторов данных проб, требует их дальнейшей разработки.

2. Лабораторная диагностика прогноза гестоза беременных
К этой группе методов относятся следующие: а) Гемостазиологические критерии прогноза - снижение числа тромбоцитов в динамике до 160 тыс. и менее (Савельева Г.М., 1989; Шалина Р.И., 1990; Romero R., 1988); увеличение уровня гематокритного показателя (Balleger V.C. et al, 1992); б) Тест чувствительности к ангиотензину II (Gant N.F., 1973); в) Уровень микроальбуминурии (Lopez-Espinoza P. et al, 1988); г) По кальций- креатининовому тесту (Rodrigues М.Н. et al, 1988); д) По уровню кальция в суточной моче (Sanchez-Ramos L. et al, 1991); е) Концентрация мочевой кислоты в плазме (Fay R. A., 1985; Knong T.Y. et al, 1986); ж). По уровню плазменного фибронектина (Stubbs Т. М. et al, 1984; Eriksen J.O. et al, 1987); з) По уровню плазменного фибронектина и P-белкам (Крячкова Н.И., 1991); и) Биохимические показатели крови - по уровню активности NaK-АТФазы (Гунько С.В., Леус И.В., 1989); по оценке структурно-функционального состояния клеточных мембран эритроцитов (Керимова Н. P. , 1990); по изменению уровня фосфатидиминозита (Курышева К.А., 1994); к) Иммунологические критерии - по уровню антиHLA-антител в сыворотке крови (Айламазян Э.К., Тарасова М.А., 1988).

Анализируя данные способы, однозначно можно сказать, что результаты современных исследований показывают возможность доклинического прогноза развития гестоза. Однако, исходя из современных данных о патогенезе и патофизиологии гестоза, следует отметить, что прогноз развития данной патологии не может базироваться только на основании одного лабораторного показателя, даже имеющего высокую чувствительность и специфичность. Это снижает вероятность предлагаемых способов прогноза и их значимость для практического здравоохранения. Большинство из них могут быть использованы лишь для исследовательских целей.

3. Биофизические методы прогноза
К этой группе относят: а) Метод кондуктометрии (Прокопенко Ю.П., 1983); б) Метод допплерометрии (Arduini D. et al, 1987).

Суммируя выше сказанное, необходимо отметить, что большинство тестов несут одностороннюю оценку показателей, полученных в результате проведенных исследований, не отражают патогенетическую основу гестоза, не содержат в своей основе клинической интерпретации полученных данных, не определяют степень их взаимосвязи с различными звеньями патогенеза данного осложнения гестации, что не позволяет полностью охарактеризовать течение патологического процесса и как следствие достоверно прогнозировать его исход.

Прототипом предлагаемого изобретения является применение современных математических методов моделирования (Кузин А.Ф., 1989) в исследованиях, базирующихся на некоторых известных звеньях патогенеза развития гестоза (Крячкова Н.И., 1991; Stubbs Т.М. et al, 1984; Eriksen J.O. et al, 1987). В основном эти исследования проводятся во втором - третьем триместре беременности, что не позволяет прогнозировать развитие гестоза с ранних сроков гестации, не учитывают индивидуальные особенности беременных и являются условно репрезентативными, т.к. базируются на малой выборке обследованного контингента беременных.

Все это позволяет констатировать, что в настоящее время имеется большое количество скрининговых тестов, основывающихся на единичных показателях гомеостаза, часто не отражающих известные звенья патогенеза гестоза, мало информативных и поэтому невостребованных в клинической практике.

Таким образом, на настоящий момент не существует алгоритма прогноза развития гестоза, базирующегося на основных патогенетических механизмах данного осложнения гестации с ранних сроков при исследовании больших групп беременных женщин, который бы широко использовался в клинической практике, включал доступный набор показателей, не требовал большого объема и времени вычисления, не зависел от субъективной врачебной оценки и квалификации врача.

Сущность изобретения
Цель изобретения заключается в разработке способа прогноза развития гестоза беременных с ранних сроков гестации на основании исследования ключевых констант гомеостаза, с учетом теории функциональных систем, системного подхода, меж- и внутризвеньевых интеграционных межклеточных взаимодействий, ответственных за формирование патогенеза гестоза. Данный способ позволяет своевременно выявить группы риска на развитие гестоза и предпринять лечебные мероприятия, профилактирующие это осложнение гестации. Способ основан на исследовании ряда констант гомеостаза (система эндотелиоцитов, система гемостаза) у беременных женщин в первой половине гестации.

Систему эндотелиоцитов исследуют путем определения количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов методом изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов в виде агрегатов с помощью АДФ. Количество клеток эндотелия подсчитывают в двух сетках камеры Горяева методом фазово-контрастной микроскопии.

Система гемостаза - исследование гемокоагуляции - проводят натощак, в утреннее время с использованием коагулометра CL4 и автоматического анализатора "Thromsoluzer Chrom!" фирмы Behnk Elektronik (Германия). В исследование системы гемостаза включают изучение сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, антикоагулянтного и фибринолитического звеньев. Для выполнения гемостазиограммы забирают от 3 до 5 мл. венозной крови путем пункции вены на верхней конечности с помощью двух специальных вакуумных пробирок для исследования гемокоагуляции. В первую пробирку помещают стабилизатор -3,8% раствор цитрата натрия, во вторую - 3,8% раствор цитрата натрия и ингибитор фибринолиза - эпсилон-аминокапроновую кислоту (ЭАКК). Раствор цитрата натрия в смеси с ЭАКК готовят заранее из расчета 100 мг ЭАКК на 1 мл цитрата. Соотношение крови и стабилизатора устанавливают в зависимости от показателя гематокритной величины исследуемой крови. Количество крови, забираемой в первую пробирку, составляет 2 мл, во вторую 3 мл при соотношении крови и стабилизатора 9 : 1. Богатую тромбоцитами плазму получают путем центрифугирования со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 5 мин; бедную - 10000 оборотов в минуту в течение 15 мин. Время от момента взятия крови до начала проведения исследования составляет 5-15 мин.

С помощью математической обработки линейным методом обучения распознавания образов полученных результатов выявлена устойчивая стахостическая связь между уровнем эндотелиоцитов, одним из показателей гемостазиограммы - фактором Виллебранда и фактом возникновения в дальнейшем сроке гестации гестоза. Выведено решающее правило прогноза развития гестоза, как осложнение беременности.

Решающее правило имеет следующий вид:
P=0,018 • K1 + 0,044 • K2,
где K1 - фактор Виллебранда, %;
где K2 - число свободных эндотелиоцитов (• 10•4/л).

При p>0 можно сделать достоверное заключение о вероятной принадлежности беременной женщины к группе риска на развитие гестоза.

Предлагаемый нами способ дает вероятность правильного выявления группы риска на развитие гестоза в 96% случаев при уровне значимости < 0,001.

При p<0 можно сделать достоверное заключение о вероятной принадлежности беременной женщины к группе с физиологически протекающей беременностью.

Предлагаемый нами способ дает вероятность правильного выявления группы с физиологически протекающей беременностью в 92% случаев при уровне значимости < 0,001.

Пример 1. Новикова А.В., 23 лет. Первая беременность, неотягощенный акушерский и соматический анамнез.

В сроке гестации 20 недель проведено лабораторное обследование в объеме, обозначенном выше. Получено p>0. Таким образом, выявлена вероятность принадлежности данной беременной женщины к группе риска развития гестоза. От предложенного курса превентивной терапии на момент обследования и необходимого в дальнейшем мониторинга в течение беременности пациентка отказалась. В сроке 30 недель беременная женщина поступила в акушерскую клинику с симптоматикой гестоза.

Пример 2. Татарчук Е.Г., 25 лет. Данная беременность вторая, акушерский анамнез не отягощен.

Лабораторное обследование проведено в сроке гестации 14 недель. Получено p<0. Таким образом, прогнозировалось физиологическое течение беременности. Беременная женщина находилась на диспансерном наблюдении, в течение которого проводился мониторный контроль в выше описанном объеме лабораторных исследований. Гестационный период протекал без осложнений и завершился срочными родами.

Таким образом, предлагаемый нами способ прогноза развития гестоза с ранних сроков гестации позволяет своевременно выявить группу риска развития данного осложнения гестационного периода и решить вопрос о необходимости проведения превентивной этиопатогенетической терапии. Учитывая все вышесказанное, нам представляется возможным предложить для широкого применения данный способ прогноза развития гестоза беременных с ранних сроков гестации.

Способ может быть предложен для широкого использования в акушерской практике.

Источники информации
1. Ардаматский Н. А. Системный подход и системный анализ как методологическая основа прогресса медицинской науки и практики // Вестник новых медицинских технологий. -1996. -N1. -С. 85-88.

2. Иванов И. П. Современные подходы к решению диагностики гестозов как одного из возможных путей предупреждения их тяжелых форм. //Акушерство и гинекология. -1989. -N3. -С. 68-72.

3. Мазуров В. Д., Мазуров А.Д. Метод комитетов в задачах оптимизации и классификации. -М. -"Наука" -1990, 248 с.

4. Пальцев М. А. , Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. - М., "Медицина" - 1995, 224 с.

5. Савельева Г. М., Шалина Р.И. Современные проблемы гестозов // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: Тез.докл. 1-го международного симпозиума (Москва, 30 - 31 октября 1997). - Москва, 1997. - С.21 - 22.

6. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Диагностическое и прогностическое значение исследования внутриплацентарного кровотока у беременных с гестозом // Акушерство и гинекология. -1997. -N2. -С. 13-19.

7. Тица Н. У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. -М. , "Лабинформ" -1997, 960 с.

8. Фильчакова В. П. , Яшин А.А. Математическое моделирование физиологических систем с учетом многопараметрических динамических изменений в состоянии патологии //Вестник новых медицинских технологий. -1995. -N1 -2. -С. 51-55.

9. Шехтман М.М., Елохина Г.Б. Прогнозирование позднего токсикоза у беременных по клиноортостатической пробе с записью ЭКГ // Акушерство и гинекология. -1996. -N1. -С. 15-18.

10. Шехтман М.М., Елохина Г.Б.Некоторые методы прогнозирования позднего токсикоза у беременных // Акушерство и гинекология. -1996. -N3. -С. 3-6.

11. Broughton Pipkin F. Defining preeclampsia - the problems and the pitfalls // New approaches in terminology, prevention and therapy of gestosis: Book of abstract, 1-st international simposium (Moscow, 30-31 of October 1997). -Moscow, 1997.- p.13 - 16.

12. Rippman E.T, Organisation gestosis // New approaches in terminology, prevention and therapy of gestosis: Book of abstract, 1-st international simposium (Moscow, 30 - 31 of October 1997). - Moscow, 1997. -p. 18-19.

Способ может быть использован в медицине, а именно в акушерстве. Способ основан на исследовании констант гомеостаза у беременных женщин в первой половине гестации. У беременной женщины исследуют систему эндотелиоцитов, подсчитывая в крови количество циркулирующих свободных эндотелиоцитов, выявляют показатель гемостаза - фактор Виллебранда и определяют диагностический показатель Р по формуле Р = 0,018 • К₁ + 0,044 • К₂, где К₁ - фактор Виллебранда, %, К₂ - число свободных эндотелиоцитов ( х 10 х 4/л), и при значении Р более 0 прогнозируют развитие гестоза, а при Р менее 0 прогнозируют физиологическое течение беременности. Способ позволяет своевременно выявить группу риска развития данного осложнения гестационного периода и решить вопрос о необходимости проведения превентивной этиопатогенетической терапии. Способ может быть предложен для широкого использования в акушерской практике.

Способ прогноза развития гестоза с ранних сроков беременности путем исследования ключевых констант гомеостаза, ответственных за формирование патогенеза гестоза, отличающийся тем, что у беременных женщин исследуют систему эндотелиоцитов, подсчитывая в крови количество циркулирующих свободных эндотелиоцитов, выявляют показатель гемостаза - фактор Виллебранда и определяют диагностический показатель Р по формуле
Р = 0,018 х К₁ + 0,044 х К₂,
где К₁ - фактор Виллебранда, %;
К₂ - число свободных эндотелиоцитов (х 10 х 4/л),
и при значении Р более О прогнозируют развитие гестоза, а при Р менее О прогнозируют физиологическое течение беременности.