ДЕТСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ Российский патент 2002 года по МПК A61K33/26 A61K33/34 A61K35/14 

Изобретение относится к медицине, к детским лекарственным формам препарата с лечебно-питательными свойствами, предназначенного для профилактики и лечения гипохромных анемий различной этиологии в качестве средства, стимулирующего кроветворение, на основе солей железа и меди.

В настоящее время известны препараты, содержащие железо: порошок "железа закисного лактата", таблетки "фитоферролактол", капсулы "железа закисного сульфата", таблетки "феррокаль", драже "ферроплекс", капсулы "конферон", таблетки "ферро-градумент", драже "тардиферон", таблетки "кафе-рид", капли "гемофер" и др. [1, 2].

С 1970 по 1997 г. в клинической практике использовался препарат гематоген (Регистрационное удостоверение 70/367/13). Однако из-за низкого и не контролируемого в препарате содержания железа (пищевая сухая кровь) он был изъят из Государственного реестра РФ и переведен в разряд пищевых продуктов. В то же время данная пищевая добавка является удобной формой для введения в ее состав субстанций биологически активных соединений и микроэлементов, предназначенных для детей.

В 1998 г Минздравом России зарегистрированы три препарата: препарат "гематоген с", "гематоген новый" и "феррогематоген". Однако в указанных лекарственных формах для поддержания железа в двухвалентном состоянии (биологически активная форма), дополнительно введен восстановитель - витамин С, который разрушается во время хранения препарата. Это приводит к сокращению реального срока годности препарата до 3-4 месяцев. Кроме того, наличие в составе препарата сильного восстановителя в комплексе с железом активирует процессы перекисного окисления липидов сгущенного молока, что приводит к прогоранию жиров и накоплению токсических продуктов перекисного окисления липидов. Перечисленные выше факторы отрицательно влияют на пищеварительные процессы ребенка и могут привести к развитию патологических процессов в его организме.

Прототипом препарата по ионному составу может являться препарат таблетки "Гемостимулин", содержащий железа закисного лактата 0,246 г (65,8%) и меди сульфата 0,005 г (1,33%), с добавлением крови сухой пищевой 0,123 г (32,9%). Недостатком препарата является необходимость заливания таблеток раствором соляной кислоты и побочные действия, выражающиеся в тошноте и развитии диареи. Железа закисного лактат в свободном виде может вызывать тошноту, рвоту, гиперемию кожи, головную боль, головокружение, вялость, запор, а при длительном применении - рахит у детей, вследствие влияния на ассимиляцию фосфора. Очень опасна передозировка препарата (возможность случайного приема детьми по недосмотру родителей), которая сопровождается рвотой с кровью, гастралгией, кишечной коликой, и даже может привести к развитию коллапса и комы.

Устранить недостатки прототипа можно, использовав в качестве основы для получения детских лекарственных форм, стимулирующих кроветворение, пропись состава кондитерского изделия - ирисок [3] (ирисная масса, содержащая молоко цельное сгущенное с сахаром, патоку крахмальную, сахар-песок и ванилин). В приготовленную ирисную массу дополнительно вводится ионы двухвалентного железа и меди, а также белки животного или растительного происхождения. С помощью указанного подхода разработаны и апробированы пять лекарственных форм, содержащих в качестве действующего начала ионы двухвалентного железа и меди (на основе ирисной массы, ирисной массы с добавлением животного альбумина, ирисной массы с добавлением сухого молока, ирисной массы с добавлением соевого белка, ирисной массы с добавлением льняного шрота).

Техническим результатом, на который направлено данное изобретение, является повышение эффективности и безопасности применения детских лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения гипохромных анемий различной этиологии, в качестве средства, стимулирующего кроветворение. Применение форм на основе ирисной массы снижает раздражающее действие солей железа на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и полностью исключает передозировку препарата. Ирисная основа способствует сохранению ионов железа в двухвалентной, биологически активной форме.

Указанный технический результат достигается тем, что при приготовлении препарата соли железа и меди вводятся в состав ирисной основы. Соли железа восполняют его недостаток в организме, а соли меди стимулируют процессы кроветворения. Отсутствие дополнительного восстановителя (аскорбиновой кислоты - витамина С) препятствует активации перекисного окисления липидов молока. В качестве белковой добавки при получении препарата добавляются белки животного или растительного происхождения.

Пример 1. После получения ирисной основы и ее охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании железа закисного лактат и меди сульфат. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного лактат 0,2 г (или 0,04% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,012 г (или 0,003% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 2. После получения ирисной основы и ее охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании железа закисного лактат и меди сульфат. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного лактат 0,5 г (или 0,1% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,006 г (или 0,0015% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 3. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании сухое молоко, железа закисного лактат и меди сульфата. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного лактат 0,2 г (или 0,04% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата (0,006 г или 0,0015% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 4. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании белковый жмых сои, железа закисного лактат. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного лактат 0,5 г (или 0,1% в пересчете на содержание ионов железа).

Пример 5. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании белковый жмых льна, железа закисного лактат и меди сульфата. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного лактат 0,2 г (или 0,04% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,006 г (или 0,0015% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 6. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании железа закисного сульфат и меди сульфата. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного сульфат 0,11 г (или 0,04% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,012 г (или 0,003% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 7. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании железа закисного сульфат и меди сульфата. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного сульфат 0,54 г (или 0,1% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,012 г (или 0,003% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 8. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании пищевой альбумин, железа закисного лактат. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного лактат 0,2 г (или 0,4% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,012 г (или 0,003% в пересчете на содержание ионов меди).

Пример 9. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40 ^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании пищевой альбумин, железа закисного сульфат и меди сульфата. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного сульфат 0,54 г (или 0,1% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,006 г (или 0,0015% в пересчете на ионы меди).

Пример 10. После получения смеси ингредиентов для получения ирисной основы и охлаждения до +40 ^oС в нее дополнительно вводят при перемешивании сухое молоко, железа закисного сульфат и меди сульфата. Конечный продукт должен содержать на 100 г основы - железа закисного сульфат 0,54 г (или 0,1% в пересчете на содержание ионов железа) и меди сульфата 0,006 г (или 0,0015% в пересчете на содержание иона меди).

Препарат под названием "Гематоген М", разработанный по примеру 9, рекомендован для использования в медицинской практике при гипохромных анемиях различной этиологии в качестве средства стимулирующего кроветворение. Препарат прошел экспериментальную проверку (доклиническую и клиническую экспертизу) в Фармакологическом комитете МЗ РФ и рекомендован к клиническому использованию Р 000136/01-2000 от 04.12.2000. На препарат в Государственном фармакопейном комитете утверждена Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0076-0171-00.

Препарат стандартизирован по следующим параметрам:
1. Описание - плитки коричневого или темно-коричневого цвета, деленные на пластинки, сладкого вкуса, ароматного запаха.

2. Подлинность препарата определяется в соответствии с разделом "Количественное определение" по наличию в препарате азота, железа, меди сульфата, свекловичного и инвертного сахара.

3. Потеря в массе при высушивании определяется в соответствии с ГФ XI, вып. 1, с. 176. При температуре 100-105^oС высушиванием до постоянного веса 3 г препарата. Потеря в массе не должна превышать 8%.

4. Микробиологическая чистота в соответствии с ГФ XI, вып.2, с. 193 и изменения 1, категория 3б (детские лекарственные средства). Препарат не обладает антимикробным действием.

5. Общий азот - определяется по методу Къельдаля в 0,5 г препарата по методике описанной в ГФ XI, вып.1, с. 180. Содержание азота в препарате должно быть от 0,9 до 1,3%.

6. Определение сахаров. Общий сахар от 65 до 74%. Около 3,0 г (точная навеска) измельченного препарата после подготовки пробы титруют 0,1 н. раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания раствора (индикатор - крахмал). Содержание находят по калибровочной кривой.

7. Определение массовой доли инвертазного сахара проводят по аналогичной методике, но препарат не обрабатывают концентрированной соляной кислотой.

8. Определение свекловичного сахара. Вычисляют по разности общего и инвертазного сахара - должно быть от 55 до 61%.

9. Железо сернокислое закисное. Определяют после сжигания навески препарата в кислоте хлористоводородной концентрированной на фотоэлектроколориметре при 490 нм или спектрофотометре при 510 нм по цветной реакции с раствором ортофенантролина. Содержание железа закисного сернокислого 7-водного (FeSO₄•7Н₂О) должно быть от 0,15 г до 0,22 г для плитки весом 50 г, что соответствует содержанию ионов железа (Fe+²) от 0,035 до 0,045 г; от 0,09 г до 0,13 г для плитки весом 30 г, что соответствует содержанию ионов железа (Fe+²) - от 0,018 до 0,027 г.

10. Меди сульфат. Определяют по цветной реакции с 10% раствором аммиака после сжигания навески препарата в концентрированной серной кислоте. Содержание меди сульфата в плитке препарата весом 50 г должно быть от 0,0024 до 0,0026 г, в плитке препарата весом 30 - от 0,0014 до 0,0016 г.

11. Вес плитки. В случае выпуск, препарата в виде 50-граммовых плиток вес одной плитки от 48 до 52 г, а при выпуске 30-граммовых плиток - от 29 до 31 г.

12. Упаковка. Плитку 50 или 30 г, деленную на 10 или 6 пластинок соответственно, завертывают в материал комбинированный на бумажной основе по ТУ 10 РФ 754-90 без подвертки или в двухслойный пленочный материал по ТУ 8064 -0043800 - 04 - 92. Плитки упаковывают в транспортную тару в соответствии ГОСТ 17768-90.

13. Маркировка. На этикетке указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на латинском и русском языках, массу плитки, дозу, количество приемов в день, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, штрих-код. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-77.

14. Хранение. В сухом, защищенном от света месте при температуре от 15 до 21^oС.

15. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 177-68-60.

16. Срок годности 6 месяцев.

17. Фармакологическая группа. Стимулятор гемопоэза.

Источники информации
1. Гос. реестр лекарственных средств 1994-1998, 2000 г.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1993, т. 1 и 2.

3. ГОСТ 6478 - 89 "Ирис". Общие технические условия.

Изобретение относится к детским лекарственным формам препарата, предназначенного для профилактики и лечения гипохромных анемий различной этиологии в качестве средства, стимулирующего кроветворение, на основе солей железа и меди. В состав углеводной основы (ириски) для приготовления препарата дополнительно вводятся соли железа и меди. Соли железа восполняют его недостаток в организме, а соли меди стимулируют процессы кроветворения. В качестве белковой добавки при получении препарата добавляют белки животного или растительного происхождения. Техническим результатом является повышение эффективности и безопасности применения лечебно-питательных средств, предназначенных для профилактики и лечения гипохромных анемий различной этилогии в качестве средства, стимулирующего кроветворение. Отсутствие дополнительного восстановителя (витамина С) препятствует активации перекисного окисления липидов молока. 4 з.п.ф-лы.

1. Средство, стимулирующее кроветворение, предназначенное для профилактики и лечения гипохромных анемий различной этиологии, содержащее ионы железа закисного и ионы меди, отличающееся тем, что для приготовления детской лекарственной формы оно готовится на основе ирисной массы при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Ионы железа закисного - 0,04-0,1%
Ионы меди - Не более 0,003%
Ирисная масса - Остальное
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит пищевой альбумин в концентрации 1-20%. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит соевый белковый жмых в концентрации 1-20%. 4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит льняной белковый жмых в концентрации 1-20%. 5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит сухое молоко в концентрации 1-20%.