СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЧНО ФТОРИРОВАННЫХ БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ Российский патент 2000 года по МПК C07C63/70 C07C51/347 

Изобретение относится к способам получения соединений общей формулы 1:

где X = F (1a), H (1b), которые используются в качестве полупродуктов для получения лекарственных препаратов и средств защиты растения (Organofluorine chemistry: principles and commercial applications / edited by R.E. Banks, B.E. Smart and J.C. Tatlow. New York, Plenum Press, 1994).

Известны способы получения соединений (1a) путем декарбоксилирования тетрафторфталевой кислоты (2) в различных условиях (ур. 1).

Так, в патенте (Яп. патент JP 05025084 A2; CA 118-233664) предложено проводить декарбоксилирование тетрафторфталевой кислоты в апротонных растворителях, обладающих температурой кипения выше 110^oC. Реакция проводится при температурах 110-250^oC в течение 1,5 часов, выходы (1a) достигают 90%. Недостатком этого способа является достаточно высокая температура проведения реакции.

Описано (Яп. патент JP 63270640 A2; CA 111: 57295q) получение 3,4,5-трифторбензойной кислоты (1b) нагреванием хлорангидрида 3,4,5-трихлорбензойной кислоты (4) в апротонных полярных растворителях с фторидами щелочных металлов в присутствии катализаторов межфазного переноса (четвертичных фосфониевых солей, краун-эфиров, полиалкиленгликолей) (ур. 2). Так, нагревание соединения (4) с фторидом калия в сульфолане в присутствии бромистого тетрафенилфосфония при температуре 230^oC в течение 6 часов позволяет получить кислоту (1b) с выходом 50%.

Недостатком этого способа являются достаточно жесткие условия проведения реакции и сравнительно невысокие выходы 3,4,5- тетрафторбензойной кислоты (1b).

Наиболее близким аналогом к предлагаемому способу получения соединений (1a, b) является способ, описанный в работе Deacon G.B., Forsyth C.М., Sun J, Tetrahedron Lett. 1994, Vol. 35, N 7, P. 1095-1098. 2,3,4,5-Тетрафторбензойная кислота (1a) получается восстановительным дефторированием пентафторбензойной кислоты (5). Последовательная обработка пентафторбензойной кислоты магнием в присутствии каталитических количеств (20 мол.% относительно субстрата) Yb(циклопентадиенил)₂(1,2-диметоксиэтан) и циклопентадиенила таллия, а затем водным раствором кислоты позволяет получить 2,3,4,5-тетрафторбензойную кислоту (1a) (ур. 3):

Реакция проводится в тетрагидрофуране при температуре 67^oC в течение 6 часов. Выход со единения (1a) составляет 87%.

Основным недостатком способа - наиболее близкого аналога является необходимость использования больших количеств (20 мол.% относительно субстрата) достаточно дорогого каталитического комплекса. Кроме этого, использование высокотоксичных соединений таллия существенно ограничивает применение этого способа.

Задачей данного изобретения является создание удобного, не содержащего высокотоксичных реагентов способа получения частично фторированных бензойных кислот.

Поставленная задача решается получением целевых продуктов (1a, b) путем восстановительного дефторирования пентафторбензойной кислоты (5) (ур. 4).

Гидрогенолиз ароматических C-F связей (ур. 4) протекает под действием восстанови теля, в роли которого выступают цинк или магний, в присутствии каталитических количеств комплексных соединений никеля или кобальта, в среде апротонных диполярных растворителей в присутствии источников протонов при температурах 35-80^oC. По окончании реакции целевые продукты извлекаются и очищаются известными способами. 2,3,4,5-Тетрафторбензойная кислота получается в виде технического продукта с содержанием основного вещества (1a) 78-85%. 3,4,5-Трифторбензойная кислота (1b) получается в виде индивидуального соединения с содержанием основного вещества не менее 98%.

Ni(II) и Co(II): соединения двухвалентного никеля и кобальта, соответственно, лиганд: PPh₃, Ph₂P(CH₂)₂PPh₂, Ph₂P(CH₂)₃PPh₂, 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин, растворитель: ДМФ, ДМА, МП, ДМСО, ГМФА, пиридин, источник протонов: H₂O, NH₄Cl, C₂H₅OH и т.п.

Каталитические комплексы получаются in situ из доступных соединений никеля или кобальта и лиганда непосредственно перед проведением реакции, или используются готовые комплексы. В качестве лиганда выступают бис(дифенилфосфино)этан, бис(дифенилфосфино)пропан, трифенилфосфин, 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин. В качестве готовых комплексов используются соединения никеля и кобальта с выше перечисленными лигандами, а также фталоцианиновые комплексы этих металлов. Количество катализатора относительно субстрата составляет от 0,1 до 100 мольных%. Оптимальное количество катализатора находится в промежутке от 1 до 5 мол.% относительно количества субстрата и определяется рациональным расходом реагентов.

В качестве восстановителей используются цинк и магний. На один моль субстрата требуется от 2,3 до 10 молей цинка или магния. Оптимальное количество восстановителя - 3 - 10 молей. При меньших количествах восстановителя существенно снижается степень конверсии пентафторбензойной кислоты в соединения (1a) и (1b), а при больших - неоправдан но возрастает расход реагентов.

Реакция проводится в среде апротонных диполярных растворителей: N,N'-диметилформамиде (ДМФ), N, N'-диметилацетамиде (ДМА), N-метилпирролидоне-2 (МП), диметилсульфоксиде (ДМСО), гексаметилфосфортриамиде (ГМФА) и пиридине. Кроме того, реакции могут проводиться в смесях перечисленных выше растворителей с инертными углеводородными растворителями: бензолом, толуолом и гексаном.

Температурный режим проведения реакции определяется следующими обстоятельствами: при температуре ниже 35^oC существенно возрастает время, необходимое для протекания реакции, а при проведении реакции при температуре выше 80^oC неоправданно возрастают энергозатраты.

Реакция протекает в присутствии источника протонов. В качестве источника протонов могут выступать следующие соединения: вода, спирт и хлорид аммония, а также некоторые органические и неорганические кислоты.

Неочевидность предлагаемого решения поставленной задачи иллюстрируется имеющимися на сегодняшний день литературными данными. Так, описано только три способа каталитической активации ароматических углерод-фторных связей (Kiplinger J. L. , Richmond T.G. Chem. Commun., 1996, N 10, P. 1115-1116; Aizenberg M., Milstein D. J. Am. Chem. Soc., 1995, Vol. 117, N 33, P. 8674- 8675: Deacon G.B., Forsyth C.M., Sun J. Tetrahedron Lett. 1994, Vol. 35, N 7, P. 1095-1098) и среди них нет способов, в которых используются в качестве катализаторов соединения никеля или кобальта. Кроме того, по сравнению со способом наиболее близким аналогом априорно не было известно, как отразится на протекании реакции изменение природы каталитического комплекса и условий проведения реакции.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0,024 г (0,1 ммоля) NiCl₂ 6H₂O, 0,03 г (0,2 ммоля) 2,2'-бипиридила, 15 мл ДМФ и 2 мл H₂O. Смесь нагревают при перемешивании до 60^oC и выдерживают при этой температуре 0,5 часа. Всыпают 3,25 г (50 ммоля) цинковой пыли и перемешивают еще 10 минут. Прибавляют 2,12 г (10 ммоля) пентафторбензойной кислоты в 8 мл ДМФ. Перемешивают при температуре 60^oC в течение 4 часов. Выливают в 50 мл воды, подкисляют соляной кислотой до рН 5-6 и экстрагируют 5х10 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки трижды промывают водой и сушат. Получают 1,8 г продукта, содержащего 85% 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты (cтепень конверсии 93%).

Примеры 2-6. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Реакции проводятся в условиях примера 1. Изменяется природа каталитического комплекса. Результаты приведены в Таблице 1.

Пример 7. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0,12 г (0,5 ммоля) CoCl₂ 6H₂O, 0,15 г (0,2 ммоля) 2,2'-бипиридила, 10 мл ДМФ и 2 мл H₂O. Смесь нагревают при перемешивании до 60^oC и выдерживают при этой температуре 0,5 часа. Всыпают 3,25 г (50 ммоля) цинковой пыли и перемешивают еще 10 минут. Прибавляют 2,12 г (10 ммоля) пентафторбензойной кислоты в 8 мл ДМФ. Перемешивают при температуре 70^oC в течение 3 часов. Выливают в 50 мл воды, подкисляют соляной кислотой до pH 5-6 и экстрагируют 5х10 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки трижды промывают водой и сушат. Получают 1,79 г продукта, содержание основного вещества 76,5%
Пример 8. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0,16 г (0,25 ммоля) фталоцианина кобальта, 10 мл ДМФ и 2 мл H₂O. Смесь нагревают при перемешивании до 60^oC и выдерживают при этой температуре 0,5 часа. Всыпают 6,5 г (100 ммоля) цинковой пыли и перемешивают еще 10 минут. Прибавляют 2,12 г (10 ммоля) пентафторбензойной кислоты в 8 мл ДМФ. Перемешивают при температуре 70^oC в течение 1 часа. Выливают в 50 мл воды, подкисляют соляной кислотой до pH 5-6 и экстрагируют 5х10 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки трижды промывают водой и сушат. Получают 1,5 г продукта (степень конверсии 86%).

Пример 9. Получение 3,4,5-трифторбензойной кислоты.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0,12 г (0,5 ммоля) NiCl₂ 6H₂O, 0,156 г (1 ммоль) 2,2'-бипиридила, 15 мл ДМФ и 5 мл H₂O. Смесь нагревают при перемешивании до 60^oC и выдерживают при этой температуре 0,5 часа. Всыпают 6,5 г (100 ммоля) цинковой пыли и перемешивают еще 10 минут. Прибавляют 2,12 г (10 ммоля) пентафторбензойной кислоты в 5 мл ДМФ. Перемешивают при температуре 60^oC в течение 6 часов. Выливают в 50 мл воды, подкисляют соляной кислотой до pH 5-6 и экстрагируют 5х10 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки трижды промывают водой и сушат. После отгонки эфира получают 1,75 г 3,4,5-трифторбензойной кислоты с содержанием основного вещества 98% (степень конверсии 100%).

Примеры 10-16. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Проводятся в условиях примера 1. Изменяется анион в солях никеля и кобальта. Результаты приведены в таблице 2.

Примеры 17-22. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Реакции проводятся в условиях примера 1. Изменяется молярное соотношение катализатор/субстрат. Результаты приведены в таблице 3.

Пример 23. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0,024 г (0,1 ммоля) NiCl₂ 6H₂O, 0,03 г (0,2 ммоля) 2,2'-бипиридила, 15 мл ДМФ и 2 мл H₂O. Смесь нагревают при перемешивании до 60^oС и выдерживают при этой температуре 0,5 часа. Добавляют 0,72 г (30 ммоля) магниевой стружки и перемешивают еще 10 минут. Прибавляют 2,12 г (10 ммоля) пентафторбензойной кислоты в 8 мл ДМФ. Перемешивают при температуре 60^oC в течение 4 часов. Выливают в 50 мл воды, подкисляют соляной кислотой до pH 5-6 и экстрагируют 5х10 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки трижды промывают водой и сушат. Получают 1,72 г продукта, содержащего 82,5% 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты.

Примеры 24-28. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Проводятся в условиях примера 9. Изменяется молярное соотношение восстановитель/субстрат. Результаты приведены в таблице 4.

Примеры 29-37. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Реакции проводятся в условиях примера 1. Меняется природа растворителя. Результаты приведены в таблице 5.

Пример 38. Получение 3,4,5-трифторбензойной кислоты.

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 0,12 г (0,5 ммоля) NiCl₂ 6H₂O, 0,08 г (0,5 ммоля) 2,2'-бипиридила, 15 мл ДМФ и 1,07 г NH₄Cl. Смесь нагревают при перемешивании до 50^oC и выдерживают при этой температуре 0,5 часа. Всыпают 6,5 г (100 ммоля) цинковой пыли и перемешивают еще 10 минут. Прибавляют 2,12 г (10 ммоля) пентафторбензойной кислоты в 5 мл ДМФ. Перемешивают при температуре 50^oC в течение 1 часа. Выливают в 50 мл воды, подкисляют соляной кислотой до pH 5-6 и экстрагируют 5х10 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки трижды промывают водой и сушат. Получают 1,73 г 3,4,5-трифторбензойной кислоты СОВ 98% (степень конверсии 100%).

Примеры 39-41. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Реакции проводятся в условиях примера 1. Изменяется источник протонов. Результаты приведены в таблице 6.

Примеры 42-45. Получение 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты. Реакции проводятся в условиях примера 1. Варьируются температура, при которой проводится реакция, природа каталитического комплекса. Результаты приведены в таблице 7.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать частичнофторированные бензойные кислоты с высокими выходами в мягких условиях с использованием малотоксичных реагентов.

Изобретение относится к способу получения частично фторированных бензойных кислот путем восстановительного дефторирования пентафторбензойной кислоты в присутствии металла-восстановителя цинка или магния и металлокомплексного катализатора, такого как соединения никеля или кобальта с лигандами - арил- и алкилфосфинами, азотсодержащими гетероциклическими соединениями, выбранными из 2,2-бипиридила, 1,10-фенантролина или фталоцианина, в среде апротонных диполярных растворителей при температуре 35-80°С в присутствии источника протонов - воды, кислот, соли аммония при молярном соотношении катализатор/пентафторбензойная кислота 0,01/0,05 и восстановитель/субстрат 3/10. Технический результат - создание удобного, не содержащего высокотоксичных реагентов способа. 7 табл.

Способ получения частично фторированных кислот формулы I,

где X = F, H,
путем восстановительного дефторирования пентафторбензойной кислоты в присутствии металла-восстановителя и металлокомплексного катализатора в среде растворителя при нагревании, отличающийся тем, что в качестве металла-восстановителя используются цинк или магний, в качестве катализатора - комплексные соединения никеля или кобальта с лигандами - арил- и алкилфосфинами, азотсодержащими гетероциклическими соединениями, выбранными из 2,2'-бипиридила, 1,10-фенантролина или фталоцианина, и реакцию проводят в среде апротонных диполярных растворителей при температуре 35 - 80^oC в присутствии источника протонов - воды, кислот, соли аммония, при молярном соотношении катализатор/пентафторбензойная кислота 0,01 - 0,05 и восстановитель/субстрат 3 - 10.