СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,10-ЭПОКСИПИНАНА Российский патент 2007 года по МПК C07D301/12 C07D303/04 

Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 2,10-эпоксипинана общей формулы I:

Соединение I может быть применено для получения продуктов, используемых как промежуточные при синтезе различных ароматизирующих (душистых), фармацевтических и парфюмерных препаратов [Aida L., Villa de P., Dirk E. De Vos et al. Tetrahedron Letters, 1998, 39 8521; Naima Fdil, Abderrahmane Romane, Smail Allaoud et al. J. Molec. Catal. A: Chemical, 1996 108 15], а также соединений, обладающих сладким вкусом при низкой калорийности [Li Qian-he, Yin Du-lin, Xiao Yi et al. Ying yong Huaxue 2000, 17, 536].

Другим перспективным использованием 2,10-эпоксипинана является его изомеризация в перилловый спирт [DE 3541939A1, 1985; US 5994598A, 1998]. У последнего обнаружена способность подавлять развитие опухолей [De Oliveira Bras Heleno, Strapasson Rogerio Antonio. Braz. Arch. Biol. Technol. 2000, 43 11; Rajesh Deepika, Stenzel Rachelle A., Howard Steven P. J. Biological Chemistry 2003, 278 35968].

2,10-Эпоксипинан получают эпоксидированием β-пинена, который относится к трудно эпоксидируемым олефинам [Camile В. Woitiski, Yuriy Kozlov, Dalma Mandelli et al. J. Molec. Catal. A: Chemical, 2004 222 103].

Известно несколько способов превращения β-пинена в эпоксид:

1. Окисление двойной связи кислородом, катализируемое смесью 15 окислов редкоземельных элементов в присутствии пропионового альдегида в растворе этилацетата [ЕР 127911, 1984]. Недостатками этого способа являются низкие выход и селективность (48%), дороговизна катализатора, необходимость использования ряда вспомогательных реагентов - катализатора межфазного переноса и акцептора кислоты;

2. Действие надкислот, таких как перуксусная [Zhong Xu-dong, Cheng Zhi. Linchan Huaxue Yu Gongye 1993 13 177] и надоксибензимидная [Л.Е.Никитина, С.А.Диева, В.В.Племенков и др. ЖОХ. 2001. 71. 1233]. Недостатком этих способов является использование дорогих и взрывоопасных окислителей - перуксусной или надоксибензимидной кислот. Также следует отметить как недостаток применение эквимолярного к β-пинену количества ацетонитрила, абсолютного метанола и бикарбоната калия;

3. Действие перекиси водорода в присутствии двукратного избытка дициклогексилкарбодиимида в инертной атмосфере в течение 24 часов [George Majetich, Rodger Hicks, Guang-ri sun et al. J. Org. Chem. 1998, 63 2564]. Этот способ нетехнологичен, поскольку дициклогексилкарбодиимид - это лабораторный и небезопасный реагент, используется он в большом избытке, реакция проводится в инертной атмосфере; обработка реакционной смеси усложнена.

В качестве прототипа выбрано эпоксидирование β-пинена действием перекиси водорода в присутствии метилтриоксорения (МТО) [Aida L., Villa de P., Dirk E. De Vos et al. Tetrahedron Letters, 1998, 39 8521]. Процесс эпоксидирования проводится при 0°С. Смесь β-пинена и пиридина (загрузка пиридина 42% мол. от β-пинена) в растворе хлористого метилена добавляется в раствор МТО в 35%-ной перекиси водорода. Молярное отношение β-пинен:МТО:Н₂О₂ составляет 1:0.005:1.7.

К недостаткам этого способа следует отнести то, что катализатор метилтриоксорений труднодоступен и дорог, а пиридин - токсичный реагент с резким неприятным запахом.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого, экономичного, пригодного для промышленного применения способа получения 2,10-эпоксипинана. Химическая схема решения поставленной задачи заключается в постепенном взаимодействии β-пинена с водной перекисью водорода в водном растворе полярного растворителя (N,N-диметилформамида, ацетонитрила или метанола) в присутствии каталитической системы, состоящей из сульфата марганца, бикарбоната натрия и салициловой кислоты. Далее из реакционной смеси извлекается неполярным растворителем (петролейным эфиром, нефрасом или гексаном) 2,10-Эпоксипинан вместе с непрореагировавшим β-пиненом. Полученный раствор концентрируется упариванием растворителя. 2,10-эпоксипинан выделяется из концентрата (эпоксида-сырца) вакуумной разгонкой. Выходы 2,10-эпоксипинана достигают 60-70%. Полярные и алифатические растворители могут использоваться повторно.

Применение приведенной выше каталитической системы, содержащей сульфат марганца, бикарбонат натрия и салициловую кислоту, для эпоксидирования β-пиненов не описано. Новизна предлагаемого способа получения 2,10-эпоксипинана заключается в том, что образование оксиранового кольца в трудно эпоксидируемом соединении, каким является β-пинен, достигается действием простых, промышленно доступных и нетоксичных реагентов. Вместо экзотического метилтриоксорения, синтезируемого на основе труднодоступного рения по сложной технологии, предлагается использовать дешевые сульфат марганца и салициловую кислоту, а вместо токсичных и неэкологичных пиридина и метиленхлорида - содовый раствор дешевых, не содержащих хлора растворителей.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение эпоксида-сырца в водном растворе N,N-диметилформамида (ДМФА)

В стеклянный реактор с механической, интенсивно вращающейся мешалкой, термометром и штуцером для подачи жидкости заливают 3.03 г (21.8 ммоль) β-пинена, 38.5 мл ДМФА, содержащего 0.3% воды, засыпают 0.066 г (0.44 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.12 г (0.87 ммоль) салициловой кислоты. В течение 2.5 часов равномерно подают в реактор охлажденную смесь 28.5 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 17.0 мл 38% водной перекиси водорода. Температура в реакторе поддерживается в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 15 минут. Реакционную смесь обрабатывают несколько раз гексаном, экстракт промывают водой, высушивают, отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 2.52 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами ¹H ЯМР и ГЖХ 80% 2,10-эпоксипинана. Сигналы в спектре ¹Н ЯМР: 0.90 с (С⁸H₃), 1.24 с (С⁹H₃), 2.61 АВ-система (С¹⁰H₂). Выход 66%. Отогнанный растворитель, содержащий по 0.2% β-пинена и 2,10-эпоксипинана, используют для экстракции из реакционной смеси в следующем цикле получения эпоксида β-пинена.

Пример 2. Получение эпоксида-сырца в водном растворе ацетонитрила

В реактор, описанный в примере 1, заливают 3.04 г (21.9 ммоль) β-пинена, 39 мл перегнанного ацетонитрила, засыпают 0.067 г (0.44 ммоль) безводного сульфата марганца и 0.12 г (0.88 ммоль) салициловой кислоты. В течение 3 часов равномерно подают в реактор охлажденную смесь 29 мл 0.4 молярного раствора бикарбоната натрия и 19 мл 35%-ной водной перекиси водорода, поддерживая температуру в реакторе в пределах 18-22°С. Перемешивают смесь при этой температуре еще 15 минут. Двухфазную реакционную смесь разделяют, каждую фазу обрабатывают отдельно. Из верхней фазы извлекают отогнанным гексаном растворенные в нем вещества. Экстракт промывают водой, сушат. Отгоняют растворитель в вакууме при температуре до 25°С. Получают 2.11 г эпоксида-сырца, содержащего по данным совместного анализа методами ¹H ЯМР и ГЖХ 95% 2,10-эпоксипинана. Сигналы в спектре ¹Н ЯМР: 0.90 с (С⁸H₃), 1.23 с (С⁹H₃), 2.63 АВ-система (С¹⁰H₂). Выход 2,10-эпоксипинана на взятый β-пинен составил 66%, на израсходованный (с учетом возвращаемого на эпоксидирование отогнанного вместе с растворителем β-пинена) - 74%. Извлечение исходного и целевого соединений из нижней фазы реакционной смеси по описанной схеме позволяет дополнительно выделить 0.17 г эпоксида-сырца, содержащего 59% целевого соединения. Выход 2,10-эпоксипинана повышается до 76% на взятый и до 87% на израсходованный β-пинен.

Пример 3. Регенерация ДМФА из реакционной смеси после экстракции из нее эпоксида и β-пинена и получение эпоксида-сырца с использованием регенерированного ДМФА

76 г Остатка после отделения экстракта от реакционной смеси опыта, описанного в примере 1, подвергают обработке с целью регенерации отработанного ДМФА. Этот остаток (рафинат) осветляют центрифугированием. От фугата отгоняют в вакууме воду. Остаток снова осветляют центрифугированием, получая 31 г надосадочной жидкости, которую используют в качестве растворителя при эпоксидировании β-пинена.

В реакторе, описанном в примере 1, проводят эпоксидирование с загрузками и в условиях примера 1 с использованием в качестве органического растворителя смеси 20 мл свежего и 20 мл регенерированного ДМФА. В качестве экстрагента используют нефрас с температурой кипения 60-80°С. Получают 2.44 г слегка окрашенного эпоксида-сырца, содержащего по данным аналитических методов примера 1 40% 2,10-эпоксипинана, выход 35%.

Пример 4. Регенерация ацетонитрила из реакционной смеси после экстракции из нее эпоксида и β-пинена и получение эпоксида сырца с использованием регенерированного ацетонитрила

68 г Остатка после отделения экстракта от нижней фазы реакционной смеси опыта, описанного в примере 2, подвергают осветлению. Полученный раствор (65 г) разгоняют под атмосферным давлением. Первая фракция, отогнавшаяся при температуре в парах 75-77°С (19 г), представляет собой азеотропную смесь ацетонитрила с водой. Вторая фракция (36 г) - вода. Куб (6 г) - вязкая коричневая жидкость.

Повторяют опыт, описанный в примере 2, используя в качестве органического растворителя смесь 19.5 мл ацетонитрила и 19.5 мл полученной азеотропной смеси. После обработки реакционной смеси из верхней фазы выделили 1.59 г, из нижней 0.56 г эпоксида-сырца. По результатам комплексного анализа методами ЯМР и ГЖХ содержание эпоксида в продукте из верхней фазы 94%, из нижней - 59%. Общий выход 2,10-эпоксипинана - 59%.

Пример 5. Получение эпоксида-сырца в водном растворе метанола

В условиях примера 1 при загрузке β-пинена 1.88 г (13.7 ммоль) получают 1.37 г эпоксида-сырца, содержащего по результатам комплексного анализа методами ЯМР и ГЖХ 30% 2,10-эпоксипинана. Сигналы в спектре ¹H ЯМР: 0.90 с (C⁸H₃), 1.24 с (C⁹H₃), 2.60 АВ-система (C¹⁰Н₂). Выход 22%.

Пример 6. Вакуумная разгонка эпоксида-сырца

Смесь эпоксидов-сырцов, синтезированных в примерах 1-5, подвергают разгонке при остаточном давлении 5 мм рт.ст. из колбы с дефлегматором. В схеме разгонки устанавливают охлаждаемую ловушку. Исходная смесь содержит 12% β-пинена и 83% его эпоксида. Фракцию β-пинена (фракция 1) отгоняют при температуре в парах до 45°С, фракцию эпоксида - при температурах до 118°С (куб) и 60-40°С (пары). Из 8.8 г исходной смеси получают 0.7 г фракции 1 (в основном в ловушке), 6.3 г целевого продукта, содержащего 96% 2,10-эпоксипинана, 2% β-пинена и неидентифицированные соединения, а также 0.5 г кубового остатка. ¹Н ЯМР-спектр целевого продукта соответствует спектру 2,10-эпоксипинана. Выход указанного эпоксида при разгонке 86%. Суммарный выход в расчете на β-пинен составил 57%.

Пример 7. Вакуумная разгонка эпоксида-сырца

Смесь эпоксидов-сырцов (9.5 г), синтезированных в опытах, аналогичных описанным в примерах 1-5, подвергают разгонке, используя схему примера 6. Остаточное давление 4-5 мм рт.ст. Исходная смесь содержит 7% β-пинена и 65% его эпоксида. Фракцию 1 отгоняют при температуре 78°С в кубе и до 45°С в парах. Затем при температуре в кубе до 117°С и в парах в пределах 50-35°С отбирают фракцию эпоксида. Фракцию 1 и куб подвергают повторной разгонке в тех же условиях. В результате получают 0.9 г пиненовой фракции, 6.4 г эпоксидной, содержащей 95% 2,10-эпоксипинана, 3% β-пинена и неидентифицированные компоненты, а также 0.5 г смеси, содержащей не менее 50% эпоксида и 0.2 г кубового остатка. ¹Н ЯМР-спектр эпоксидной фракции соответствует спектру эпоксида β-пинена. Выход технического продукта при разгонке - 100%, 100%-ного - 95%. Выход на взятый в процесс β-пинен - 56%, на израсходованный - 73%.

Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 2,10-эпоксипинана (эпоксида β-пинена). Способ заключается в том, что разбавленная перекись водорода в водном растворе полярных растворителей (метанола, N,N-диметилформамида или ацетонитрила) в условиях каталитического действия сульфата марганца в присутствии бикарбоната натрия и салициловой кислоты эпоксидирует двойную связь β-пинена. Затем растворителем алифатической природы извлекает из реакционной смеси эпоксид и β-пинен. Полярные и алифатические растворители могут использоваться повторно. На заключительной стадии из эпоксида-сырца вакуумной разгонкой выделяется 2,10-эпоксипинан 95%-ной чистоты с выходом 60-70%. Технический результат изобретения - создание технологичного способа производства промежуточного соединения для получения ряда медицинских, технических, парфюмерных препаратов.

Способ получения 2,10-эпоксипинана общей формулы I

путем взаимодействия β-пинена с водной перекисью водорода в среде растворителя и в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют сульфат марганца в присутствии бикарбоната натрия и салициловой кислоты, а в качестве растворителя используют полярный растворитель (метанол, N,N-диметилформамид или ацетонитрил).