ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АЛКИЛ-3,5-ДИАЦИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА В ФОРМЕ СМЕСИ ИХ ИЗОМЕРОВ Российский патент 2000 года по МПК C07D211/90 A61K31/44 A61P25/28 

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным замещенного 1,4-дигидропиридина.

Известны производные замещенного 1,4-дигидропиридина, обладающие биологической активностью, в частности действием на центральную нервную систему (см. заявку DE N 2018738, кл. C 07 D 31/34, 28.10.1971 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала производных замещенного 1,4-дигидропиридина, обладающих биологической активностью, в частности избирательным модулирующим действием на калиевые каналы.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина общей формулы (I)

где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил,
R² -неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 8 атомами углерода,
R³ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
в форме смеси их изомеров.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил,
R² - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 6 атомами углерода,
R³ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода,
R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
в форме смеси их изомеров.

Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где
R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил,
R² - алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкокси с 1 - 4 атомами углерода,
R³ - алкил с 1 - 4 атомами углерода,
R⁴ - метил или этил,
в форме смеси их изомеров.

В частности, предпочитаются следующие соединения:
1-[5-ацетил-4-(2,4,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон,
1-[5-ацетил-4-(2,3,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон,
1-[5-ацетил-4-(3,4,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон,
1-[5-ацетил-4-(2,3-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
1-[5-ацетил-4-(4-хлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
1-[5-ацетил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
1-[5-ацетил-4-(4-фторфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-хлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(2,3-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(3-нитрофенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-фторфенил)-1,2,6-триметил-1,4- дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-нитрофенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты
в форме смеси их изомеров.

Как уже указывалось выше, предлагаемые соединения представляют собой модуляторы каналов, имеющие неожиданное избирательное действие на зависимые от кальция калиевые каналы высокой проводимости, в частности на калиевые каналы центральной нервной системы.

Благодаря фармакологическим свойствам их можно использовать для получения лекарственных средств для лечения центральных дегенеративных заболеваний, которые возникают, например, при деменциях, таких как мультиинфарктная деменция, первичная дегенеративная деменция, предстарческая и старческая болезнь Альцгеймера, деменция Спида и другие виды деменции, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или рассеянный склероз.

Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также для лечения нарушений мозговой деятельности в старости, мозгового органического психосиндрома и обусловленных старостью расстройств памяти.

Они пригодны для профилактики, для лечения последствий церебрального нарушения местного кровообращения, как, например, церебральной ишемии, инсультов, травм черепа и мозга и субарахноидального кровоизлияния.

Они являются ценными средствами для борьбы с депрессиями и психозами, например шизофрении. Кроме того, они пригодны для лечения нарушений невроэндокринной секреции, а также невротрансмиттерной секреции и связанных с ними расстройств здоровья, как, например, мании, алкоголизма, наркомании, болезненной страсти или болезненного аппетита. Их можно также использовать для лечения мигрени, расстройства сна, невропатий, а также в качестве болеутоляющего средства.

Кроме того, предлагаемые соединения пригодны еще для лечения нарушений иммунной системы, в частности пролиферации T-лимфоцитов, для влияния на гладкую мускулатуру, в частности матку, мочевой пузырь и бронхиальные пути, а также для лечения связанных с ними заболеваний, таких как, например, астма, недержание мочи, и для лечения аритмии, ангины и диабета.

Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина вышеприведенной общей формулы (I) можно получать за счет того, что
(А) альдегиды общей формулы (II)
R¹-CHO
где R¹ имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с β-кето-соединениями общей формулы (III)

где R² и R³ имеют вышеуказанное значение,
и с алкиламиногидрохлоридами в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии основания, или
(Б) альдегиды формулы (II) подвергают взаимодействию с β-кетосоединениями формулы (IIIa) и енаминами формулы (IV)

где R³ имеет вышеуказанное значение,
в среде инертных растворителей, и получаемые при этом 1,4-пиридины общей формулы (V)

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с агентами алкилирования общей формулы (VI),
R⁴-L (VI)
где R⁴ имеет вышеуказанное значение и L означает галоген, предпочтительно бром или йод,
при необходимости в атмосфере защитного газа и в среде инертных растворителей и в присутствии основания.

Вышеописанные способы поясняются реакционной схемой 1 (см. в конце описания).

В качестве растворителей пригодны все инертные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, ацетон, или амиды, такие как, например, триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или галогенированные углеводороды, такие как, например, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие как, например, бензол или толуол, пиридин. Представляется также возможным использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительным при осуществлении способа (А) является пиридин, а при осуществлении способа (Б) - изопропанол.

Температуры реакции могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 10 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC, в частности при температуре кипения соответствующего растворителя.

Реакции можно проводить как при атмосферном, так и при повышенном или пониженном давлении (например, при 0,5 - 3 бар). Обычно работают при атмосферном давлении.

Для алкилирования обычно пригодны известные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат простые эфиры, такие как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир или углеводороды, такие как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенированные углеводороды, такие как, например, хлористый метилен, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или этиловый эфир уксусной кислоты, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Предпочтительным является диметилформамид.

В качестве оснований для алкилирования обычно пригодны алкоголяты щелочных металлов, такие как, например, метилат натрия или калия, этилат натрия или калия или трет.-бутилат калия. Является также возможным использовать в качестве оснований щелочные металлы, такие как, например, натрий, или их гидриды, такие как, например, гидрид натрия. Предпочтительным является гидрид натрия.

Алкилирование обычно осуществляют при помощи агентов алкилирования, таких как, например, алкилгалогениды с 1 - 4 атомами углерода, сложные эфиры сульфокислоты или замещенные или незамещенные диалкилсульфаты с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно метилйодид или диметилсульфат.

Алкилирование обычно проводят в среде одного из вышеупомянутых растворителей, предпочтительно в среде диметилформамида, при температуре 0 - 70^oC, предпочтительно 0 - 30^oC, и при атмосферном давлении. При проведении вышеуказанных способов соотношение реагентов является любым. Однако обычно работают с молярным количеством реагентов.

Соединения общих формул (II), (III), (IV) и (V) известны или их можно получать известными методами.

Чистые энантиомерные формы можно получать, например, тем, что смеси диастереомеров соединений общей формулы (I), в которой R² означает оптически активный сложноэфирный остаток, разделяют обычным методом, затем подвергают непосредственной переэтерификации или же сперва получают хиральные карбоновые кислоты, которые путем этерификации переводят в чистые энантиомерные дигидропиридины.

Разделение диастереомеров осуществляют в общем или путем фракционной кристаллизации путем колоночной хроматографии или путем распределения по Крэгу. Необходимо в каждом конкретном случае решать, какой метод является наиболее выгодным. Иногда целесообразно использовать комбинацию отдельных методов. Особенно пригодным является разделение путем кристаллизации или путем распределения по Крэгу или же комбинация обоих методов.

Чистые энантиомерные соединения можно также получать путем хроматографии рацемических сложных эфиров на хиральных фазах.

Биологическая активность, в частности избирательное модулирующее действие на кальциевые каналы высокой проводимости предлагаемых соединений общей формулы (I), подтверждается следующим опытом.

Выделение ⁸⁶рубидия из глиомных клеток C6-BU1
Опыты проводили с незначительными изменениями по методу Тасу и др. (Neurosci. Lett. 94, стр. 279-284, (1988)). Для этого использовали выделенные из крыс глиомные клетки C6-BU1. По полученным путем жидкостной сцинтилляции данным рассчитывали вызванное иономицином повышение выделения через базальное выделение, которое берут за 100%. Стимуляции в присутствии исследуемых веществ относили к этому значению, и вычисляли 50%-ное ингибирование выделения ⁸⁶рубидия. Исследуемые соединения и их действие ингибирования сведены в таблице 1.

Другие соединения, подпадающие под общую формулу (I), проявляют аналогичную активность.

Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Соединения общей формулы (I) могут содержаться в качестве активного вещества в любой фармацевтической композиции. При этом их концентрация обычно составляет 0,1 - 95 вес.%, предпочтительно 0,5 - 95 вес.%.

Для достижения желаемого результата в общем оказалось целесообразным давать соединения формулы (I) в общем количестве около 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно в общем количестве около 1 мг/кг - 50 мг/кг веса тела за сутки, в случае необходимости в виде нескольких отдельных доз.

Целесообразным может быть также отклонение от указанных количеств, а именно в зависимости от вида и веса тела пациента, от его реакции на лекарства, вида и серьезности заболевания, вида препарата и метода аппликации, а также от момента или интервала, где осуществляют подачу.

Нижеследующие примеры поясняют получение производных дигидропиридина вышеприведенной формулы (I).

Исходные соединения
Пример А
Сложный метиловый эфир 5-ацетил-2,6-диметил-4-(4-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

5,64 г (40 ммоль) 4-хлорбензальдегида, 4,0 г (40 ммоль) 4-аминопент-3-ен-2-она и 4,6 г (40 ммоль) метилацетата в 100 мл изопропанола в течение 12 часов нагревают с обратным холодильником, после чего реакционную смесь охлаждают и сгущают. Из диэтилового эфира выкристаллизовывают 1,85 г целевого соединения.

Целевые продукты
Пример 1
1-[5-ацетил-4-(2,4,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон

5,0 г (23,9 ммоль) 2,4,5-трихлорбензальдегида, 4,8 г (47,8 ммоль) ацетилацетона и 1,78 (26,3 ммоль) гидрохлорида метиламина в 4 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого пиридин отгоняют, остаток два раза перегоняют в присутствии толуола. Реакционную смесь подают в сложный этиловый эфир уксусной кислоты и экстрагируют 1 н. водной хлористоводородной кислоты. После сушки и сгущения водной фазы получают масло коричневого цвета, которое очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1. Из диэтилового эфира перекристаллизовывают 4,2 г (45% теории) целевого соединения. Масс-спектр: 385.

R_f = 0,65 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1).

Аналогично примеру 1 получают приведенные в таблице 2 соединения.

Пример 8
Сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-хлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

1,0 г (3,2 ммоль) соединения примера 1 растворяют в 15 мл диметилформамида, после чего добавляют в атмосфере аргона 180 мг гидрида натрия. Перемешивают в течение 15 минут при 0^oC. После этого прибавляют каплями 9,51 мл (6,2 ммоль) метилйодида и перемешивают в течение 30 минут. Затем последовательно добавляют воду и сложный этиловый эфир уксусной кислоты, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. После этого реакционную смесь сгущают и очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1: 1. Продуктсодержащие фракции выкристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира. Получают 230 мг целевого соединения. Масс-спектр: 333,8.

R_f = 0,57 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1).

Аналогично примеру 8 получают приведенные в таблице 3 соединения.

Описываются новые производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина общей формулы I, где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил; R² - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 8 атомами углерода; R³ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода; R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, в форме смеси их изомеров, которые обладают избирательным модулирующим действием на калиевые каналы. 3 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина общей формулы I

где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил;
R² - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 8 атомами углерода;
R³ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
в форме смеси их изомеров. 2. Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина общей формулы I по п. 1, где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, R² - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 6 атомами углерода, R³ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, в форме смеси их изомеров. 3. Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина общей формулы I по п.1, где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, R² - алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкокси с 1 - 4 атомами углерода, R³ - алкил с 1 - 4 атомами углерода, R⁴ - метил или этил, в форме смеси их изомеров. 4. Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина общей формулы I по п.1, представляющие собой соединения, выбранные из группы, включающей:
1-[5-ацетил-4-(2,4,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон,
1-[5-ацетил-4-(2,3,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон,
1-[5-ацетил-4-(3,4,5-трихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил]этанон,
1-[5-ацетил-4-(2,3-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
1-[5-ацетил-4-(4-хлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
1-[5-ацетил-4-(3,4,-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
1-[5-ацетил-4-(4-фторфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-ил] этанон,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-хлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(2,3-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(3-нитрофенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(3,4,5-трифторфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-фторфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-нитрофенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-ацетил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1,2,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
в форме смеси их изомеров.