СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2009 года по МПК A61K31/505 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лечении заболеваний аутоиммунной природы.

В результате успешного изучения ряда заболеваний аутоиммуннологического генеза (ревматизм, ревматоидный полиартрит), некоторые формы гемолитических анемий, болезнь Хашимото, асперматогенез, идиопатическая тромбоцитопения. симпатическая офтальмия и др.) разработаны и применяются патогенетические меры профилактики и лечения этих болезней.

В качестве триггерных механизмов возможных причин развития многочисленных и широко распространенных воспалительных заболеваний костно-суставной системы (артрозо-артриты, спондилоартроз, бурсит, синовит, параартикулярные поражения: периартрит, тендовагинит, эпикондилит, кондилит, ахиллит, стилоидит) могут быть вирусно-бактериальные инфекции, повреждения суставов, при которых местные воспалительные процессы ведут к генерализации поражения опорно-двигательного аппарата, включая аутоиммунные механизмы [Маловичко А. Очищение и лечение суставов. - СПб., ТОО «Респекс», 1998, 352; Макарова Т.П., Сенек С.А. Ювенальный ревматоидный артрит: Современные аспекты. Казанский мед. журн., 2004, 85, 4: 291-297]. Безусловно, при этом не отвергаются такие важные провоцирующие причины, как охлаждение или избыточная инсоляция, а также последовательный фактор и предрасположенность к этим заболеваниям.

Исходя из сказанного, в комплексе всех лечебных мероприятий болезней аллергической природы одним из элементов постоянно присутствуют десенсибилизирующие средства, в частности кортикостероиды [Лекарственная болезнь / под ред. Междракова Г., Попхристова П. София, 1973; Вогралик В.Г. Гормоны и гормональные препараты в клинике внутренних болезней. М: Медицина, 1974; Муравьев И.А., Козьмин В.Д., Кудрин А.Н. Несовместимость лекарственных веществ. М.: Медицина, 1978; Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1984].

Во всех случаях аутоиммунных аллергических системных форм заболеваний, например костей и суставов, сохраняется основной принцип - применение быстродействующих НПВП - нестероидиые противовоспалительные препараты (симптом-модифицирующих препаратов), направленных на купирование острых проявлений болезни. Противовоспалительный эффект обусловлен угнетением активности изоформ циклооксигеназ (ЦОГ) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Из неселективных НПВП используют растворимый вариант ацетилсалициловой кислоты (аспирин); достаточно широко индометацин и вольтарен (диклофенак натрия); производные пропионовой кислоты - напроксен, флугалин (флюрбипрофен); бруфен (ибупрофен). Из селективных ингибиторов - ЦОГ-2. Умеренную противовоспалительную и анальгетическую активность проявляют целекоксиб, мелоксикам, мовалис, нимесулид [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2005, т.1].

В последние годы наметился чрезвычайно важный новый метод к раннему, агрессивному, форсированному назначению базисных препаратов - модифицирующих болезнь антиревматических препаратов (МБАРП), отличием которого является отход от традиционной тактики постепенного наращивания терапии по «типу пирамиды». При этом преследуют цель модификации течения болезни и обеспечение ее ремиссии, что возможно лишь в отсутствие местных деструктивных процессов, сформированных устойчивых аутоиммунных механизмов и высокая вероятность получения ремиссии. Базисная терапия может быть осуществлена применением хинолиновых производных - метотрексат, сульфасалазин, циклоспорин А или аминохинолиновых средств - плаквенил, делагил. Результат лечения выявляется через месяц, достигая максимума через полгода и позже.

Новым подходом является анти-Фно-а (фактор некроза опухолей) терапия, при которой связывается и ингибируется ключевой противовоспалительный цитоксин. Эту группу болезнь контролирующих препаратов представляют энбрел (энтанерцепт) - рекомбинантные растворимые рецепторы к ФНО, ремикейд (инфликсимаб) - химерные моноклональные антитела к ФНО-а человека. Для системной энзимотерапии чаще прибегают к вобэнзиму, состоящему из вазоактивного агента рутозида, ферментов растительного и животного происхождения, оказывающего антифлогестивный, иммуномодулирующий и обезболивающий эффекты. Препарат в виде монотерапии (в период ремиссии) используют или в комбинации с базисными средствами, ГКС (глюкокордиостероиды), НПВП. В лечении системных инфекционно-аллергических заболеваний с выраженными острыми начальными симптомами воспаления (аллерго-сепсис, лихорадка, сыпь, лейкоцитоз, с нейтральным сдвигом, болевой синдром) полезно ВВИГ- средство (внутривенного иммуноглобулина), а также назначение антибактериальных препаратов (особенно при необходимости санации очагов острой или хронической инфекции или во время иммуносупрессивной терапии). Восстановление нарушенного кальциевого баланса производят внутримышечным введением или в виде назального спрея базисного антиостеопоротического синтетического аналога природных кальцитонинов - миакальцика совместно с препаратами кальция (кальцитонин) и производными витамина Д.

Собственные клинические наблюдения и обширные литературные сведения указывают, что перечисленные применяемые препараты (аналоги предлагаемого изобретения) при всех своих достоинствах имеют столь очевидные негативные побочные действия, которые не только сдерживают, резко ограничивают широкое их практическое применение, но и представляют потенциальную опасность для жизни пациента. К существенным недостаткам следует отнести:

- низкая и нестойкая лечебная эффективность с короткими периодами ремиссий;

- ульцерогенное воздействие на слизистую желудка с возможным генезом даже кровоточащей язвы, надобность в постоянном одновременном приеме антацидных и антисекреторных препаратов;

- невозможность применения при гнойных процессах;

- наличие большого числа противопоказаний, например язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, и побочных эффектов, имеется сужение показаний к применению;

- торможение процессов регенерации тканей;

- возможность аллергических реакций и непереносимость: рвота, понос, отрыжка, головные боли и др. [Лекарственная болезнь / Под ред. Г.Междракова и П.Попхристова. София, 1973];

- невозможность комбинации двух и более НПВП из-за неизменности их эффективности, но с возрастанием риска развития побочных явлений.

Известно использование действенных препаратов из группы глюкокортикоидов, например, преднизолона или метилпреднизолона (метипред, солюмедрол).

Преднизолон дают внутрь по такой лечебной схеме:

1. 1-2-е сутки 20 мг в 4 приема;

2. 3-5-е сутки 15 мг в 3 приема;

3. 6-9-е сутки 10 мг в 2 приема;

4. 10-12-е сутки 5 мг в 2 приема;

5. 13-14-е сутки 2,5 мг в 1 прием;

6. через день по 2,5 мг на 16-17-е сутки.

Такая упрощенная укороченная схема использования преднизолона с постепенным понижением дозы препарата предлагается большинством авторов [Астапенко М.Г., Трофимова Т.М., Пихлак Т.Е., Староторжская Л.Л. Лечение больных инфекционным неспецифическим полиартритом гормональными препаратами в сочетании с препаратами золота. Вопр. ревм. - 1961. т.1, с.25; В.Г.Вогралик. Гормоны и гормональные препараты в клинике внутренних болезней. М.: Медицина, 1974; Т.Е.Гнилорыбов, И.Н.Гришин. Кортиостероиды при лечении хирургических воспалительных заболеваний. М.: Медицина, 1968; Аутоиммунные процессы в клинической хирургии. Под ред. К.И.Малышкина и Л.А.Франкфурта. Саратов, 1974].

Отрицательные стороны вышеописанных препаратов общеизвестны, и назначение их ограничено только наиболее тяжелыми вариантами заболеваний. Кроме указанных нами побочных действий, необходимо сообщить и о других довольно тяжелых последствиях применения препаратов из группы глюкокортикоидов:

- назначение должно проводиться по строгим показаниям;

- задерживают рост и половое развитие у детей;

- снижение доз препаратов часто протекает с возникновением известного «синдрома отмены» со значительными клиническими и лабораторными отклонениями;

- вызывают часто обострение хронической инфекции, повышение АД, нарушение психики, дисфункцию печени и почек [В.Г.Вогралик. Гормоны и гормональные препараты в клинике внутренних болезней. М., Медицина, 1974].

Многие недостатки присущи и методу внутрисуставного введения гормонов. Если иммунологический аспект патогенеза этих заболеваний в какой-то степени и доказан достаточно полно, то их лечение далеко от своего разрешения. Назрела настоятельная необходимость углубленного анализа причин неблагоприятных исходов лечения, критической оценки существующих взглядов на суть патологического процесса, на сложившуюся лечебную тактику. Поиск новых, неизвестных способов лечения токсико-иммунологических системных хронических воспалительных поражений соединительной ткани и ее производных, приобретающих циклическое прогрессирующее течение, в этой связи актуален. В этом аспекте наше внимание привлекла роль селезенки в генезе указанной патологии и степени возможного позитивного влияния на лечебную эффективность. Такое решение является результатом наших клинических наблюдений и изучения имеющихся литературных сведений о функциональных способностях селезенки.

Физиологическая корреляция селезенки с печенью общеизвестна, о чем говорят и анатомические связи. Селезенка доставляет в печень около 40% крови, притекающей в нее. Увеличение селезенки угнетает кроветворение (гиперсплензим), что ведет к панцитопении - анемии, лейкопении, тромбоцйтопении. Удаление селезенки при циррозе печени и гепатолиенальных заболеваниях, сопровождающихся портальной гипертензией, имеет свои патогенетические обоснования [Львов Г.С. Осложнения после спленэктомии у больных портальной гипертензией. Клин. Хир. 1963; 7:34-36]. Одним из важных этапов изучения аллергической реактивности является определение взаимосвязи аллергии, иммунитета - процесса образования антител, с деятельностью селезенки. Исходя из описанного, удаление селезенки при упорно протекающих инфекционно-аллергических заболеваниях костно-суставной системы с развитием стойкой инвалидности больного оправдано. Такое хирургическое вмешательство может быть плановым с помощью лапаротомии или лапароскопически. К такому решению мы пришли в результате длительных клинических наблюдений, исчезновения признаков ревматоидного артрита, ревматизма и других заболеваний аналогичной природы после произведенной спленэктомии у группы больных, которая взята за контроль, по поводу ее разрыва, абсцесса, травматической кисты, эхинококка, тромбофлебитической спленомегалии патогенетически обосновано. Как правило, спленэктомированных больных сразу после операции переставали беспокоить боли в суставах, не констатировались отеки, увеличивался объем активных движений.

Это подтверждается и другими авторами - описан случай (выбран нами за прототип): у 53-летней пациентки был диагностирован ревматоидный артрит, тромбоцитопения, спленомегалия и варикозное расширение вен желудка. Кроме того, на основе печеночной биопсии и рентгеноангиографии у нее была диагностирована портальная гипертензия неясного происхождения. Лечение преднизолоном было недостаточно эффективным для тромбоцитопении. После трансабдоминальной деваскуляризации со спленэктомией, тромбоцитопения снижалась и варикозное расширение вен желудка уменьшалось. Авторы полагают, что в этом случае аутоиммунный механизм, а также гиперспленомегалия включены в механизм тромбоцитопении [Sasajima Т. et al. A case of idiopathic portal hypertension associated with rheumatoid arthritis.// Mod Rheumatol. 2006; 16 (2): 92-6. реферат, он-лайн), PMID: 16633928 [PubMed - indexed for MEDLINE].

Однако наши исследования показывают, что у спленэктомированных больных в контрольной группе отмечался нередко (9) осложненный ранний послеоперационный период, в котором превалировали (7) общие и местные гнойно-воспалительные процессы: нагноение раны (8), пневмония (3), перитонит (2), панкреонекроз (1), внутренний дигестивный свищ (1). В 2-х случаях наступил летальный исход. Средний койко/день равнялся 32,6. Отдаленные последствия указывали на нестойкость достигнутых успехов, о чем свидетельствовала периодическая активация (3) заболевания с умеренно выраженными клиническими признаками.

Спленэктомия, хотя и не приводит к тяжелым постоперационным последствиям, но имеются данные, указывающие на развитие некоторых патологических синдромов после удаления органа. К ним относят сведения, касающиеся, прежде всего, нарушения элиминизирующей (как фильтра крови) и иммунобиологической (выработки антибактериальных тел, гемолизинов), а также дискорреляции функциональной связи между селезенкой и печенью. В целом же деятельность селезенки находится в зависимости от функции ретикуло-эндотелиального аппарата всего организма и трудно поддается учету [Фаерман И.Л. Болезни селезенки. М.-Л., 1928; Аничков Н.Н. Учение о ретикуло-эндотелиальной системе. М.-Л., 1930]. Общеизвестно, что отсутствие (врожденное или после удаления) селезенки полностью компенсируется деятельностью других органов (печень и др.).

В настоящее время в этом плане наибольшее внимание приковывает новая концепция аугоиммунопатологии. Происходят значительные патологические изменения в различных жизненно важных органах (печень, сердце и пр.) и системах, которые могут обусловить образование аутоантигенов, наличие увеличенной и функционально извращенной селезенки. Об иммунологической перестройке организма, связанной с аутоиммунизацией и выработкой антител, особенно паренхиматозными органами, свидетельствуют иммуноморфологические находки в виде накопления плазматических клеток в селезенке. Так, допускается наличие иммунологической компетентности по отношению к печеночной ткани у части лимфоидных клеток. Подтверждением такой возможности является введение клеток селезенки с гелиотропным циррозом облученным крысам-реципиентам приводило к морфологическим изменениям в печени животных [Левин Г.С. Роль аутоиммунных механизмов в прогрессировании циррозов печени. Сов. мед. журн., 1973; 2: 37-42; Аутоиммунные процессы в клинической хирургии. Под общей ред. К.И.Мышкина, Л.А.Франкфурта. Саратов, 1974; т.104].

Задача предлагаемого изобретения - разработать, научно и клинически обосновать целесообразность использования неочевидных способов лечения и средств профилактики при заболеваниях костно-суставной системы, имеющих в своем патогенезе аллергический компонент.

Технический результат - новый способ лечения аутоиммунного поражения костно-суставной системы, включающий новое применение гидрохлорид ксимедона в пред- и послеоперационном периодах при показаниях к удалению селезенки, позволяющий получить стойкие, длительные положительные результаты лечения аутоиммунного поражения костно-суставной системы.

Заявляемое изобретение - способ лечения, включающий оперативное удаление селезенки (спленэктомии) с использованием гидрохлорида ксимедона в пред- и послеоперационном периодах, выполняющего превентивную роль в профилактике генеза возможных местных и общих ранних осложнений со стороны жизненно важных органов, нарушений обменных процессов.

Технический результат достигается хирургическим воздействием - путем проведения спленэктомии в случае ее показания на фоне активной иммуномодулирующей превентивной терапии гидрохлоридом ксимедона. Пероральное применение препарата как средства, повышающего адаптационно-компенсаторные свойства организма предшествует операции, преимущественно выполняемой по поводу основного заболевания. В экстренных случаях (разрыв селезенки и др.) средство в виде раствора вводят непосредственно перед и во время операции через установленный назогастральный зонд.

В качестве базисного лекарственного средства в комплекс лечебных мер взят гидрохлорид ксимедона, являющийся промежуточным продуктом в процессе получения ксимедона, который в 1964 г.синтезирован в ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН и в 1986 г.был рекомендован Фармакологическим комитетом Минздрава СССР к применению в медицине и промышленному производству, а приказом Минздрава №287 от 07.12.1993 г. разрешен к клиническому применению и внесен в реестр лекарственных средств. Гидрохлорид ксимедона, новый способ его получения (патент РФ №2044730) разработан в ГосНИИ «Кристалл» (г.Дзержинск, Новгородской области), более дешевый препарат, чем ксимедон, но обладает такими же высокими терапевтическими качествами.

Гидрохлорид ксимедона, также как Ксимедон, обладает мощными репаративными, иммуностимулирующими и десенсибилизирующими свойствами [Измайлов С.Г. и соавт. Ксимедон в клинической практике. Нижний Новгород, 2001], что подтверждено экспериментальными и клиническими исследованиями. Гидрохлорид ксимедона высоко растворим в воде, лишен побочных эффектов. Основными предпосылками для включения гидрохлорида ксимедона в комплексную терапию являются его хорошая переносимость, способность повышения неспецифических факторов защиты организма против инфекции и его резистентности к предстоящему вмешательству. Препарат малотоксичен (ЛД₅₀<2000 мг/кг).

Опытную (основную) группу (12) составили плановые больные, оперированные по поводу доброкачественных кист селезенки (5) и заболеваний желудочно-кишечного тракта (7), которым осуществлялась симультанная спленэктомия. Контрольную группу - 14 человек с использованием глюкокортикоидов.

Способ и средство лечения аутоиммунных поражений костно-суставной системы используют по следующей схеме.

Вначале больному назначают гидрохлорид ксимедона в дозе по 0,5 г 4 раза в сутки (суточная доза 2,0 г) после еды в течение 7-10 дней. В данном случае препарат является адаптогеном, повышающим способность организма приспособиться к предстоящим изменившимся условиям существования. У больных заметно улучшается общее состояние, стабилизируются гемодинамические показатели, повышается аппетит. Констатируется тенденция к нормализации гемодинамических показателей и состава периферической крови (повышение уровня Нв, эритроцитов, белка), в процессе лечения имеет место отчетливое уменьшение диспротеинемии, что проявляется увеличением уровня альбуминов и уменьшение глобулинов, свидетельствующее об улучшении функционального состояния печени (табл.1).

Затем производят спленэктомию на фоне базисной превентивной гидрохлорид-ксимедоновой терапии. Операцию выполняют из лапаротомного доступа или лапароскопически.

В послеоперационном периоде гидрохлорид-ксимедонотерапию продолжают в тех же дозах (2 г/сут) до 4 недель. Повторные курсы (не менее 2-х раз) лечения длительностью по 4 недели проводят с интервалами 2-3 месяца.

У больных опытной группы по сравнению с контрольной отмечалось значительное повышение сопротивляемости к последствиям оперативного вмешательства. После операции на ранних сроках были зафиксированы более стойкие гемодинамические показатели и более быстрое восстановление функции желудочно-кишечного тракта (появление аппетита, отхождение газов и т.д.) и мочеиспускания. Из послеоперационных осложнений отмечены инфильтраты (3) без трансформации в нагноение. Средний койко/день равнялся 27,1 г (табл.2).

Если нередко признаки поражения костно-суставной системы до спленэктомии превалировали над проявлениями других сопутствующих патологических процессов, то после удаления органа они полностью купировались на многие годы. Отдаленные результаты у лиц опытной группы характеризовались стабильностью полученных положительных результатов.

Приводим один из наших примеров успешного лечения заболевания костно-суставной системы при симультанной спленэктомии на фоне гидрохлорид-ксимедонотерапии.

Больной Ж., 68 лет, поступил в хирургическое отделение 25.12.2001 года с диагнозом: С-r кардиального отдела желудка. В анамнезе, кроме жалоб на основное заболевание, многие годы отмечает периодические боли в суставах с их отеком, ограничением подвижности и повышением температуры. Неоднократно консультирован ревматологом, ортопедом. Длительная лекарственная и физическая противовоспалительная терапия давала кратковременный эффект, с непродолжительным временем (1-2 мес) между периодами ремиссии. Назначена общепринятая предоперационная подготовка с дополнительным включением применения гидрохлорида ксимедона per os по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 7-10 дней. Под общим обезболиванием произведена гастрэктомия с удалением большого сальника и селезенки. Послеоперационный период протекал гладко. Швы сняты на 8-й день. Заживление раны первичным натяжением. Курс гидрохлорида ксимедонотерапии продолжен по описанной схеме. Ежегодный осмотр на протяжении 5 лет указывает на полное исчезновение признаков воспаления суставов. Наступила стойкая ремиссия заболевания. На данном примере видно, что тяжелому основному заболеванию желудка сопутствовало аутоиммунное поражение костно-суставной системы и симультанная спленэктомия, выполненная согласно существующим правилам абластики, параллельно дала стойкий благополучный исход в лечении болезни суставов на фоне применения гидрохлорид ксимедона.

Теоретическое обоснование и клинические наблюдения за эффективностью предложенной схемы лечения, включающей гидрохлорид ксимедона на фоне спленэктомии с использованием базисной терапии гидрохлоридом ксимедона, показали ее значительные преимущества перед прототипом (табл.1 и 2):

- средство лишено побочных явлений и развития грозных осложнений;

- отсутствует синдром «отмены»;

- повышает неспецифические защитные силы организма при травме и инфекции;

- расширяются показания применения;

- способствует улучшению заживления ран;

- на фоне 2-х курсов гидрохлоридксимедонотерапии спленэктомия дает стойкий лечебный ощутимый терапевтический эффект.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для лечения аутоиммунных поражений костно-суставной системы. Способ по изобретению осуществляется следующим образом. Производят спленэктомию по поводу другого заболевания, при этом вводят гидрохлорид ксимедона в дооперационном периоде в дозе 2,0 г в сутки в течение 7-10 дней и в послеоперационном периоде в той же дозе в течение до 4-х недель. Курс через 2-3 месяца повторяют. Также изобретение касается применения гидрохлорида ксимедона в качестве средства для лечения аутоиммунных поражений костно-суставной системы при спленэктомии по поводу другого заболевания. Изобретение позволяет добиться длительной ремиссии за счет комплексного действия спленэктомии и гидрохлорид ксимедона при значительном снижении количества осложнений и побочных эффектов. 2 н.п. ф-лы.

1. Применение гидрохлорида ксимедона в качестве средства для лечения аутоиммунных поражений костно-суставной системы при спленэктомии по поводу другого заболевания.

2. Способ лечения аутоиммунных поражений костно-суставной системы, включающий спленэктомию по поводу другого заболевания и введение лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве такого лекарственного средства вводят гидрохлорид ксимедона в дооперационном периоде в дозе 2,0 г в сутки в течение 7-10 дней и в послеоперационном периоде в той же дозе в течение до 4-х недель с повторением курса через 2-3 месяца.