ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ РОСТОК КРОВЕТВОРЕНИЯ ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОДЕПРЕССИИ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/573 

Изобретение относится к медицине, конкретно к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе крови при цитостатической миелодепрессии.

В настоящее время в эксперименте и клинике с целью коррекции гипо- и апластических состояний гемопоэза, развивающихся в процессе химиотерапии цитостатиками, применяют различные фармакологические средства, например зимозан, витамины группы В, элеутерококк, метилурацил, экстракт золотого корня, спленин, производные нуклеиновых кислот, пуриновые основания, мононуклеотиды, иммуномодуляторы (1), дигидроэрготамин (2), пентамин (3), и т.д.

Однако перечисленные препараты являются недостаточно эффективными стимуляторами кроветворения или обладают нежелательными побочными эффектами (4). С патогенетических позиций наиболее перспективны для клинического применения препараты, создаваемые на основе эндогенных регуляторов гемопоэза (колониестимулирующие факторы, интерлейкины, эритропоэтин), но их применение также весьма ограничено из-за развития выраженных побочных эффектов (5).

Миелодепрессия является одним из патологических синдромов, возникающих в условиях назначения цитостатиков и ограничивающих в значительной мере продолжительность химиотерапии (6).

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств, стимулирующих гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии, обладающих достаточно высокой эффективностью и менее выраженным побочным действием.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве лекарственного средства, стимулирующего гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии, применяют дексаметазон.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве лекарственного средства, стимулирующего гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии, используют дексаметазон.

Данные отличительные признаки не найдены авторами в изученной литературе и не следуют явным образом для специалиста. Близких по химической структуре лекарственных средств, стимулирующих гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии, не найдено. Дексаметазон является синтетическим глюкокортикоидом, а у ближайших к нему природных глюкокортикоидов такое свойство не описано (7).

Как показали экспериментальные исследования, данное лекарственное средство можно использовать в медицинской практике для стимуляции гранулоцитарного ростка кроветворения при цитостатической миелодепрессии.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленное применение". Дексаметазон является синтетическим аналогом кортизона и гидрокортизона. Характерной особенностью химического строения является наличие в его молекуле атома фтора.

По действию на организм он близок к другим глюкокортикостероидам, но более активен, чем природные. Дексаметазон оказывает сильное противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Основными показаниями к применению дексаметазона являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, нейродермиты, экзема и другие кожные заболевания, различные аллергические заболевания и т.д. В связи с противошоковым эффектом дексаметазон применяют для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного и др.). Иммунодепрессивное действие дексаметазона позволяет использовать его при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также в различных аутоиммунных заболеваниях (8).

У дексаметазона (как у синтетического глюкокортикостероида) менее выражены некоторые побочные явления (особенно связанные с задержкой натрия и воды в организме) в связи с их меньшим по сравнению с природными глюкокортикостероидами минералкортикоидным действием. Дексаметазон применяют при отечных состояниях, необходимости психостимуляции, гиперкальциемии, склонности к заболеваниям желудка, аллергии к стероидам. Необходимо отметить также, что данный препарат широко применяется в онкологии в схемах терапии различных опухолей (9).

Применение дексаметазона по новому назначению стало возможным благодаря выявленному нами новому свойству.

Нами впервые показано, что введение дексаметазона стимулирует процессы регенерации гранулоцитарного ростка кроветворения при цитостатической миелодепрессии, вызванной применением цитостатика.

Свойство дексаметазона стимулировать гранулоцитопоэз на фоне цитостатической миелодепрессии, вызванной цитостатиком, в литературе не описано.

Экспериментально установлено, что введение дексаметазона в дозе 0,05 мг/кг одновременно с введением цитостатика в 1/2 максимально переносимой дозы (МПД) оказывает стимулирующее действие преимущественно на гранулоцитопоэз.

Эксперимент проведен на 122 мышах линии СВА массой 18-20 г. Животным вводили однократно внутрибрюшинно 5-ФУ в 1/2 МПД (114 мг/кг).

Одновременно вводили дексаметазон внутримышечно (в течении трех дней) в дозе 0,05 мг/кг в день. Контрольной группе мышей после цитостатика вводили эквивалентный объем растворителя (физиологический раствор, по 0,1 мл). Животных забивали на 6-10 сутки после введения цитостатика методом разрушения позвоночника в шейном отделе под эфирным наркозом. Определяли общее количество миелокариоцитов (ОКК) в костном мозге на бедро. На мазках костного мозга подсчитывали миелограмму на 400 клеток.

Выполненное исследование показало, что однократное введение 5-ФУ (цитостатика из группы антиметаболитов - аналогов пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот) привело к выраженной гипоплазии костномозгового кроветворения на 6 сутки от начала воздействия. В этот момент наблюдалось минимальное значение ОКК, составляющее 13,1% от контрольных показателей. Угнетение процессов гранулоцитопоэза сопровождалось снижением содержания в костном мозге незрелых и зрелых нейтрофильных гранулоцитов (10,5% и 0,8% соответственно по отношению к интактным животным). К концу наблюдений у животных, получавших 5-ФУ, отмечалось постепенное восстановление клеточности гранулоцитарного ростка кроветворения.

Назначение синтетического глюкокортикоида дексаметазона мышам одновременно с 5-ФУ приводило к выраженному стимулирующему эффекту в отношении темпов восстановления гранулоцитарного ростка кроветворения (табл. 1). Так, на 6,9 сут эксперимента ОКК в костном мозге мышей, получавших дексаметазон, достоверно превышало (более чем в 2 и 1,5 раза соответственно) значения показателя у контрольных животных.

Анализ миелограмм показал, что возрастание ОКК обусловлено в основном статистически значимым увеличением в костном мозге содержания незрелых нейтрофильных гранулоцитов на 6 сут (в 5 раз) и 9 сут (более чем в 2 раза) по сравнению с цитостатиком, при этом к 9 сут величина показателя достигала исходного значения. Кроме того, наблюдалось ускорение темпов восстановления в костном мозге содержания зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов на 6 (в 13 раз по сравнению с 5-ФУ), 9 сут эксперимента (в 2 раза) и эозинофилов (7, 10 сут) (табл. 1).

Преимущества применения дексаметазона в качестве стимулятора гранулоцитарного ростка кроветворения при цитостатической миелодепрессии состоит в том, что дексаметазон по схеме введения применяется одновременно с цитостатиком, что является более удобным и способствует укорочению курса лечения. Большим плюсом дексаметазона является физиологическая доза, в которой он оказывает вышеобозначенный эффект, что способствует уменьшению побочного действия.

Таким образом, представленные данные убедительно свидетельствуют о наличии у синтетического глюкокортикоида дексаметазона способности стимулировать гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М., Медицина, 1988, - т.1 - с. 248-251; т.2- с. 17-24.

2. Патент N 2063751, Б.И. N 20 от 1996 г.

3. Патент N 2083201, Б.И. N 19 от 1996 г.

4. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. - Томск, 1983, - c. 77-79.

5. Гольдберг Е. Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелодепрессиях. - Томск: STT, 1999, - c. 13-14; 86-87.

6. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1982. - С. 120-124.

7. Гольдберг Е. Д. , Дыгай А.М., Агафонов В.И. и др. Принципы создания лекарственных препаратов - стимуляторов кроветворения природного происхождения // Эксп. и клинич. фармакология. - 1995. - N 1, - c. 3
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1993, - т.1 - с. 499.

9. Гормонотерапия /пер. с нем. Р.M. Пархимовича; под ред. X. Шамбаха и др. - М., Медицина, 1988, - с. 68-89; 341-347.

Изобретение относится к медицине, конкретнее к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе крови при цитостатической миелодепрессии. Для этого применяют дексаметазон в качестве средства, стимулирующего гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии. Средство обладает достаточно высокой эффективностью и менее выраженным побочным действием. 1 табл.

Применение дексаметазона в качестве средства, стимулирующего гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической миелодепрессии.