ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ЭРИТРОИДНЫЙ И ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ РОСТКИ КРОВЕТВОРЕНИЯ ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ МИЕЛОДЕПРЕССИЯХ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/14 

Изобретение относится к медицине, конкретно к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе крови, наблюдаемых при назначении цитостатиков.

Одним из основных недостатков большинства антибластомных лекарственных препаратов является их токсическое влияние на кроветворную ткань. Возникающие в период химиотерапии осложнения со стороны гемопоэза в ряде случаев становятся основным показанием для ограничения продолжительности использования цитостатиков.

С целью коррекции гипо- и апластических состояний кроветворения в эксперименте и клинике применяют различные фармокологические средства, например зимозан, витамины группы B, элеутерококк, пентоксил, метилурацил, экстракт золотого корня, сок подорожника, мурамилпептид, спленин, мурастазин и другие. Однако указанные лекарственные средства являются недостаточно эффективными стимуляторами кроветворения при гипопластических состояниях либо обладают нежелательными побочными эффектами. Фармакопейные препараты, отвечающие требованиям гемостимуляторов, до настоящего времени неизвестны. Поэтому лекарственное средство, предлагаемое нами, не имеет адекватных аналогов.

Целью изобретения является снижение токсического действия цитостатиков на гемопоэз за счет стимуляции процессов эритро- и гранулоцитопоэза.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средства, стимулирующего эритропоэз при гипопластических состояниях костного мозга, применяют ганглиоблокатор пентамин.

Пентамин относится к симметричным бесчетвертичным аммониевым соединениям, обладающим ганглоблокирующими средствами

Пентамин вызывает фармакологическую блокаду синапсов парасимпатических ганглиев, каротидных клубочков и хромафинной ткани надпочечников. В результате связывания с Н-холинорецепрорами препятствует деполяризующему влиянию ацетилхолина, что изменяет функции всех органов, снабженных вегетативной иннервацией. Следствием вегетативной денервации являются понижение артериального давления, нарушение аккомодации, расширение бронхов, уменьшение моторика желудочно-кишечного тракта, угнетение секреции желез, учащение сердечных сокращений, снижение тонуса мочевого пузыря, ослабление рефлекторных прессорных реакций. В медицинской практике применяют при гипертонических кризисах, спазмах периферических сосудов, спазмах кишечника и желчных путей, почечной колике, купирование острых приступов бронхиальной астмы, при эклампсии, каузалгиях, при отеке легких или мозга. В анестезиологии используют для создания контролируемой гепотонии, известные лекарственные средства.

Применение пентамина по новому назначению стало возможным благодаря выявленному нами свойству.

Нами впервые показано, что введение пентамина стимулирует процессы регенерации эритроидного и гранулоцитарного ростков кроветворения при гипопластических состояниях костного мозга, вызванных введением цитостатиков.

Свойство пентамина стимулировать эритро- и гранулоцитопоэз при гипопластических состояниях костного мозга, вызванных цитостатиками, в литературе не описано.

Экспериментально установлено, что введение пентамина в дозе 6 мг/кг на 3 сутки после введения цитостатиков в 1/2 максимально переносимой дозы (МПД) оказывает стимулирующее действие на эритропоэз и гранулоцитопоэз.

Эксперименты проведены на 620 мышах линии СВА массой 18-20 г. Животным вводили однократно внутрибрюшинно циклофосфан либо 5-фторурацил в 1/2 МПД (125 и 114 мг/кг соответственно ). На 3 сутки после инъекции одного из цитостатиков вводили двукратно (через 5 ч) подкожно пентамин в дозе 6 мг/кг. Контрольной группе мышей вводили эквивалентный объем растворителя (физиологический раствор, 0,2 мл). Животных забивали на 1-12 сутки методом разрушения позвоночника в шейном отделе. Определяли общее количество миелокариоцитов (ОКК) в костном мозге на бедро. На мазках костного мозга подсчитывали миелограмму на 400 клеток.

Проведенные исследования показали, что однократное введение 5-фторурацила (цитостатика из группы антиметаболитов аналогов пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот) приводило к развитию выраженной гипоплазии костномозгового кроветворения вплоть до полного исчезновения на препаратах костного мозга незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов и эритрокариоцитов на 2-4 сутки эксперимента (табл. 1). Угнетение процессов гранулоцитопоэза сопровождалось соответствующим снижением содержания в костном мозге зрелых форм нейтрофильных лейкоцитов (0,01±0,01x10⁶/ бедро при исходном 7,42 ±0,78x10⁶/ бедро). В последующие сроки наблюдений у мышей, получавших 5-фторурацил, отмечалось постепенное восстановление клеточности гранулоцитарного ростка гемопоэза. Тем не менее только к 10-м суткам опыта количество незрелых нейтрофильных лейкоцитов достигло исходного уровня (0,99±0,08•10⁶/бедро). В то же время содержание эритроидных элементов в костном мозге мышей после введения 5-фторурацила оставалось сниженным по сравнению с таковыми у интактных животных на протяжении всего периода исследования (табл. 1.).

Назначение ганглиоблокатора пентамина мышам, получавшим 5-фторурацил, приводило к выраженному модулирующему (стимулирующему) эффекту в отношении темпов восстановление костномозгового кроветворения (табл.1.). Так, на 79 и 10 сутки эксперимента ОКК в костном мозге мышей, получавших пентамин на 3 сутки после введения 5-фторурацила, достоверно превышало в 1,5-2 раза таковое у контрольных животных, которым назначали один цитостатик. Анализ миелограмм показал, что возрастание ОКК обусловлено, в частности, значительным увеличением в костном мозге содержания эритрокариоцитов на 9 сутки (более чем в 5 раз) и 10 сутки исследования (более чем в 3 раза по сравнению с цитостатиком). При этом на 9 сутки исследуемый показатель составлял 259 от исходного уровня (интактные животные).

В существенной мере пентамин стимулировал и процессы гранулоцитопоэза, подавленные цитостатиком (табл.1.). На 7 и 9 сутки количество незрелых нейтрофильных гранулоцитов (ННГ) достигло исходного уровня и статистически значимо превысило (более чем в 35 и 4 раза соответственно) аналогичные величины в контроле (один 5-фторурацил). Кроме того, наблюдалось соответствующее возрастание темпов восстановления в костном мозге содержания зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов на 7 (в 17 раз по сравнению с цитостатиком), 9 (в 4раза) и 10 сутки эксперимента (в 2,5 раза).

Итак, представленные данные свидетельствуют о способности пентомина стимулировать процессы эритро- и гранулоцитопоэза при гипоплазии кроветворения, вызванной введением 5-фторурацила.

Введение мышам циклофосфана (цитостатика из группы алкилирующих соединений, производных хлорэтиламинов) также приводило к развитию значительной гипоплазии костного мозга (табл. 2.). При этом максимальная миелодепрессия наблюдалась на 2-3 сутки эксперимента. Анализ миелограмм показал, что в указанный период имело место глубокое подавление как гранулоцитопоэза, так и эритропоэза. В последующие сроки (4, 6-9 сутки) у контрольных мышей, получавших циклофосфан, отмечалось восстановление клеточности гранулоцитарного ростка гемопоэза до исходного уровня (незрелые нейтрофильные лейкациты) и выше (зрелые нейтрофильные лейкоциты на 6-10 суток). Однако в дальнейшем величины изученных показателей достоверно снижались по сравнению с начальными значениями. Необходимо отметить, что количество эритроидных клеток в костном мозге мышей, которым вводили циклофосфан, оставалось существенно сниженным по сравнению с исходным на протяжение всего периода наблюдений (1-12 суток эксперимента) (табл. 2.).

Выявленные нами восстановительные потенции пентамина в отношении эритроидного ростков кроветворения сохранялись и при его использовании для коррекции нарушений гемопоэза, обусловленных введением циклофосфана (табл.2). Так, количество эритрокариоцитов в костном мозге мышей, получавших пентамин на фоне циклофосфана, на 11 и 12 сутки значительно (в 2,5 и 1,5 раза соответственно) превышало аналогичные значения у животных, которым вводили один цитостатик. Со стороны гранулоцитопоэза отмечалось увеличение (по сравнению с циклофосфаном ) содержания ННГ на 4, 6,11 сутки опыта практически в 1,5-2 раза. При этом на 4 и 6 сутки исследуемый показатель в случае комбинации циклофосфан +пентамин оказался достоверно выше исходного уровня. Усиление гранулоцитопоэза приводило, в свою очередь, к повышению числа зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов на 6 и 11 сутки эксперимента. Следует указать на то обстоятельство, что вызванная пентамином активация постцитостатического восстановления эритро- и гранулоцитопоэза обусловливала соответствующее возрастание (по сравнению с циклофосфаном) общей клеточности костного мозга к 6, 8 и 11 суткам от начала воздействия (табл. 2). Другими словами, пентамин на фоне применения 5-фторурацила либо циклофосфана оказывает в равной степени выраженное стимулирующее влияние на репарацию как эритроидного, так гранулоцитарного ростков костномозгового кроветворения за счет поступательного нарастания абсолютного числа ядросодержащих клеток от менее дифференцированных элементов к более зрелым.

Таким образом, представленные данные убедительно свидетельствуют о способности ганглиоблокатора пентамина стимулировать процессы костномозгового эритропоэза и гранулоцитопоэза при цитостатических миелодепрессиях.

Использование: в медицине, гематологии, для фармакологической коррекции, нарушений в системе крови, вызванных цитостатиками. Сущность изобретения: применение известного лекарственного препарата пентамина в качестве средства, стимулирующего эритроидный и гранулоцитарный ростки кроветворения при цитостических миелодепрессиях. Данное применение пентамина позволяет снизить токсическое действие цитостатиков на гемопоэз за счет стимуляции процессов эритро- и гранулоцитопоэза. 2 табл.

Применение пентамина в качестве средства, стимулирующего эритроидный и гранулоцитарный ростки кроветворения при цитостатических миелодепрессиях.