СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ ПРОСТОГО ЭФИРА ЦЕЛЛЮЛОЗЫ Российский патент 2000 года по МПК C08L1/28 C08J3/75 A61K9/00 A61K47/38 

Изобретение относится к химико-фармацевтическому, пищевому производству и касается создания композиций (гелей, паст) лекарственных препаратов, пищевых продуктов, обладающих специфическими адсорбирующими, обволакивающими, ионообменными, нейтрализующими, комплексообразующими свойствами на основе простого эфира целлюлозы, а именно на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ).

Известны способы применения готовых гелевых форм органических сорбентов (пищевые пектины, гуаровая камедь, хинозаны) для энтеросорбции холестерина, липидов, солей тяжелых металлов (Энтеросорбция/ Под ред. Белякова Н.А. - Л.: Центр сорбционных технологий, 1991, - 336 с.). При этом терапевтическая эффективность препаратов достигается только за счет обволакивающего действия сорбентов и пассивной сорбции перечисленных соединений, в связи с чем прием этих препаратов имеет ограниченный круг показаний к применению.

Известно использование антацидных, обволакивающих, ионообменных, комплексообразующих свойств Na-КМЦ при создании противоязвенных препаратов "Флакарбин" (РУ 72.155.2 ВФС 42-898-79), "Мотилиум" (рег. N 002640 Janssen Cilag Pharmaceunica), а также адсорбента "КМ" (ВФС 42-1091-81). (Беляков Н. А. , Королькова С.В. Адсорбенты. Каталог-справочник. - СПб.: СПб МАПО, 1997. - 80 с.).

В практической медицине известны способы получения гелевой формы Na-КМЦ для приготовления в аптечных условиях 1-2% эмульсий, обладающих высокими стабилизирующими свойствами (Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, с. 430).

Также известно, что одним из показаний к использованию гелевых форм лекарственных препаратов является пролонгация их действия при энтеральном или накожном применении (барбитураты, болеутоляющие, местные анестетики и т.д.) (Калашников В.А. Руководство по рецептуре. - Л.: Медгиз, 1954, с. 93-94; Тенцова А.И., Ажгихин И.С. "Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств", М., 1974, библиография).

В пищевой промышленности Na-КМЦ используется в качестве пищевой добавки как загуститель, эмульгатор, стабилизатор, сорбент. Разрешена к применению во всех странах (Санитарные правила по применению пищевых добавок, N 1923-78, от 29.09.1979., - М., 1979;; FAO /WHO Expert Committee on Food Additives Series, N 806, 1994; Булдаков А.С. Пищевые добавки. - СПб, "UT", 1996, - 240 с.).

Для применения в медицине известен "Способ получения геля микрокристаллической целлюлозы" (Авторское свидетельство N 914565, C 08 B 15/00, приоритет от 18.04.80) заключающийся в ультразвуковой обработке водной суспензии микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Однако использование оборудования для гелеобразования непосредственно на месте применения геля МКЦ не целесообразно, поэтому существует проблема получения МКЦ в сухой форме, способной образовывать устойчивые гели при внесении в воду без дополнительной ультразвуковой или жесткой механической гомогенизации.

В изобретении "Композиция, обладающая загущающими свойствами" (Авторское свидетельство N 1745734, C 08 L 1/02// (C 08 L 1/12, 1:28, приоритет от 03.05.90) реализация указанного недостатка осуществляется за счет создания композиции МКЦ + NaКМЦ в массовом соотношении 1:(0,05-0,5). Однако и в данном случае образование геля при добавлении воды к указанной композиции обеспечивается за счет Na-КМЦ, имеющей водоудерживающую способность 1000-9000%.

Наиболее близким по совокупности признаков и достигаемому эффекту к заявляемому изобретению является "Способ приготовления средства для заживления ран" (Патент РФ 1523045, A 61 K 9/00, приоритет от 06.05.85), который заключается в том, что для равномерного распределения активного вещества в препарате в очищенную воду добавляют соли натрия и калия, консервирующие вещества и диспергируют с производными гидроксилсодержащей алкилцеллюлозы (метилоксиэтилцелллюлозы), обеспечивающими вязкость средства (геля) на уровне 30-90 Па•с, и охлаждают при перемешивании.

В рассматриваемом случае в качестве гельобразующей композиции используется метилоксиэтилцеллюлоза - инертная форма эфиров целлюлозы, не обладающая катионообменными свойствами, а также неспособная вступать в реакции хемосорбции. В качестве лекарственных препаратов используют солевые компоненты, антисептики, антибиотики, не включают в состав гормональные или ферментативные препараты. В способе не предусмотрена корректировка pH среды.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является повышение доступности, расширение функциональных возможностей и эффективности методов немедикаментозной эфферентной терапии за счет использования в медицинских технологических схемах, диетическом и профилактическом питании композиций Na-КМЦ, получаемых при использовании заявляемого способа.

Технический результат, который может быть получен при использовании изобретения, заключается в повышении активности процесса сорбции в отношении холестерина, липидов, солей тяжелых металлов, а также расширении перечня биологических процессов, подлежащих регулированию при применении композиций Na-КМЦ, простого эфира целлюлозы, характеризующегося высокой гидрофильностью, способностью к гелеобразованию, активной физической сорбции и хемосорбции, реакциям нейтрализации, катионообмену, комплексообразованию.

Поставленная задача решается за счет того, что в заявляемом способе получения композиций на основе простого эфира целлюлозы путем добавления исходного сырья в жидкую среду, их перемешивания, нагревания и последующего охлаждения в качестве исходного сырья применяют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы из расчета ее 5-20% содержания в продукте, а в качестве жидкой среды применяют очищенную воду или пастеризованную молочную сыворотку, перемешивают в течение 30-40 минут, нагревают в автоклаве при 80-120^oC, охлаждают до 40-45^oC и нейтрализуют органическими кислотами до указанного значения pH. Кроме того, в данном способе в качестве органических кислот используют лимонную, молочную, янтарную кислоту, а также в случае необходимости вводят фармакологические препараты.

Таким образом, повышение качества и эффективности процесса адсорбции, хемосорбции, ионного обмена достигается в результате использования нового компонента гелеобразующего углеводорода - натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и новой совокупности операций, режимов проведения заявляемого способа.

В способе предусмотрен контроль за асептичностью препаратов. Качество обеззараживания композиций контролируют индикатором ИС120/45.

Корректировка pH среды предусмотрена за счет нейтрализации гидроксильных групп Na-КМЦ лимонной, молочной, янтарной кислотами до заданного значения pH, не допуская превышения их допустимого суточного содержания в продукте. Причем органические кислоты вводятся как по отдельности, так и в сочетании друг с другом. Затем вносят фармакологические препараты, контролируют безопасность композиций для энтерального приема реакцией на редуктазу с метиленовой синью.

Выполнение заявляемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В установку для приготовления рентгеноконтрастных смесей УПДКВ (ТУ 64-1-3047-78), приемная камера которого изготовлена из нержавеющей пищевой стали, заливают 850 мл дистиллированной воды (ГОСТ 6709-72), после чего в камеру добавляют 80 г Na-КМЦ и перемешивают в течение 40 минут до образования однородной массы. Полученный первичный гель, разлитый в термостойкие стаканы (ГОСТ 1770-74), помещают в автоклав на 40 минут при температуре 120^oC. Качество обеззараживания геля контролируют индикатором ИС 120.45С. После охлаждения до 40-45^oC под контролем универсального индикатора водородных ионов (ПНД 50-97-84) гель нейтрализуют 10% раствором лимонной кислоты (ГОСТ 908-79) до заданного значения pH (в пределах 5,5-10,5).

Пример 2.

В установку для приготовления рентгеноконтрастных смесей УПДКВ (ТУ 64-1-3047-78), приемная камера которой изготовлена из нержавеющей пищевой стали, заливают 850 мл пастеризованной молочной сыворотки, после чего в камеру добавляют 50 г Na-КМЦ, 2,5 мл 40% молочной кислоты (ФС 87-1246-95) и перемешивают в течение 40 минут до образования однородной массы. Полученный первичный гель, разлитый в термостойкие стаканы (ГОСТ 1770-74), помещают в автоклав на 40 минут при температуре 80^oC. Качество термической обработки контролируют пробой на редуктазу метиленовым синим после охлаждения геля до 40-45^oC.

Пример 3.

В установку для приготовления рентгеноконтрастных смесей УПДКВ (ТУ 64-1-3047-78), приемная камера которого изготовлена из нержавеющей пищевой стали, заливают 850 мл пастеризованной молочной сыворотки, после чего в камеру добавляют 50 г Na-КМЦ, 2,5 мл 40% молочной кислоты, 50 мг янтарной кислоты и перемешивают в течение 40 минут до образования однородной массы. Полученный первичный гель, разлитый в термостойкие стаканы (ГОСТ 1770-74), помещают в автоклав на 40 минут при температуре 80^oC. Качество термической обработки контролируют пробой на редуктазу метиленовым синим после охлаждения геля до 40-45^oC. Нейтрализуют гель 10% раствором лимонной кислоты до pH 7,0-7,2. Полученный гель перемешивают, добавляют свиной очищенный инсулин.

Пример 4.

В емкость из нержавеющей пищевой стали заливают 700 мл дистиллированной воды (ГОСТ 6709-72), после чего в камеру добавляют 200 г Na-КМЦ, 10 г лимонной кислоты, 5 мл 40% молочной кислоты и перемешивают до образования однородной массы. Полученную массу помещают в полиэтиленовый пакет на 24 часа при температуре 20-25^oC. После периода экспозиции массу двукратно гомогенизируют в гомогенезаторе (ГОСТ 741-55). Полученную массу помещают в автоклав на 40 минут при температуре 120^oC. Качество обеззараживания геля контролируют индикатором ИС 120.45С. После охлаждения из полученной массы изготавливают болюсы массой 2,0-2,5 г.

Пример 5
В емкость из нержавеющей пищевой стали, заливают 700 мл дистиллированной воды (ГОСТ 6709-72), после чего в камеру добавляют 150 г Na-КМЦ, 50 мл 40% молочной кислоты, 150 мг янтарной кислоты, 30 мл 1% раствора бромтимолового синего и перемешивают до образования однородной массы желтого цвета. Полученную массу помещают в полиэтиленовый пакет на 24 часа при температуре 20-25^oC. После периода экспозиции массу двукратно гомогенизируют в гомогенезаторе (ГОСТ 741-55). Полученную массу помещают в автоклав на 40 минут при температуре 120^oC. Качество обеззараживания геля контролируют индикатором ИС 120.45С. После охлаждения из полученной массы изготавливают свечи массой 2,5-3,0 г.

Анализ данных физико-химических свойств (таблица 1) и санитарно-гигиенических показателей (таблица 2) композиций свидетельствовал о стабильности ее технологических параметров, а следовательно, об адекватности выбранных параметров термической и химической обработки натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, обычно гидролизующейся при высокой температуре и при воздействии кислой среды.

Результаты исследований гелевой композиции Na-КМЦ, полученной данным способом в соответствии с примером N 4, показали преимущество ее сорбционных свойств по сравнению с известным энтеросорбентом (таблица 3).

При наблюдении за группой пациентов (n=98), обращавшихся по поводу дисфункциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, были отмечены биохимические изменения, свидетельствовавшие о снижении содержания в плазме крови холестерина, липидов, глюкозы, мочевины, билирубина, креатинина с одновременным повышением содержания в ней железа. Причем эффект действия наблюдался и через 14 дней после прекращения приема препарата (таблица 4).

Данные регионарной реографии пациентов (n=12), обращавшихся в клинику с проявлениями атеросклероза сосудов рук, свидетельствовали о положительной динамике в состоянии периферического кровообращения после двухнедельного периода терапии пастой, полученной в соответствии с примером N 4 (таблица 5). Материалы наблюдений за динамикой биохимических показателей пациентов (n= 30), находящихся на стационарном лечении по поводу гипертонической болезни на фоне атеросклероза, подтвердили гиполипидемическое действие композиции, приготовленной в соответствии с примером N 2 (таблица 6).

При проведении пилотных наблюдений за группой пациентов (n=8), страдающих диабетом (инсулинозависимая форма) были получены данные (таблица 7), свидетельствовавшие о стабилизации состояния пациентов и снижении суточной дозы инсулина при приеме композиции, изготовленной в соответствии с примером N 1.

В ходе сравнительной оценки эффективности действия композиции, изготовленной в соответствии с примером N 3, и традиционного введения препаратов инсулина были получены результаты, свидетельствовавшие о целесообразности применения инсулинсодержащей композиции при терапии диабета (таблица 8).

Результаты наблюдений за нефрологическими больными свидетельствовали о сопоставимости эффектов, наблюдавшихся при проведении экстракорпорального диализа (таблица 9) и курсов приема гелевой композиции Na-КМЦ (таблица 10)в

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтическом, пищевом производстве и касается создания композиций лекарственных препаратов, пищевых продуктов в виде гелей и паст, на основе органического полимера целлюлозы, а именно натриевой соли карбоксиметицеллюлозы (Nа-КМЦ). Описывается способ получения композиций на основе простого эфира целлюлозы путем добавления исходного сырья в жидкую среду, их перемешивания, нагревания и последующего охлаждения и нейтрализации, в качестве исходного сырья применяют Nа-КМЦ из расчета ее 5-10% содержания в продукте, в качестве жидкой среды применяют очищенную воду или пастеризованную молочную сыворотку, перемешивают в течение 30-40 мин, автоклавируют при 80-120°С, охлаждают до 40-45°С и нейтрализуют органическими кислотами до заданного значения рН. Причем в качестве органических кислот используют лимонную, молочную, янтарную кислоты, а при необходимости вводят фармакологические препараты. Технический результат заключается в повышении активности процесса сорбции в отношении холестерина, липидов, солей тяжелых металлов, а также расширении перечня биологических процессов, подлежащих регулированию при применении композиции Nа-КМЦ - простого эфира растительной целлюлозы, характеризующегося высокой гидрофильностью, способностью к гелеобразованию, обладающего адсорбирующими, обволакивающими, ионообменными, антацидными, комплексообразующими свойствами 1 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Способ получения композиции на основе простого эфира целлюлозы путем добавления исходного сырья в жидкую среду, их перемешивания, нагревания и последующего охлаждения, отличающийся тем, что в качестве исходного сырья используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы из расчета ее 5 - 20% содержания в продукте, а в качестве жидкой среды применяют очищенную воду или пастеризованную молочную сыворотку, перемешивание осуществляют в течение 30 - 40 мин, нагревание проводят в автоклаве при 80 - 120^oС, охлаждают до 40 - 45^oС и дополнительно нейтрализуют лимонной, молочной и/или янтарной кислотами до указанного значения pH. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в композицию дополнительно вводят фармакологические препараты.