Многие заболевания или патологические состояния требуют обеспечения постоянного уровня медикаментозных средств или активных веществ in vivo для достижения наиболее эффективных профилактических, терапевтических или диагностических результатов. В прошлом медикаменты применялись определенными дозами, разделенными временными интервалами, что приводило к колебаниям уровня присутствия медикаментозных средств.
Попытки обеспечения постоянного уровня медикаментозных средств, предпринимавшиеся в последнее время, включали использование биодеградируемых веществ, таких как полимерные и белковые микросферы, содержащие медикамент. Применение таких микросфер привело к повышению управляемости поступления медикамента благодаря использованию присущего полимеру свойства биодеградации, обеспечивающего более равномерный, управляемый уровень поступления медикамента.
Однако многие из известных способов приготовления микросфер имеют низкий выход, что обусловлено как самими способами, так и применяемым в сочетании с ними оборудованием. Более того, масштабы использования некоторых известных способов не могут быть расширены от экспериментального уровня доя уровня коммерческого производства.
Наиболее близким анлогом настоящего изобретения является способ получения микрочастиц, материала из микрокапелек раствора этого материала и растворителя, включающий операции подачи микрокапелек в емкость (секцию замораживания), содержащую сжиженный газ, под действием которого происходит замораживание микрокапелек, и приведение в контакт с нерастворяющей жидкостью в секции экстракции для экстракции растворителя в нерастворяющую жидкость с формированием тем самым микрочастиц (см. W090/13780 по классу F 26 В 5/06, 15.11.90). В данном патентном документе описаны также частицы, полученные указанным известным способом.
Поскольку емкость, в которой осуществляют указанные операции известного способа, не имеет пространственно разделенных секций замораживания и экстракции, холодный сжиженный газ непосредственно покрывает нерастворяющую жидкость, которая, как следствие, также может оказаться замороженной. По этой причине известный способ имеет ограниченную производительность и невысокий выход микрочастиц.
В связи с этим существует потребность в способе формирования микросфер, характеризующемся меньшим уровнем потерь биологически активного агента, высоким выходом и возможностью реализации в коммерчески значимом масштабе.
Настоящее изобретение относится к способу формирования микрочастиц материала из микрокапелек жидкости, которая содержит данный материал растворенным в растворителе, и к микрочастицам, изготовленным этим способом. Способ включает операцию подачи микрокапелек в зону (т.е. в секцию или в емкость) замораживания, которая окружена сжиженным газом и в которой происходит замерзание микрокапель. Затем замороженные микрокапельки смешивают в зоне (емкости) замораживания, т.е. приводят в контакт с нерастворяющей жидкостью, после чего растворитель экстрагируется в нерастворяющую жидкость, что приводит к формированию микрочастиц. Отличительной особенностью способа по настоящему изобретению является то, что замораживание и экстракцию осуществляют в пространственно отделенных друг от друга секциях замораживания и экстракции одной емкости или в соответствующих емкостях замораживания и экстракции.
Изобретение охватывает также микрочастицы, полученные любым из указанных вариантов предложенного способа.
Настоящее изобретение обладает многочисленными преимуществами, например, способ согласно изобретению и реализующее его оборудование обеспечивают высокий выход, коммерческий уровень продукции микрочастиц с контролируемым освобождением, замкнутую систему для асептического процессинга, контроль размера микрочастиц и воспроизводимость контроля процесса.
Кроме того, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает в процессе своего осуществления большую управляемость температурными параметрами.
Фиг. 1 представляет вид сбоку в разрезе на устройство, пригодное для формирования микрочастиц материала согласно способу по настоящему изобретению путем замораживания микрокапелек раствора материала в растворителе в пределах зоны замораживания, охлаждаемой циркулирующим потоком сжиженного газа, с последующей экстракцией растворителя из замороженных микрокапелек при контактировании с нерастворяющей жидкостью.
Фиг. 2 представляет вид сбоку в разрезе на другой вариант осуществления устройства, пригодного для формирования микрочастиц материала согласно способу по настоящему изобретению путем замораживания микрокапелек раствора материала в растворителе в пределах зоны замораживания, охлаждаемой циркулирующим потоком сжиженного газа, с последующей экстракцией растворителя из замороженных микрокапель путем обработки с нерастворяющей жидкостью.
Фиг. 3 представляет вид сбоку в разрезе на еще один вариант осуществления устройства, пригодного для формирования микрочастиц материала согласно способу по настоящему изобретению путем замораживания микрокапелек раствора материала в растворителе в пределах зоны замораживания, охлаждаемой циркулирующим потоком сжиженного газа, с последующей экстракцией растворителя из замороженных микрокапелек путем обработки нерастворяющей жидкостью.
Фиг. 4 представляет вид сбоку в разрезе на альтернативный вариант осуществления устройства, пригодного для формирования микрочастиц материала согласно способу по настоящему изобретению путем замораживания микрокапелек раствора материала в растворителе в пределах зоны замораживания, охлаждаемой циркулирующим потоком сжиженного газа, с последующей экстракцией растворителя из замороженных микрокапелек путем обработки нерастворяющей жидкостью.
Далее основные признаки и другие детали способа по настоящему изобретению, устройства для его осуществления и микрочастиц, произведенных этим способом, будут описаны подробно, со ссылками на прилагаемые чертежи и перечислены в пунктах формулы. Необходимо учитывать, что конкретные варианты осуществления изобретения представлены только как иллюстрации, не ограничивающие объем охраны изобретения. Существенные признаки изобретения могут быть реализованы различными путями, не выходящими за пределы объема охраняемого изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу формирования микрочастиц материала из его раствора и к микрочастицам, произведенным этим способом. Микрочастица определена здесь как частица материала с диаметром менее одного миллиметра. Микрочастица может иметь сферическую, несферическую или неправильную форму. Предпочтительными являются микрочастицы в форме микросфер.
Материалы, пригодные для образования микрочастиц согласно этому изобретению, включают, например, пептиды, полипептиды, белки, низкомолекулярные лекарства и пролекарства.
Микрочастица может также содержать одно или несколько дополнительных веществ, которые диспергированы по микрочастице. В том случае, когда материал представляет собой полимер, раствор полимера содержит по меньшей мере один биологически активный агент.
Биологически активный агент определяется здесь как агент (или его метаболит), обладающий терапевтическими, профилактическими или диагностическими свойствами in vivo, будучи введенным в виде данного агента или после его метаболизма (например, пролекарство, такое как гидрокортизонсукцинат).
Один из вариантов устройства для осуществления способа по настоящему изобретению представлен на фиг. 1. Данное устройство содержит емкость 1, как правило, цилиндрической формы, с боковой поверхностью 12, верхней стенкой 14, дном 16 и внутренней стенкой 18. Боковая стенка 12 и дно 16 емкости, как правило, выполняются теплоизолированными, с использованием обычных средств теплоизоляции для минимизации проникновения тепла из внешней среды внутрь емкости 10. Обычные средства теплоизоляции предусматривают, в частности, нанесение по меньшей мере одного слоя теплоизолирующего материала 17, чтобы закрыть наружную поверхность боковой стенки 12 и поверхность дна 16 емкости. Подходящими материалами для теплоизоляции являются такие обычные материалы, как минеральные волокна, вспененные полистирол, полиуретан и резина, бальсовая древесина или пробка.
В данном варианте верхняя стенка 14 обычно не теплоизолируется, что позволяет осуществлять нагрев компонентов устройства, расположенных на верхней стенке 14 или вблизи нее, за счет тепла, проникающего внутрь емкости 10. Однако верхняя стенка 14 также может быть выполнена теплоизолированной с применением подходящего теплоизолирующего материала.
Емкость 10 изготавливается из материала, который может выдерживать режим стерилизации его внутренней поверхности паром, а также воздействие температуры и давления газа в емкости в процессе осуществления способа формирования микрочастиц 11 согласно настоящему изобретению. Подходящие материалы для изготовления емкости включают, например, нержавеющую сталь, полипропилен и стекло.
Емкость 10 в данном варианте представляет собой единую емкость, разделенную на секцию 20 замораживания и секцию 22 экстракции. Секция 20 замораживания располагается между боковой поверхностью 12, верхней стенкой 14 и внутренней стенкой 18 и ограничена этими стенками. Секция 22 экстракции располагается между боковой поверхностью 12, дном 14 емкости и внутренней стенкой 18 и ограничена этими стенками.
В качестве альтернативного варианта секция 20 замораживания и секция 22 экстракции могут быть выполнены в виде отдельных сосудов, причем емкость с секцией замораживания располагается над сосудом с секцией экстракции и дно емкости с секцией замораживания соединено с верхней или боковой стенкой емкости с секцией экстракции.
Емкость 10 содержит также средства для подачи сжиженного газа в секцию 20 замораживания для формирования потока 24 сжиженного газа. Поток 24 сжиженного газа может быть как распыленным, так и в форме по меньшей мере одной струи сжиженного газа. Поток 24 сжиженного газа формируется на верхней стенке 14 емкости или вблизи нее. По меньшей мере часть потока 24 сжиженного газа течет в пределах секции 20 замораживания практически параллельно боковой стенке 12. Как правило, поток 24 сжиженного газа выводят через боковую стенку 12 или вблизи нее. Желательно, чтобы боковая стенка 12 смачивалась потоком 24 сжиженного газа. Поток 24 сжиженного газа фактически охватывает зону 26 замораживания, которая располагается примерно в среднем сечении секции 20 замораживания. Степень, в которой поток 24 сжиженного газа может иметь просветы в своем схватывании секции 20 замораживания, зависит от типа и количества применяемых средств подачи сжиженного газа.
По меньшей мере одно подходящее средство подачи сжиженного газа располагается на верхней стенке 14 или вблизи нее, с радиальным смещением относительно центра этой верхней стенки 14. Радиальное смещение средств подачи сжиженного газа является достаточным, если это средство не создает заметных помех для формирования микрокапелек 28, например путем замораживания части раствора, из которого с помощью формирующих средств 30 формируются микрокапельки 28. Помехи со стороны средств подачи сжиженного газа могут создаваться и в случае, если значительная часть микрокапелек 28 попадает на указанные средства подачи сжиженного газа.
В варианте, представленном на фиг. 1, подходящие средства подачи сжиженного газа включают по меньшей мере два распылительных сопла 32 с линейным или предпочтительно с веерным распылением (таких как распылитель потока модели 1/8-K-SS-1 фирмы Spray Systems Co., США, работающий при давлении сжиженного газа порядка 1,4 кг/см2), способных распылять сжиженный газ, так что распыленный газ образует по меньшей мере часть потока 24 сжиженного газа. Распылительные сопла 32 установлены в секции 30 замораживания, на верхней стенке 14 емкости и распределены примерно эквидистантно по окружности с центром в центре верхней стенки 14 или же центрированы относительно средств 30 формирования микрокапель, если эти средства смещены с центра верхней стенки 14. Количество применяемых распылительных сопл 32 зависит от угла распыления и от расстояния от сопла 32 до точки падения потока 24 сжиженного газа на боковую стенку 12.
В случае использования двух распылительных сопл, эквидистантных относительно центра верхней поверхности секции 20 замораживания, охватывающий ее поток 24 сжиженного газа будет иметь два разрыва, взаимно отстоящих на 180o, что связано с неспособностью обычного сопла осуществлять распыление в пределах угла, превышающего 180o. Согласно предпочтительному варианту, в секции 20 замораживания используется не менее трех сопел для формирования потока 24 сжиженного газа, который охватывает зону 26 замораживания практически без каких-либо разрывов.
Как правило, три распылительных сопла 32, распределенных эквидистантно, обеспечивают поток 24 сжиженного газа в пределах угла 360o. Еще более предпочтительным представляется применение шести распылительных сопл, распределенных эквидистантно относительно центра секции 20 замораживания.
Сжиженный газ поступает к средствам подачи сжиженного газа по меньшей мере через одно впускное отверстие 34 для сжиженного газа. Посредством впускного отверстия 34 обеспечивается связь между источником 36 сжиженного газа и средствами подачи сжиженного газа. Следует отметить, что вместо впускного отверстия 34 или в сочетании с ним могут применяться и другие средства подвода сжиженного газа к средствам его подачи.
Фиг. 2 иллюстрирует другой вариант подходящих средств подачи сжиженного газа в устройстве для осуществления способа по изобретению. Многие элементы, имеющиеся в устройстве по фиг. 1, имеются и в устройстве по фиг. 2 (они обозначены теми же номерами). В последнем устройстве средства для подачи сжиженного газа включают перелив 102 и полость 104 сжиженного газа. Перелив 102 находится в секции 20 замораживания, между боковой поверхностью 12 и зоной 26 замораживания. Он располагается в пространстве от внутренней стенки 18 (или, альтернативно, от боковой стенки 12) в направлении верхней стенки 14 емкости. В одном из вариантов осуществления перелив 102 не доходит до верхней стенки 14, что позволяет сжиженному газу перетекать через его верхнюю стенку и далее стекать в секцию 20 замораживания. В качестве альтернативы перелив 102 может контактировать с верхней стенкой 14 емкости и быть выполнен пористым или снабженным прорезями в верхней своей части (на чертеже не показаны), чтобы обеспечить возможность сжиженному газу протекать сквозь верхнюю стенку перелива и далее стекать в секцию 20 замораживания.
Полость 104 сжиженного газа располагается между секцией 20 замораживания, переливом 102 и боковой поверхностью 12. Сжиженный газ поступает в эту полость от по меньшей мере одного впускного отверстия 34. Сжиженный газ из полости 104 далее направляется над переливом 104 или сквозь него в направлении центра зоны 20 замораживания.
Возвращаясь к фиг. 1, емкость 10 содержит также средство 30 формирования микрокапель, установленное в секции 20 замораживания, на верхней стенке 14 емкости, и служащее для формирования микрокапель 28 из соответствующего раствора. В данном описании под микрокапелькой понимается капля раствора, которая после замораживания и последующей экстракции растворителя образует микрочастицу по настоящему изобретению. Примерами подходящих средств формирования микрокапель могут служить пульверизаторы, сопла, калиброванные иглы. В качестве подходящих пульверизаторов можно указать на внешние распылители воздуха или газа (например, модели SUE15A фирмы Spray Systems Co., США), внутренние распылители воздуха (например, модели SU12; Spray Systems Co., США), ротационные распылители (дисковые, колесные, чашечные и т.д.: Niro Inc. , США), и ультразвуковые распылители (например, Atomizing Probe 630-0434; Sonics & Materials, Inc., США). Подходящие сопла включают сопла для распыления под давлением (например, вихревые сопла типа SSTC: Spray Systems Co. ). Типичными калиброванными иглами для формирования микрокапелек 28 являются иглы калибров от 16 до 30.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, средство 30 формирования микрокапелек - это воздушный распылитель, который способен формировать микрочастицы 11 с диаметрами в диапазоне от 1 мкм и менее до примерно 300 мкм. Средний размер микрочастиц можно изменять посредством регулирования давления распыляющего газа (например, азота), подаваемого к распылителю. Повышение давления газа приводит к уменьшению среднего диаметра микрочастиц.
Средство формирования микрокапелек изготавливается из материала, способного выдерживать стерилизацию паром, а также низкие температуры, используемые в секции 20 замораживания.
Раствор к средству 30 формирования микрокапелек подается по меньшей мере через одно впускное отверстие 38. Посредством этого впускного отверстия обеспечивается связь между источником 40 раствора и секцией 20 замораживания. Подразумевается, что и другие подходящие средства ввода раствора, пригодные для инъекции раствора в холодную среду, могут быть использованы вместо впускного отверстия 38 для раствора или в сочетании с ним.
Емкость 10 содержит также по меньшей мере один трехфазный канал 42, который расположен во внутренней стенке 18 и соединяет секцию 20 замораживания и секцию 22 экстракции. Размеры трехфазного канала 42 подобраны таким образом, чтобы обеспечить поступление комбинированных потоков замороженных микрокапель 44, сжиженного газа и испарившегося газа из секции 20 замораживания в секцию 22 экстракции.
Секция 22 экстракции содержит средство для отделения сжиженного газа от замороженных микрокапелек 44. В одном из вариантов подходящее средство для отделения содержит средство для нагрева секции 22 экстракции, что приводит к испарению сжиженного газа и таким образом отделяет его от замороженных микрокапелек 44, которые обычно находятся в нижней части секции 22 экстракции. Указанное средство нагрева может также быть использовано для нагрева растворителя, замерзшего внутри замороженных микрокапелек 44. Подходящее средство нагрева может использовать тепло, проникающие из окружающей среды, через боковую стенку 12 и дно 16 емкости. В качестве альтернативы, средство нагрева может содержать электрический нагреватель, например, с нагревательными спиралями, или трубчатый теплообменник 46 рециркуляторного типа, по которому может циркулировать текучая среда для управления температурой в секции 22 экстракции таким образом, чтобы сначала испарить сжиженный газ, а затем нагревать растворитель внутри замороженных микрокапелек 44 с целью управления скоростью его экстракции.
Еще один альтернативный вариант средства для отделения содержит снабженное фильтром выпускное отверстие 48, расположенное в нижней части секции 22 экстракции. Выпускное отверстие 48, в котором размещен фильтр 50 с размером пор, меньшим диаметра микрочастиц 11, как правило, ≤ 1 мкм, удобно для выведения жидкостей, таких как сжиженный газ, из секции 22 экстракции при удерживании замороженных микрокапелек 44 и, возможно, микрочастиц 11 внутри секции замораживания 22.
Выпускное отверстие 52 для газа, которое выполнено во внутренней стенке 18 в пределах секции 22, удобно для вывода из емкости 10 газовой фазы, возникающей в результате испарения сжиженного газа. Выпускное отверстие 52 для газа может быть снабжено средствами для уменьшения давления внутри емкости 10, например, вакуумным нагнетателем (в частности, низкотемпературным нагнетателем СР-21: Barber Nichols, США) или вакуумным насосом (например, Е2М18: Edwards High Vacuum International, Англия), пригодным для прокачки газов. Кроме того, выпускное отверстие 52 обычно снабжается фильтром 53 (например, стерильным фильтром с размером пор 0,2 мкм), установленным в потоке газа для того, чтобы обеспечить асептичность процесса и гарантировать, что сформированные микрочастицы 11 удовлетворяют требованиям стерильности.
Емкость 10 может быть дополнительно снабжена выпускными отверстиями 52 для газа, расположенными в секции 22 экстракции, и/или в секции 20 замораживания (не изображены). Однако предпочтительно не располагать выпускные отверстия в секции 20 замораживания, поскольку вывод газа из этой секции может привести к образованию потоков циркуляции газа, что может понизить выход производимых микрочастиц 11.
Кроме того, емкость 10 может дополнительно включать, по меньшей мере, одно устройство защиты от избыточного давления (не изображено), чтобы обезопасить емкость 10 от превышения допустимого уровня давления в результате испарения сжиженного газа. Типичными устройствами защиты от избыточного давления являются, например, предохранительные клапаны.
Секция 22 экстракции также включает, по меньшей мере, одно впускное отверстие 54 для нерастворяющей жидкости, расположенное на внутренней стенке 18 и/или на боковой стенке 12. Нерастворяющая жидкость поступает в секцию 22 экстракции из впускного отверстия 54 в виде струи или в распыленном виде. Желательно, чтобы нерастворяющая жидкость создавала внутри секции экстракции 22 бассейн 56 экстракции, который занимает по меньшей мере нижнюю часть секции 22. Посредством впускного отверстия 54 для нерастворяющей жидкости обеспечивается связь между источником 58 холодной нерастворяющей жидкости и бассейном 56 экстракции. Подразумевается, что и другие подходящие средства ввода жидкости в емкость при низкой температуре, пригодные для ввода жидкости, могут быть использованы вместо впускного отверстия 54 для нерастворяющей жидкости или в сочетании с ним.
В другом варианте осуществления в бассейне 56 экстракции установлено подходящее смесительное средство 60 для перемешивания замороженных микрокапелек 44 и нерастворяющей жидкости. Смесительное средство 60 служит для уменьшения возможности возникновения экстракции в пределах бассейна 56 экстракции, что могло бы иметь место, если бы микрокапельки 44 скапливались на дне секции 22 экстракции. Примерами подходящих смесительных средств 60 могут служить смесители с малым усилием сдвига, в частности, турбинки (например, модели Lightning Sealmaster РХ05Е с рабочим колесом A310, работающим в диапазоне 0-175 об/мин), лопастная мешалка, внешний контур рециркуляции с насосом с малым усилием сдвига и др.
Далее, емкость 10 содержит нижнее сливное отверстие 62, которое выполнено в нижней части секции 22 экстракции. Сливное отверстие 62 служит для удаления из емкости 10 микрочастиц 11 и жидкостей, таких как нерастворяющая жидкость. В качестве альтернативы, для удаления микрочастиц 11 и жидкостей из емкости 10 могут быть использованы отводные трубки (не изображены).
Когда устройство применяется для производства лекарственных средств, его соответствующие внутренние части чистятся и дезинфицируются, или стерилизуются между каждым использованием с целью обеспечения стерильности конечного продукта.
Согласно способу по настоящему изобретению, микрочастицы из требуемого материала формируют из раствора этого материала в соответствующем растворителе. Материалы, пригодные для использования в данном способе, могут включать любые растворимые материалы, при условии, что для них имеется нерастворяющая жидкость, температура плавления которой ниже, чем у растворителя, и которая достаточно хорошо смешивается с растворителем, чтобы экстрагировать твердый и/или оттаявший жидкий растворитель из замороженной микрочастицы. Предпочтительными материалами для использования данного способа являются пептиды, полипептиды, белки, полимеры, низкомолекулярные лекарства и пролекарства.
Для формирования микрочастицы можно также использовать подходящий полимер любого типа. Согласно предпочтительному варианту, используемый полимер является биосовместимым. Полимер считается биосовместимым, если он и любые продукты его деградации, такие как метаболические продукты, нетоксичны для людей и животных, которым этот полимер был введен, и, кроме того, он не дает никаких вредных или нежелательных эффектов для тела реципиента, таких как иммунологическая реакция в месте инъекции. Биосовместимые полимеры могут быть биодеградируемыми, небиодеградируемыми, их смесью или сополимерами.
Подходящие биосовместимые небиодеградируемые полимеры включают, например, полиакрилаты, полимеры этилена (винилацетата) и других ацилзамещенных ацетатов целлюлозы, недеградирующие полиуретаны, полистиролы, поливинилхлорид, поливинилфторид, поли(винилимидазол), хлорсульфонированные полиолефины, полиоксиэтилен, а также их смеси и сополимеры.
Подходящие биосовместимые биодеградируемые полимеры включают, например, поли(лактиды), поли(гликолиды), сополимеры лактидов и гликолидов, полимеры молочной кислоты, полимеры гликолевой кислоты, поликарбонаты, полиамидоэфиры, полиангидриды, полиаминокислоты, полиацетали, полицианакрилаты, полиэфиры алкоксикислот, поликапролактоны, поли(диоксаноны), поли(алкиленалкилаты), полиуретаны, а также их смеси и сополимеры. Наиболее предпочтительными являются полимеры, содержащие поли(лактиды), поли(гликолиды), сополимеры лактидов и гликолидов, а также их композиции или смеси.
Названные полимеры могут быть получены из мономеров одного изомерного типа или смеси изомеров. Полимеры, используемые в способе по настоящему изобретению, могут являться блокированными или неблокированными, а также представлять собой композицию обоих названных типов полимеров. К блокированным полимерам, в первую очередь, относятся полимеры, имеющие свободные концевые карбоксильные группы. В общем случае блокирующая группа происходит из инициатора полимеризации и является, как правило, алкильным радикалом.
Приемлемые молекулярные массы для полимеров, используемых в данном способе, могут быть установлены специалистом в данной области техники с учетом таких факторов, как назначение микрочастицы, желаемая скорость деградации полимера, его физические свойства, такие как механическая прочность и скорость растворения полимера в растворителе. Типичный диапазон приемлемых молекулярных масс для полимерных микрочастиц терапевтического применения составляет от примерно 2000 дальтон до примерно 2000000 дальтон.
Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения, полимер представляет собой сополимер лактида и гликолида с соотношением лактид/гликолид примерно 1:1 и с молекулярной массой от примерно 5000 дальтон до примерно 70000 дальтон. В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения молекулярная масса используемого сополимера лактида и гликолида составляет от примерно 5000 дальтон до примерно 42000 дальтон.
В типичном случае подходящий раствор полимера содержит примерно от 1% (по весу) до примерно 30% (по весу) подходящего биосовместимого полимера, причем в типичном случае этот полимер растворен в подходящем растворителе для полимера. Предпочтительно, чтобы раствор содержал примерно от 5 до 20% (по весу) полимера.
Микрочастицы по настоящему изобретению могут формироваться либо в непрерывном процессе замораживания и экстракции, либо партиями, когда на первом этапе формируется партия замороженных микрокапелек, а затем на отдельном втором этапе происходит экстракция из замороженных микрокапелек с образованием микрочастиц.
В этом способе зона 26 замораживания представляет собой часть секции 20 замораживания, которая практически полностью окружена потоком 24 сжиженного газа. Зона 26 замораживания формируется внутри секции 20 замораживания емкости 10 благодаря применению по меньшей мере двух распылительных сопл 32 для создания потока 24 соответствующего сжиженного газа, направленного в основном сверху вниз и в сторону боковой стенки 12. В типичном случае сжиженный газ, выходящий из распылительных сопл 32, направляется под таким углом, чтобы он попал на боковую стенку 12 с образованием потока сжиженного газа 24 вдоль ее внутренней поверхности, смачивающего эту поверхность. В предпочтительном варианте сжиженный газ из шести распылительных сопл направляют на боковую стенку 12 под углом менее 30o, чтобы уменьшить разбрызгивание и отклонение сжиженного газа от боковой стенки 12.
В альтернативном варианте поток сжиженного газа 24 направляют практически параллельно боковой стенке 12, но на некотором расстоянии от нее, чтобы образовать независимую стену сжиженного газа, проходящую от распылительных сопл 32 до внутренней стенки 18.
Сжиженный газ подают к распылительным соплам 32 от источника 36 сжиженного газа через впускное отверстие 34.
Сжиженными газами, пригодными для осуществления данного способа, могут быть жидкий аргон (-185,6oC), жидкий азот (-195,8oC), жидкий гелий или любой другой сжиженный газ с температурой, достаточно низкой для замораживания микрокапелек раствора, пока они находятся зоне 25 замораживания или в потоке 24 сжиженного газа. Предпочтение отдается жидкому азоту.
В другом альтернативном варианте, представленном на фиг. 2, зона 26 замораживания формируется внутри секции 20 замораживания за счет того, что сжиженный газ от источника 36 сжиженного газа подают через впускное отверстие 32 в полость 104 сжиженного газа, откуда сжиженный газ перетекает через перелив 102 или сквозь не изображенные прорези в этом переливе с образованием потока 24 сжиженного газа. Поток 24 сжиженного газа стекает в вертикальном направлении по внутренней поверхности перелива 102.
Возвращаясь к фиг. 1, микрокапельки 28 раствора, предпочтительно раствора полимера, подают через зону 20 замораживания в направлении сверху вниз, при этом микрокапельки 28 замораживаются в зоне 20 с образованием замороженных микрокапелек 44. Часть микрокапелек может быть заморожена в результате контакта со сжиженным газом в потоке 24 сжиженного газа. Для подачи в зону 20 микрокапли предварительно формируют путем подачи раствора от источника 40 раствора через впускное отверстие 38 к соответствующему средству 30 формирования микрокапелек. В типичном случае в пределах секции 20 замораживания происходит испарение по меньшей мере части сжиженного газа, что обусловлено проникновением тепла снаружи и/или теплопереноса от микрокапелек 28 к сжиженному газу.
Результирующий поток, содержащий объекты в трех различных фазах: испаренный газ; сжиженный газ и замороженные микрокапельки 44, - вытекает из нижней части секции 20 замораживания и через трехфазный канал 42 попадает в секцию 22 экстракции.
Согласно одному из вариантов осуществления способа, по меньшей мере часть замороженных микрокапелек 44 увлекается потоком 24 сжиженного газа, который переносит их в секцию 22 экстракции. Перенос замороженных микрокапелек 44 в потоке 24 сжиженного газа может повысить конечный выход микрочастиц 11 по настоящему изобретению, благодаря тому, что в секцию 22 экстракции попадают те микрокапельки 44, которые могли бы в противном случае остаться в секции 20 замораживания, например, вследствие прилипания к боковой стенке 12 и/или к внутренней стенке 18, и/или потому, что снижаются потери замороженных микрокапелек 44 в воздушном потоке, покидающем емкость 10 через выпускное отверстие 52.
Затем сжиженный газ отделяют от замороженных микрокапелек 44 с помощью соответствующего средства для отделения, в результате чего замороженные микрокапли 44 накапливаются в нижней части секции 22 экстракции.
Согласно одному из вариантов, сжиженный газ нагревают до температуры ниже точки плавления замороженных микрокапелек 44, но выше точки кипения сжиженного газа, в результате чего сжиженный газ испаряется и отделяется от замороженных микрокапелек 44.
Как альтернатива, сжиженный газ отделяют путем создания в секции 22 экстракции частичного вакуума, используя выпускное отверстие 52 и нагревая сжиженный газ до температуры ниже точки кипения сжиженного газа, но достаточно высокой, чтобы поднять давление пара сжиженного газа и тем самым испарить его.
После нагрева сжиженный газ переходит в летучую фазу, тем самым отделяясь от замороженных микрокапелек 44. Нагрев сжиженного газа может быть осуществлен за счет проникновения тепла из окружающей среды через боковую стенку 12 и дно 16 сосуда. В предпочтительном варианте секцию 22 экстракции нагревают с помощью электрического нагревателя или путем циркулирования по трубчатому теплообменнику 46 более теплой текучей среды, такой как газообразный азот или смесь газообразного и сжиженного азота. С помощью такой рециркуляции дополнительно обеспечивается управление температурой внутри секции 22 экстракции таким образом, чтобы сначала с контролируемой скоростью осуществить испарение сжиженного газа, а затем медленно нагревать растворитель, заключенный в микрокапельках 44, создавая условия для экстракции растворителя в нерастворяющую жидкость.
В качестве альтернативы, сжиженный газ отделяют от замороженных микрокапелек 44 путем выведения сжиженного газа из секции 22 экстракции через фильтр 50 и выпускное отверстие 48 в нижней части секции 22. Пропускание сжиженного газа через фильтр 50 обеспечивает выведение этого газа при удерживании замороженных микрокапелек 44 в нижней части секции 22 экстракции.
Если отделение сжиженного газа осуществляют его нагревом до перехода в летучую фазу, возникающую летучую фазу выводят из секции 22 экстракции по меньшей мере через одно выпускное отверстие 52 для газа. Давление внутри емкости 10 зависит в основном от количества сжиженного газа, который испаряется в секции 22 экстракции, и от скорости выведения этого газа через выпускное отверстие 52. Способ по изобретению может осуществляться при давлении в емкости 10, которое выше, равно или ниже атмосферного давления. Верхний предел допустимого давления определяется теми показателями, на которые рассчитана емкость 10.
Желательно, чтобы во время формирования замороженных микрокапелек 44 способ по изобретению осуществлялся под частичным вакуумом. Для создания такого вакуума в секции 22 экстракции и, следовательно, во всей емкости 10 могут быть употреблены средства, хорошо известные специалистам в данной области, например насос для откачки газа через выпускное отверстие 52, имеющееся в секции 22 экстракции.
После отделения замороженных микрокапелек 44 от сжиженного газа эти частицы вводят в контакт с соответствующей холодной нерастворяющей жидкостью, которая находится при температуре ниже точки плавления замороженных микрокапелек 44. Согласно предпочтительному варианту, замороженная нерастворяющая жидкость находится при температуре ниже точки плавления замороженных микрокапелек 44 и растворитель экстрагируется из твердого состояния в нерастворяющую жидкость с образованием пористых микрочастиц 11 в течение периода от 1 до 24 ч. Экстракция растворителя в твердом состоянии замедляет этот процесс, обеспечивая тем самым большую степень контроля за экстракцией и образованием микрочастиц 11.
Согласно другому варианту, температуру замороженной нерастворяющей жидкости повышают до точки плавления замороженных микрокапелек 44 или выше. В этих условиях замороженный растворитель внутри микрокапелек 44 оттаивает и затем экстрагируется как твердое вещество и/или жидкость в зависимости от действия различных факторов, таких как объем растворителя в замороженных микрокапельках 44, объем нерастворяющей жидкости, контактирующей с замороженной микрокапелькой 44, и скорость нагревания замороженных микрокапелек 44. Соответственно, свойства образующейся микрочастицы также зависят от скорости нагрева: микрочастицы 11 получаются более пористыми при низких значениях этой скорости и существенно менее пористыми вследствие частичной конденсации микрочастиц после быстрой экстракции растворителя.
Нерастворяющая жидкость может присутствовать в распыленном состоянии как струя жидкости или бассейн 56 экстракции. Предпочтительным является погружение замороженных микрокапелек 44 в бассейн 56 экстракции.
Подходящими нерастворяющими жидкостями являются жидкости, которые не растворяют материал, находившийся в растворе, достаточно хорошо смешиваются с растворителем раствора для экстракции этого растворителя из замороженных микрокапелек 44 по мере нагревания растворителя, формируя тем самым микрочастицы 11. Кроме того, нерастворяющая жидкость должна иметь более низкую точку плавления, чем замороженные микрокапельки 44.
Согласно другому варианту осуществления, к первой нерастворяющей жидкости, такой как этиловый спирт, для повышения скорости экстракции растворителя из определенных полимеров, таких как сополимеры лактидов и гликолидов, добавляют вторую нерастворяющую жидкость, такую как гексан.
В предпочтительном варианте по меньшей мере часть замороженных микрокапелек 44 вовлекается в поток нерастворяющей жидкости для того, чтобы повысить конечный выход микрочастиц 11 согласно настоящему изобретению за счет транспортировки замороженных микрокапелек 44 в бассейн 56 экстракции. В противном случае замороженные микрокапельки 44 могли бы быть потеряны в ходе осуществления способа вследствие прилипания к боковой стенке 12 и/или из-за потерь замороженных микрокапелек 44 в воздушном потоке, покидающем емкость 10 через выпускное отверстие 52.
Согласно еще одному варианту осуществления, замороженные микрокапельки 44, находящиеся внутри бассейна 56 экстракции, приводят в движение посредством смесительного средства 60 для того, чтобы уменьшить градиент концентрации растворителя в нерастворяющей жидкости, окружающей каждую замороженную микрокапельку 44 или микрочастицу 11, и тем самым повысить эффективность процесса экстракции.
Еще в одном варианте осуществления процесс экстракции предусматривает последовательное добавление в секцию 22 экстракции дискретных аликвот нерастворяющей жидкости и их последовательное удаление из этой секции для того, чтобы экстрагировать растворитель в каждую отдельную аликвоту. Таким образом, экстракция осуществляется ступенчатым образом. Скорость оттаивания зависит от выбора растворителей и нерастворяющих жидкостей, а также от температуры нерастворяющей жидкости в секции 22 экстракции.
В таблице 1 приведены примеры систем полимер/растворитель/нерастворяющая жидкость, которые могут быть использованы в данном способе, с указанием температур плавления соответствующих веществ.
Применительно к белкам представляется предпочтительным, чтобы экстракция растворителя полимера с образованием микрочастицы происходила при медленном оттаивании замороженных микрокапелек 44.
Размеры микросфер можно варьировать в широких пределах, изменяя размеры микрокапелек, например, путем изменения диаметра сопла или расхода воздуха, поступающего к распылителю. Если желательно получить микрочастицы 11 очень больших диаметров, они могут экструдироваться через шприц непосредственно в зону 24 замораживания. Повышение собственной вязкости раствора полимера также может привести к увеличению диаметра микрочастиц. Размеры микрочастиц 11 по данному изобретению могут варьировать в диапазоне от более 1000 мкм в диаметре до 1 мкм и менее. Обычно размеры микрочастиц выбирают из условия удобства их инъекции в организм человека или животного. Предпочтительный диаметр микрочастиц 11 будет составлять 180 мкм и менее.
После проведения экстракции микрочастицы 11 фильтруют и высушивают для удаления нерастворяющей жидкости с применением средств, известных специалистам в данной области. Применительно к полимерным микрочастицам нагрев этих микрочастиц не рекомендуется осуществлять выше их температуры стеклования, чтобы минимизировать адгезию микрочастиц друг к другу, если только специальные добавки, такие как маннитол, не используются для уменьшения этой адгезии.
Согласно другому варианту осуществления, раствор материала дополнительно содержит одно или несколько веществ, диспергированных в растворе. Это диспергирование дополнительно содержащихся веществ достигается тем, что они также растворены в растворе или ресуспендированы в виде твердых частиц, например, лиофилизованных частиц, или же растворены во втором растворителе, не смешиваемом с раствором, и смешаны с раствором с образованием эмульсии. Твердые частицы, образующие суспензию, могут быть как довольно крупными, с диаметром более 300 мкм, так и тонкоизмельченными, с диаметром порядка 1 мкм. В типичном случае дополнительные вещества не должны растворяться в нерастворяющей жидкости.
Когда материал содержит полимер, раствор полимера содержит по меньшей мере один биологически активный агент. Примеры биологически активных агентов с терапевтическим или профилактическим эффектом включают белки, такие как имунноглобулиноподобные белки, антитела, цитокины (например, лимфокины, монокины и хемокины): интерлейкины; интерфероны: эритропоэтин: гормоны (например, гормон роста и адренокортикотропный гормон); факторы роста; нуклеазы: фактор некроза опухолей: колониестимулирующий фактор: инсулин: ферменты; антигены (например, бактериальные и вирусные антигены): а также супрессоры опухолевых генов. В качестве других примеров подходящих терапевтических и/или профилактических биологически активных агентов можно назвать нуклеиновые кислоты, такие как антисмысловые молекулы, а также небольшие молекулы, такие как антибиотики, стероиды, противоотечные средства, нейроактивные агенты, анестетики, седативные средства, сердечно-сосудистые агенты, противоопухолевые агенты, антинеопластики, антигистамины, гормоны (например, тироксин) и витамины.
Примеры подходящих диагностических и/или терапевтических биологически активных агентов включают радиоактивные изотопы и радиоконтрастные агенты.
Микросферы, получаемые способом по настоящему изобретению, могут быть как гомогенными, так и гетерогенными смесями полимера и активного агента. Гомогенные смеси получают, когда и активный агент, и полимер являются растворимыми в одном растворителе, что имеет место, например, в случае некоторых гидрофобных лекарств, таких как стероиды. Гетерогенные двухфазные системы, имеющие дискретные зоны полимера и активного агента, получают, когда активный агент не растворим в полимере/растворителе и вводится в раствор полимер/растворитель как суспензия или эмульсия. Это имеет место, например, в случае гидрофильных материалов, таких, как белки в метиленхлориде.
Количество биологически активного агента, которое должно содержаться в конкретной партии микрочастиц, соответствует терапевтически, профилактически или диагностически эффективному количеству и может быть легко определено специалистом в данной области с учетом таких факторов, как вес тела, клиническое состояние, подлежащее лечению, тип используемого полимера, а также скорость высвобождения из микрочастицы.
Согласно одному из вариантов осуществления, полимерная микрочастица с управляемой скоростью высвобождения содержит от около 0,01% (по весу) до около 50% (по весу) биологически активного агента. Количество используемого агента будет изменяться в зависимости от желаемого действия агента, планируемых уровней высвобождения, а также интервала времени, в течение которого должен высвобождаться агент. Для биологически активных агентов предпочтительным является уровень содержания от примерно 0,1% (по весу) до примерно 30% (по весу).
По желанию, вместе с биологически активными агентами можно водить в микрочастицы и другие материалы. Примерами таких материалов могут служить соли, металлы, сахара, поверхностно-активные вещества (ПАВ). Добавки, такие как ПАВ, могут также вводиться в нерастворяющую жидкость во время экстракции растворителя для того, чтобы уменьшить вероятность агрегации микрочастиц.
Биологически активный агент может также использоваться в смеси с другими инертными веществами, таким как стабилизаторы, агенты, модифицирующие растворимость и наполнители. Стабилизаторы добавляют для поддержания активности агента в течение всего периода его высвобождения. Подходящие стабилизаторы, включающие, например, углеводы, аминокислоты, жирные кислоты и ПАВ, хорошо известны специалистам. Количество применяемого стабилизатора определяют пропорционально содержанию агента (по весу). Для аминокислот, жирных кислот и углеводов, таких как сахароза, лактоза, маннитол, декстран и гепарин, молярное отношение углеводорода и агента обычно выбирают в интервале от примерно 1:10 до примерно 20:1. Для ПАВ, например, таких как TweenТМ и PluronicТМ, молярное отношение ПАВ и агента обычно выбирают в интервале от примерно 1:1000 до примерно 1:20.
Согласно другому варианту, биологически активный агент может быть подвергнут лиофилизации совместно с катионом металла для того, чтобы стабилизировать агент и управлять скоростью высвобождения биологически активного агента из микрочастицы, как это описано в патенте США N 5711968, описание к которому включено в настоящее описание посредством ссылки на него.
Агенты для модификации растворимости включают комплексообразующие агенты, такие как альбумин и протамин, которые могут быть использованы для управления скоростью высвобождения биологически активного агента из полимерной или белковой матрицы. Весовое соотношение между агентом для модификации растворимости и биологически активным агентом обычно выбирают в интервале от примерно 1:99 до примерно 20:1.
Патрубок 210 может включать средство 216 для смешивания трех фаз в трехфазный поток, жидкая фаза которого захватывает по меньшей мере часть замороженных микрокапелек 44, содержавшихся в газовой фазе, увеличивая тем самым выход продукта благодаря снижению потерь замороженных микрокапелек 44 в потоке газа, выходящего через выпускное отверстие 52. Подходящие средства смешивания трех фаз включают каскадные турбулизаторы или, предпочтительно, один или несколько элементов статического смешивания (например, модели N KMR-SAN фирмы Cheminer, Inc). Предпочтительными являются средства 216 смешивания трех фаз, создающие непрямолинейный поток. Еще более предпочтительными являются средства 216 смешивания трех фаз, содержащие несколько (обычно 4) установленных последовательно элементов статического смешивания, что обеспечивает создание турбулентного потока.
Еще в одном варианте источник 40 раствора представляет собой диспергирующий резервуар 218, снабженный вторым средством смешивания (не показано) и контуром 222 фрагментирования. Любое средство для перемешивания раствора, суспензии или эмульсии пригодно в качестве второго средства смешивания. Смешивание с большими усилиями сдвига предпочтительно во втором средстве смешивания.
Контур 222 фрагментирования содержит средство 228 фрагментирования, которое установлено на дне диспергирующего резервуара 218 или вблизи него, и выпускное отверстие контура 222 фрагментирования, которое расположено в резервуаре 218 выше уровня расположения впускного отверстия 224 контура фрагментирования. Контур 222 фрагментирования содержит также средство 228 фрагментирования, которое расположено между впускным 224 и выпускным 226 отверстиями и которое уменьшает размеры частиц, суспендированных в растворе, или обеспечивает получение эмульсий с более равномерно распределенными частицами несмешиваемых жидкостей. Подходящие средства 228 фрагментирования включают средства, способные фрагментировать твердые вещества на частицы с диаметром от примерно 1 мкм и менее до примерно 10 мкм. Примерами таких средств могут служить роторно/статорные гомогенизаторы, коллоидные мельницы, шаровые мельницы, песочные мельницы, мельницы для сред, гомогенизаторы высокого давления.
В альтернативном варианте фрагментирование происходит внутри диспергирующего резервуара 218 за счет использования источника энергии дробления, такого как ультразвуковой преобразователь, мешалка с большим усилием сдвига или гомогенизатор.
Температура в диспергирующем резервуаре 218 и/или в контуре 222 фрагментирования в типичном случае использования белков или других материалов, чувствительных к температуре, необходимо контролировать с применением средств, хорошо знакомых специалистам в данной области, для того чтобы минимизировать денатурацию белка.
Согласно способу, который иллюстрируется фиг. 3, газ в летучей форме, сжиженный газ и замороженные микрокапельки 44 подают из секции 20 замораживания через патрубок 210, в котором имеется средство 216 смешивания трех фаз, предпочтительно с четырьмя или более элементами статистического смешивания для турбулентного перемешивания всех трех фаз и удаления со стенок замороженных микрокапелек 44, которые были захвачены газовой фазой, с переносом их в сжиженный газ и соответствующим увеличением выхода продукта.
В соответствии с другим вариантом, раствор, содержащий дополнительное вещество, которое находится в твердой фазе или образует эмульсию с растворителем, рециркулируют через средство 228 фрагментирования, такое как гомогенизатор, для измельчения твердых частиц до размеров примерно 1-10 мкм в диаметре или для лучшего перемешивания эмульсии с образованием более мелких капелек.
Фрагментации не требуется, если раствор не содержит суспендированных частиц, или наличие более крупных суспендированных частиц является желательным.
Как альтернатива, в качестве средства фрагментирования может быть использовано второе средство смешивания, такое как высокоскоростная сдвиговая мешалка.
Фиг. 4 иллюстрирует еще один вариант устройства для осуществления способа по данному изобретению. Многие элементы, имеющиеся в устройстве по фиг. 4, имеются и в устройстве по фиг. 1 и 3 (они обозначены теми же номерами). В устройстве по фиг. 4 имеется множество емкостей 202 замораживания, каждая из которых имеет отдельную секцию 20 замораживания. Устройство содержит также единственную емкость 206 экстракции, снабженную секцией 22 экстракции. Между каждой из секций 20 замораживания и секцией 22 экстракции имеется отдельный патрубок 210 для поступления трех фаз в секцию 22. В каждом патрубке 210 имеется средство 216 смешивания трех фаз.
Согласно варианту способа, иллюстрируемому фиг. 4, замороженные микрокапельки 44 формируют в каждой секции 20 замораживания и затем переносят в общую секцию 22 экстракции.
Композиция, которая приготовляется способом согласно настоящему изобретению, может вводиться в организм человека или животного орально, суппозиторно, путем инъекции или имплантации подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, интракраниально или интрадермально, а также посредством введения в слизистые мембраны, например интраназально или с использованием суппозитория, а также с помощью доставки in situ (например, клизм или аэрозольных спрэев), обеспечивая требуемую дозировку биологически активного агента, для лечения различных клинических состояний.
Специалисты в данной области техники, не выходя за пределы рутинных экспериментов, обнаружат или смогут установить много вариантов осуществления изобретения, эквивалентных конкретным примерам, приведенных выше. Подобные эквиваленты также охватываются пунктами формулы настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ГОРМОНА РОСТА ЧЕЛОВЕКА | 1996 |
|
RU2161502C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРИСТЫХ ПОЛИМЕРНЫХ МИКРОЧАСТИЦ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЛИОФИЛЬНОЙ СУШКИ | 2023 |
|
RU2822830C1 |
| МИКРОЧАСТИЦЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1997 |
|
RU2201214C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОКТРЕОТИДНЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ | 2003 |
|
RU2404748C2 |
| МИКРОКАПСУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ РИСПЕРИДОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1994 |
|
RU2178695C2 |
| ЭКСТРАКЦИЯ РАСТВОРИТЕЛЯ ИЗ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ МИКРОЧАСТИЦ | 2015 |
|
RU2696860C2 |
| ПОЛИМЕРНЫЕ БЕЛКОВЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ | 2012 |
|
RU2642664C2 |
| ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ФОСФОЛИПИДОМ МИКРОЧАСТИЦЫ | 1999 |
|
RU2233654C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОСТАВЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ОСНОВАННЫЕ НА БЛОК-СОПОЛИМЕРАХ | 2006 |
|
RU2409348C2 |
| СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ МИКРОЧАСТИЦ, СОДЕРЖАЩИХ МЕТОПРОЛОЛ | 2002 |
|
RU2292878C2 |
Изобретение может быть использовано в производстве медикаментозных средств. В способе формирования микрочастиц материала из микрокапелек раствора этого материала и растворителя микрокапельки подают в секцию замораживания. Эта секция содержит сжиженный газ, под действием которого происходит замораживание микрокапелек. Замороженные микрокапельки приводят в контакт с нерастворяющей жидкостью в секции экстракции. Экстрагируют растворитель в нерастворяющую жидкость с формированием тем самым микрочастиц. Секция замораживания и секция экстракции пространственно разделены. Микрочастицы материала получены путем подачи микрокапелек, содержащих указанный материал и растворитель, в секцию замораживания, которая содержит сжиженный газ и в которой происходит замораживание микрокапелек. Микрочастицы получают путем смешивания замороженных микрокапелек с нерастворяющей жидкостью в секции экстракции, в которой растворитель экстрагируется в нерастворяющую жидкость с формированием тем самым микрочастиц. Секция замораживания и секция экстракции пространственно разделены. Изобретение обеспечивает высокий выход продукции микрочастиц, контроль размера микрочастиц, управляемость температурными параметрами. 4 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.
| Пожарный двухцилиндровый насос | 0 |
|
SU90A1 |
| Пожарный двухцилиндровый насос | 0 |
|
SU90A1 |
| Способ получения лекарственного средства в форме шариков | 1991 |
|
SU1837872A3 |
