ЭКСТРАКЦИЯ РАСТВОРИТЕЛЯ ИЗ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ МИКРОЧАСТИЦ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/16 A61K9/50 A61K38/28 A61K38/26 A61K47/30 B01J13/12 B01D11/04 

Описание патента на изобретение RU2696860C2

Уровень техники

Биоразлагаемые микрочастицы могут использоваться для доставки лекарственных препаратов, гормонов, белков и других терапевтически активных агентов пациенту. По мере своего разложения микрочастицы могут постепенно высвобождать агенты в организм внутривенно или подкожно и могут вводиться в организм с помощью иглы. Биоразлагаемые микрочастицы могут снижать частоту инъекций, поскольку агенты высвобождаются постепенно в организме. Распределение размеров микрочастиц и характеристики текучести влияют на калибр и другие характеристики иглы. Более текучие микрочастицы могут легче заполнять ампулы и могут быть легче инъецированы с помощью иглы крупного калибра (с меньшим диаметром). После поступления в организм скорость высвобождения и концентрация терапевтически активного агента может быть связана с размером микрочастицы, распределением размеров микрочастиц, начальной концентрацией терапевтически активного агента и другими характеристиками микрочастиц. Такие биоразлагаемые микрочастицы также должны соответствовать требованиям безопасности и охраны здоровья по концентрациям загрязнителей, включая растворители, используемые для получения микрочастиц. Таким образом, существует потребность в микрочастицах с превосходными характеристиками набора в шприц, инъецируемости, текучести, однородности и чистоты. Описанные здесь системы и способы предлагают решения для удовлетворения этих и других потребностей.

Краткое изложение сущности изобретения

Растворители часто используются при получении биоразлагаемых микрочастиц. Изначально эти растворители находятся в концентрациях, которые выше уровней, безопасных для инъекции пациенту. Концентрация растворителя в микрочастицах может быть снижена с помощью экстракции растворителя жидкостью, такой как вода. Экстракция растворителя может быть разделена между несколькими стадиями или устройствами, которые могут уменьшать количество воды, необходимое для снижения количества растворителя. Например, способ или система экстракции может включать в себя две стадии или емкости. Кроме того, способ или система экстракции может включать в себя колонну фильтрации в тангенциальном потоке, которая может снижать концентрацию растворителя и концентрировать количество микрочастиц в суспензии. Микрочастицы могут затем быть промыты неорганическим основанием и высушены. Данный способ или система могут давать микрочастицы с низкими концентрациями растворителя и с превосходными характеристиками для введения пациенту.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут включать в себя способ снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц. Способ может включать в себя контактирование смеси, содержащей множество микрочастиц и растворитель с водой и данное контактирование может приводить к образованию водной суспензии. Первая порция растворителя может растворяться в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии. Способ может также включать передачу водной суспензии в устройство концентрирования, которое может дополнительно снижать концентрацию растворителя во множестве микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. Снижение до третьей концентрации растворителя может включать введение дополнительной воды в водную суспензию в устройстве концентрирования. Снижение также может включать удаление по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования. В устройство концентрирования дополнительная вода может вводиться с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования, для образования концентрата микрочастиц с третьей концентрацией растворителя. Способ может также включать передачу концентрата микрочастиц в устройство промывки, где концентрат микрочастиц может приводиться в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя. Способ может также включать сушку амальгамы промытых микрочастиц с образованием множества микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя. Данные операции могут совместно приводить к снижению концентрации растворителя в микрочастицах от первой концентрации растворителя до пониженной концентрации растворителя.

Варианты осуществления также могут включать систему для снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц. Система может включать в себя емкость экстракции растворителя. В емкости экстракции растворителя смесь, содержащая множество микрочастиц и растворитель, может приводиться в контакт с водой с образованием водной суспензии. Первая порция растворителя может растворяться в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии. Система может также включать в себя устройство концентрирования, находящееся в сообщении по текучей среде с емкостью экстракции растворителя. Устройство концентрирования может дополнительно снижать концентрацию растворителя во множестве микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. Данное снижение может включать введение дополнительной воды в водную суспензию в устройстве концентрирования. Снижение также может включать удаление по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования. Дополнительная вода может вводиться с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования. Может образоваться концентрат микрочастиц с третьей концентрацией растворителя. Система может также содержать устройство промывки, выполненное с возможностью приема концентрата микрочастиц из устройства концентрирования. В устройстве промывки концентрат микрочастиц может приводиться в контакт с промывочным раствором и может образовывать амальгаму промытых частиц с четвертой концентрацией растворителя.

Варианты осуществления также могут включать способ получения множества биоразлагаемых микросфер с терапевтически активным агентом, где биоразлагаемые микросферы имеют пониженный уровень растворителя получения. Способ может включать в себя контактирование смеси, содержащей множество биоразлагаемых микросфер и растворитель получения, с водой, которое может приводить к образованию водной суспензии. Первая порция растворителя получения может растворяться в воде водной суспензии и может понижать концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии. Способ может также включать передачу водной суспензии в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. Данное снижение может включать введение дополнительной воды в водную суспензию в устройстве концентрирования. Снижение также может включать удаление по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя получения из водной суспензии в устройстве концентрирования. Дополнительная вода может вводиться с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования, для образования концентрата биоразлагаемых микросфер с третьей концентрацией растворителя. Способ может также включать передачу концентрата биоразлагаемых микросфер в устройство промывки, где концентрат биоразлагаемых микросфер приводится в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых биоразлагаемых микросфер с четвертой концентрацией растворителя. Способ может также включать сушку амальгамы промытых биоразлагаемых микросфер с образованием множества биоразлагаемых микросфер со сниженной концентрацией растворителя. Данные операции могут совместно приводить к снижению концентрации растворителя от первой концентрации растворителя в смеси до пониженной концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер.

Варианты осуществления могут также включать композицию, которая может быть высушена с помощью вакуумного устройства до порошка для заполнения шприца. Композиция может включать множество биоразлагаемых микросфер, при этом множество биоразлагаемых микросфер может включать терапевтически активный агент. В этих или других вариантах осуществления композиция может также содержать растворитель в концентрации 0,03% масс. или менее. Композиция может также включать промывочный раствор, который содержит неорганическое основание. Неорганическое основание может иметь концентрацию 0,1-1% мас./мас.

Биоразлагаемые микросферы могут быть загружены в ампулу перед смешиванием с разбавителем и введением пациенту. Многократные контролируемые загрузки для медицинских целей могут получаться из биоразлагаемых микросфер, которые являются сухими, находятся в форме порошка, имеют хорошую текучесть и низкое содержание примесей. Способы и системы по настоящему изобретению могут приводить к получению порошка микросфер с хорошими характеристиками текучести. Стадии экстракции растворителя могут удалять примеси ниже регламентируемых уровней, и способ может включать процесс сушки для удаления воды из микросфер. Превосходная текучесть может быть достигнута за счет уменьшения образования комков и агрегирования благодаря промывке микросфер неорганическим основанием.

Кроме того, любой способ получения текучих, готовых к набору в шприц и инъецированию биоразлагаемых микросфер должен быть эффективным и сводящим к минимуму разложение терапевтически активного агента. Сочетание стадий экстракции растворителя и сушки уменьшает количество воды, необходимое для добавления к микросферам для экстракции растворителя. Снижение водопотребления уменьшает затраты на сырье и коммунальные расходы, а также снижает количество сточных вод. Вместе с этим, способы и системы по настоящему изобретению также могут уменьшать время и температуру обработки, что может снижать разложение терапевтически активного агента или микрочастиц. Варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают эти и дополнительные преимущества.

Краткое описание чертежей

Варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны вместе с прилагаемыми чертежами, на которых:

на фиг. 1 представлен способ снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц в соответствии с вариантами осуществления;

на фиг. 2 представлена технологическая схема системы для снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц в соответствии с вариантами осуществления;

на фиг. 3 представлен способ получения множества биоразлагаемых микросфер в соответствии с вариантами осуществления; и

на фиг. 4А и фиг. 4B показаны полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) изображения высушенных микросфер, не обработанных и обработанных раствором бикарбоната натрия.

Осуществление изобретения

Традиционные способы экстракции растворителя из микросфер медицинского назначения обычно включают использование высоких температур для выпаривания растворителя. Однако, нагревание может приводить к разложению микросферы или терапевтически активного агента. Нагревание также может приводить к образованию паров растворителя, и эти пары также могут быть вредными для здоровья человека и регламентироваться стандартами на выбросы.

Растворитель может быть также удален путем экстракции из микросфер с помощью воды. Слабополярные растворители являются слаборастворимыми в воде. Например, метиленхлорид является слабополярным и слаборастворимым в воде. Кроме того, коэффициент распределения (т.е. отношение концентрации растворителя в микросферах к концентрации растворителя в воде) обычно является постоянным при постоянной температуре. Метиленхлорид, например, имеет коэффициент распределения примерно 18 при комнатной температуре (т.е. 20°C). Следовательно, растворитель может быть удален из микросфер до концентрации ниже требуемого уровня в одну стадию с помощью достаточного объема воды. Однако, если начальная концентрация метиленхлорида составляет 15% и снижается в одну стадию до концентрации 300 ч/млн, считающейся безопасной для инъекции человеку, для этого потребовалось бы почти 9000 л воды на 1 л суспензии микросфер. Разделение процесса экстракции на несколько стадий уменьшит необходимое количество воды, но также приведет к увеличению числа устройств, таких как емкости и насосы. Экстракция в реакторе с пробковым потоком, таком как колонна фильтрации в тангенциальном потоке (CFF), может снизить число технологических устройств, но приведет к увеличению времени контакта, необходимого для полной экстракции. Увеличение времени контакта может привести к разрушению микросфер или терапевтически активных агентов. Вкратце, экстракция растворителя может приводить к необходимости выбора между количеством воды, числом технологических устройств и/или временем контакта для осуществления экстракции. Настоящее изобретение обеспечивает оптимальное соотношение между этими альтернативными возможностями при одновременном получении микрочастиц с превосходными характеристиками.

Как показано на фиг. 1, варианты осуществления могут включать способ 100 снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц. Микрочастицы могут включать биоразлагаемые микросферы, которые содержат терапевтически активный агент. Например, терапевтически активный агент может включать белок, такой как инсулин или глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), который является терапевтический активным в организме пациента. Другие терапевтически активные агенты включают, без ограничения, аналоги инсулина (т.е. инсулин с одной или несколькими аминокислотами, замещенными другими аминокислотами), пептидные гормоны, производные инсулина (т.е. инсулин, конъюгированный с белками-носителями, такими как антитела, фрагменты антител, биополимеры и т.д.), полинуклеотиды и их производные, полинуклеозиды и их производные, низкомолекулярные терапевтические средства, которые являются гидрофобными или амфифильными, биологические препараты, белки, пептиды, и их смеси.

Когда микросферы инъецируют пациенту подкожно, терапевтически активный агент высвобождается постепенно за счет растворения микросфер. Постепенное высвобождение терапевтически активного агента может увеличивать время между инъекциями, приводя к снижению частоты инъекций. Когда терапевтически активный агент включает инсулин, инсулин может быть пегилирован с помощью ковалентного присоединения звеньев полиэтиленгликоля к некоторым реакционноспособным аминогруппам инсулина. Пегилированный инсулин описан в заявке US 10/553570, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, биоразлагаемые микросферы могут включать поли(лакто-когликолевую) кислоту (PLGA). PLGA является одобренным FDA полимером для введения в организм человека. PLGA может разлагаться на молочную кислоту и гликолевую кислоту, каждая из которых может быть безопасно метаболизирована в организме человека. В некоторых вариантах осуществления растворитель в микрочастицах может включать галогенированный органический растворитель. Например, галогенированный органический растворитель может включать метиленхлорид.

Микросферы могут включать в себя множество терапевтически активных агентов. Множество терапевтически активных агентов может включать препараты, белки и другие соединения в вариантах осуществления. Одна микросфера может включать в себя множество терапевтически активных агентов. В качестве альтернативы, первое множество микросфер может включать в себя первый терапевтически активный агент, и второе множество микросфер может включать в себя второй терапевтически активный агент. Третье множество микросфер может включать в себя третий терапевтически активный агент, и т.д. Общее количество первого терапевтически активного агента может быть таким же, как и общее количество второго терапевтически активного агента, вне зависимости от того, присутствует ли каждый терапевтически активный агент в одной и той же микросфере. Общее количество первого терапевтически активного агента может отличаться от общего количества второго терапевтически активного агента, вне зависимости от того, присутствует ли каждый терапевтически активный агент в одной и той же микросфере. Каждый терапевтически активный агент может иметь одинаковое или разное время высвобождения. Микросферы могут включать микросферы, изготовленные из различных биоразлагаемых материалов.

Способ 100 может включать в себя контактирование смеси, содержащей множество микрочастиц и растворитель, с водой и может приводить к образованию водной суспензии на стадии 102. Образование водной суспензии может отверждать микрочастицы для того, чтобы уменьшить количество терапевтически активного агента, который в противном случае может растворяться в воде водной суспензии. Первая порция растворителя может растворяться или экстрагироваться в воду водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии. Первая концентрация растворителя в смеси может находиться в диапазоне 1-50 % масс., 5-25 % масс., или 10-20 % масс. (например, 15% масс.). Вторая концентрация растворителя в суспензии может находиться в диапазоне 1-10 % масс., 1-5 % масс., или примерно 2% масс.

Наряду с контактированием смеси микрочастиц с водой, способ 100 может включать стадию 104 передачи водной суспензии в устройство концентрирования, которое может дополнительно понижать концентрацию растворителя во множестве микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. В некоторых вариантах осуществления устройство концентрирования может включать в себя устройство фильтрации в тангенциальном потоке, которое может удалять воду и растворитель из устройства концентрирования без удаления микрочастиц. Снижение до третьей концентрации растворителя может включать введение дополнительной воды в водную суспензию в устройстве концентрирования. Снижение также может включать удаление по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования. В устройство концентрирования дополнительная вода может вводиться с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования, для образования концентрата микрочастиц с третьей концентрацией растворителя. Третья концентрация растворителя в концентрате микрочастиц может составлять примерно 0,5% масс. Концентрат микрочастиц может содержать примерно 1 об.% или более микросфер.

В вариантах осуществления способ 100 может также включать стадию 106 передачи концентрата микрочастиц в устройство промывки, где концентрат микрочастиц может приводиться в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя. Четвертая концентрация растворителя в амальгаме промытых микрочастиц может составлять не более 1% масс., не более 0,1% масс., или не более 0,03% масс. (т.е. 300 ч/млн). Промывочный раствор может содержать неорганическое основание. Данное неорганическое основание может включать гидроксиды или карбонаты. Например, неорганическое основание может быть гидроксидом натрия или бикарбонатом натрия. Концентрация неорганического основания может составлять 0,1-10 % мас./мас., или 0,1-1,0 % мас./мас. Без ограничения какой-либо конкретной теорией считается, что добавление неорганического основания к микросферам депротонирует молекулы на микросферах и оставляет микросферы с отрицательным зарядом. Отрицательно заряженные микросферы могут создавать силу отталкивания, которая противодействует силам притяжения, способствующим агломерации микросфер.

Устройство промывки также может отделять первую группу микрочастиц, имеющую целевой диаметр, от второй группы микрочастиц, имеющей размеры, выходящие за пределы целевого диаметра. Целевой диаметр может находиться в диапазоне 10-90 мкм, 20-70 мкм или 25-63 мкм согласно вариантам осуществления. Средний диаметр микрочастиц может составлять 30-50 мкм, 30-40 мкм или примерно 38 мкм. Отделение первой группы от второй группы может включать использование пакета пористых сит в устройстве промывки. Микрочастицы могут включать некоторое количество частиц с диаметрами, которые меньше, чем нижний целевой диаметр 25 мкм, в зависимости от эффективности сепарации. Микрочастицы с меньшими диаметрами, чем нижний целевой диаметр, могут составлять менее 5 об.%, менее 2 об.%, или менее 1 об.% от общего количества микрочастиц.

Кроме того, способ 100 может включать в себя стадию 108 сушки амальгамы промытых микрочастиц с образованием множества микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя. Пониженная концентрация растворителя может быть меньше или равна четвертой концентрации растворителя. Повышенное количество растворителя в микрочастицах в начале операции сушки может с большой вероятностью привести к образованию агрегированных микрочастиц в осушителе. Соответственно, наибольшее снижение концентрации растворителя должно осуществляться перед сушкой. Эти операции способа 100 могут совместно приводить к снижению концентрации растворителя от первой концентрации растворителя до пониженной концентрации растворителя.

Варианты осуществления также могут включать систему для снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц. На фиг. 2 показан пример системы 200. Смесительная емкость 202 водной фазы, смесительная емкость 204 масляной фазы и эмульгатор 206 производят микрочастицы или микросферы. Микрочастицы или микросферы могут быть получены также и другими способами, и могут быть любыми микрочастицами или микросферами, обсуждающимися в данном описании. Аналогичным образом, растворитель может быть любым растворителем, описанным в данном документе.

Микрочастицы могут быть добавлены в емкость 208 экстракции растворителя. В емкости 208 экстракции растворителя смесь, содержащая множество микрочастиц и растворитель, может приводиться в контакт с водой с образованием водной суспензии. Емкость 208 экстракции растворителя может содержать перемешиватель для поддержания микрочастиц в водном растворе, без осаждения на дно емкости 208 экстракции растворителя. Скорость перемешивания может понижаться, чтобы свести к минимуму пенообразование. Вода может поступать из емкости 210 экстрагирующей воды. Первая порция растворителя может растворяться или экстрагироваться в воду водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии.

Система 200 может также включать в себя устройство концентрирования, находящееся в сообщении по текучей среде с емкостью 208 экстракции растворителя. Устройство концентрирования может дополнительно снижать концентрацию растворителя во множестве микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. Данное снижение может включать введение дополнительной воды в водную суспензию в устройстве концентрирования. Снижение также может включать удаление по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования. Дополнительная вода может вводиться с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования. Может быть образован концентрат микрочастиц с третьей концентрацией растворителя.

Устройство концентрирования может включать в себя колонну 210 фильтрации в тангенциальном потоке, находящуюся в сообщении по текучей среде со второй емкостью 212 экстракции растворителя. Колонна 210 фильтрации в тангенциальном потоке может удалять часть воды и часть растворителя из второй емкости 212 экстракции растворителя без удаления микрочастиц. Поток сточных вод может включать растворитель с концентрацией в воде, которая была бы достаточно низкой для направления в традиционную систему очистки сточных вод. Например, поток сточных вод может содержать примерно 1,7% метиленхлорида или от 0,03% до 1,4% метиленхлорида. Часто ограничения системы очистки сточных вод основаны на абсолютных количествах, а не на концентрациях. При обработке в больших масштабах растворитель может быть собран на слоях активированного угля, которые затем могут транспортироваться к месту утилизации.

Система 200 может также содержать устройство промывки, выполненное с возможностью приема концентрата микрочастиц из устройства концентрирования. В устройстве промывки концентрат микрочастиц может приводиться в контакт с промывочным раствором и может образовывать амальгаму промытых частиц с четвертой концентрацией растворителя. Промывочный раствор может быть любым промывочным раствором, описанным в данном документе. Устройство промывки может включать в себя пакет пористых сит, который может отделять первую группу микрочастиц, имеющую целевой диаметр, от второй группы микрочастиц, имеющей размеры, выходящие за пределы целевого диаметра. Целевой диаметр может быть любым целевым диаметром, описанным в данном документе.

Устройство промывки также может включать в себя вакуумное устройство 214 для испарения воды и растворителя из амальгамы промытых микрочастиц с образованием высушенных микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя. Устройство промывки может дополнительно включать в себя источник сухого газа для переноса пара, состоящего из воды и растворителя, в вакуумное устройство 214. Источник сухого газа может включать, например, сухой газообразный азот, инертный газ, или газ или смесь газов, практически не содержащие кислорода. Система 200 может также включать накопитель 216 продукта для приема высушенных микрочастиц с пониженной концентрацией растворителя. В этих или других вариантах осуществления система 200 может также включать в себя устройство сушки, выполненное с возможностью приема амальгамы промытых микрочастиц из устройства промывки для сушки амальгамы с образованием высушенных микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя. Концентрации растворителя в системе 200 могут быть такими же или отличающимися от концентраций растворителя, описанных в настоящем документе.

На фиг. 3 представлен пример способа 300 получения множества биоразлагаемых микросфер с терапевтически активным агентом, где биоразлагаемые микросферы имеют пониженный уровень растворителя получения. Микросферы, терапевтически активный агент и растворитель получения могут быть любыми описанными в данном документе. Способ 300 может включать в себя контактирование смеси, содержащей множество биоразлагаемых микросфер и растворитель получения, с водой, что может приводить к образованию водной суспензии на стадии 302. Первая порция растворителя получения может растворяться в воде водной суспензии и может понижать концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии.

Кроме того, способ 300 может включать стадию 304 передачи водной суспензии в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. Данное снижение может включать введение дополнительной воды в водную суспензию в устройстве концентрирования. Снижение также может включать удаление по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя получения из водной суспензии в устройстве концентрирования. Дополнительная вода может вводиться с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования, для образования концентрата биоразлагаемых микросфер с третьей концентрацией растворителя.

Кроме того, способ 300 может включать стадию 306 передачи концентрата биоразлагаемых микросфер в устройство промывки, где концентрат биоразлагаемых микросфер может приводиться в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых биоразлагаемых микросфер с четвертой концентрацией растворителя. Первая, вторая, третья и четвертая концентрации растворителя могут быть такими же или отличающимися от концентраций, описанных в настоящем документе. Аналогичным образом, промывочный раствор может быть любым промывочным раствором, описанным в данном документе.

Способ 300 может также включать стадию 308 сушки амальгамы промытых биоразлагаемых микросфер с образованием множества биоразлагаемых микросфер со сниженной концентрацией растворителя. Данные операции могут совместно приводить к снижению концентрации растворителя от первой концентрации растворителя в смеси до пониженной концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер.

Варианты осуществления также могут включать композицию, которая может быть высушена с помощью вакуумного устройства до порошка для заполнения шприца. Композиция может включать множество биоразлагаемых микросфер, при этом множество биоразлагаемых микросфер может включать терапевтически активный агент. В этих или других вариантах осуществления композиция также может включать растворитель (например, метиленхлорид) в концентрации 0,03% масс. или менее, или в любой описанной в данном документе концентрации. Композиция может также включать промывочный раствор, который содержит неорганическое основание. Неорганическое основание может иметь концентрацию 0,1-1 % мас./мас., или любую описанную в данном документе концентрацию. Микросферы, терапевтически активный агент, растворитель, промывочный раствор и неорганическое основание могут быть такими, как описано выше в данном документе. Композиция может дополнительно содержать газообразный азот, инертный газ или любой газ или смесь газов, по существу не содержащие кислорода. Композиция может присутствовать в устройстве промывки или осушителе.

Порошок высушенных микросфер может быть помещен в ампулу, шприц или другой контейнер. Порошок может быть затем смешан с жидкостью-носителем с образованием суспензии для инъекции, которая может быть инъецирована шприцом пациенту. Порошок и жидкость-носитель могут быть смешаны непосредственно перед инъецированием. Порошок и жидкость-носитель могут находиться в разных цилиндрах двухцилиндрового шприца, или они могут находиться в одном цилиндре одноцилиндрового шприца. Жидкость-носитель может быть биосовместимой жидкостью, которая может включать воду. Данная жидкость-носитель может быть изотонической и уменьшать повреждение тканей возле места инъекции. Жидкость-носитель может включать воду и может включать консерванты. Эти консерванты могут предотвращать или уменьшать рост микроорганизмов и также сохранять суспензию микросфер в течение периода времени, соответствующего ее возможному использованию. Жидкость-носитель может не влиять на кинетику высвобождения микросфер. Кроме того, жидкость-носитель может включать поверхностно-активное вещество, которое может позволять микросферам легче диспергироваться. Жидкость-носитель может увлажнять микросферы, что включает инфильтрацию пор на поверхности микросфер. Увлажненные микросферы могут быть затем инъецированы пациенту, где они не разлагаются и постепенно высвобождают терапевтически активный агент. После высвобождения терапевтически активного агента другая доза увлажненных микросфер может инъецироваться пациенту снова через некоторый период времени. Этот период времени может составлять неделю или быть больше недели.

Пример 1

На фиг. 2 эмульсию микросфер, содержащих пегилированный инсулин, получали с помощью смесительной емкости 202 водной фазы, смесительной емкости 204 масляной фазы и эмульгатора 206. Соотношение водной фазы к масляной фазе варьировало в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. Для эмульсии с соотношением водной фазы к масляной фазе 1:1 концентрация метиленхлорида составляла 50%. Для эмульсии с соотношением 2,5:1 концентрация метиленхлорида составляла 28%. Эмульсию направляли в емкость 208 первичной экстракции, где ее непрерывно смешивали со стерильной отфильтрованной экстрагирующей водой из емкости 210 экстрагирующей воды в соотношении 5,6 л экстрагирующей воды на 1 литр эмульсии, поступающей в емкость. Содержимое емкости 208 первичной экстракции перемешивали для поддержания гомогенной суспензии в ходе стадий первичной и вторичной экстракции.

Суспензию первичной экстракции перекачивали из емкости 208 первичной экстракции в емкость 212 вторичной экстракции со скоростью потока 0,25 л/мин. Суспензию первичной экстракции объединяли в потоке с дополнительной экстрагирующей водой в соотношении 4,8 л экстрагирующей воды на 1 л суспензии первичной экстракции перед поступлением в емкость 212 вторичной экстракции. В емкости 212 вторичной экстракции осуществлялось непрерывное концентрирование микросфер. Содержимое емкости 212 вторичной экстракции перемешивали для поддержания гомогенной суспензии.

По мере поступления микросфер в емкость 212 вторичной экстракции суспензию перекачивали из емкости через фильтр 210 фильтрации в тангенциальном потоке (CFF) и обратно в емкость со скоростью потока, эквивалентной линейной скорости 43 см/с через трубки CFF. Для ограничения потока, возвращающегося в емкость 212 вторичной экстракции, прикладывали давление к CFF 210. Небольшую часть циркулирующего потока отфильтровывали через керамическую мембрану CFF для сброса, в то же время микросферы оставались в циркулирующем потоке. Расход потока сточных вод варьировал в диапазоне от 1 л/мин до 6,3 л/мин. Концентрация метиленхлорида в потоке сточных вод варьировала от 0,03% до 1,4%. Поток сточных вод направляли в систему отведения коммунально-бытовых сточных вод. В масштабе данного примера и в масштабе в 10 раз крупнее поток сточных вод может сбрасываться в обычную систему отведения коммунально-бытовых сточных вод. Вода отфильтровывалась через CFF 210 с такой же скоростью, с которой вода и микросферы поступали в емкость вторичной экстракции, для поддержания постоянного рабочего объема внутри емкости 212 вторичной экстракции. Процесс концентрирования микросфер продолжали до поступления всех микросфер в емкость 212 вторичной экстракции.

Концентрирование продолжали без дополнительной подачи для уменьшения объема экстракционной ванны и для достижения концентрации микросфер 1,0% (масса подачи/объем). После достижения соответствующего объема свежую воду подавали в емкость 212 вторичной экстракции по мере удаления сточных вод через CFF 210, с такой же скоростью для поддержания постоянного объема. Воду меняли со скоростью 15 минут на диаобъем или полную смену рабочего объема (например, 1 л/мин на 15 л рабочий объем). Емкость 210 экстрагирующей воды и емкость 212 вторичной экстракции нагревали от 22°C до 35°C свыше 60 мин и выдерживали при температуре 35°C, чтобы способствовать экстракции растворителя.

После 8,5 диаобъемов смены воды потоки подачи и фильтрата останавливали. Для получения микросфер из контура CFF воду подавали непосредственно ко входу контура из емкости 210 экстрагирующей воды. Объем воды, равный удвоенному удерживаемому объему системы CFF, прокачивали через контур и в емкость 212 вторичной экстракции, так что все микросферы собирались в емкости 212 вторичной экстракции. После выдерживания микросфер при 35°C в течение одного часа для завершения экстракции растворителя всю ванну охлаждали до 5°C.

После достижения ванной с микросферами конечной температуры 5°C суспензию вторичной экстракции передавали в вибросепаратор/осушитель 214 SWECO™ с помощью повышения давления в емкости 212 вторичной экстракции и загрузки микросфер в осушитель через отверстие наверху. Во время вибрации осушителя суспензия стекает под действием силы тяжести через скальпирующее, или верхнее, сито с отверстиями 63 мкм. Сито для продукта, или нижнее сито, улавливает остальные микросферы крупнее 25 мкм, позволяя жидкости и микросферам недостаточного размера проходить через выпуск для сточных вод.

Водный раствор бикарбоната натрия добавляли в емкость 218 промывочного раствора SWECO™ при концентрации 0,5% мас./мас. в минимальном объеме 2,2 л на 100 г подачи. Раствор перемешивали для растворения бикарбоната натрия и одновременно охлаждали до 5°C. После того, как весь объем ванны вторичной экстракции был подан в осушитель, дренажную трубку осушителя закрывали. Промывочный раствор из емкости 218 промывочного раствора подавали в осушитель и выдерживали как минимум в течение 30 с. Промывочный раствор сливали, процесс повторяли второй раз.

Затем осушителю давали возможность стекать до тех пор, пока на поверхности сит не оставался только влажный отфильтрованный осадок (т.е. слоя жидкости не оставалось). Осушитель затем отсоединяли от любой линии сброса или подачи, и вакуум подводили через выпускной патрубок для испарения воды из влажного отфильтрованного осадка. Продувку сухим азотом подавали в верхнюю часть осушителя для удаления водяного пара. Вибрацию непрерывно осуществляли в течение всего процесса, в том числе во время загрузки, промывки и сушки. После сушки кран для продукта осушителя открывали, что давало возможность микросферам поступать в накопитель 216 продукта.

Пример 2

Пример 1 повторяли с эмульсией микросфер, содержащих непегилированный инсулин вместо пегилированного инсулина.

Пример 3

Пример 1 повторяли с эмульсией микросфер, содержащих белок GLP-1 вместо пегилированного инсулина.

Пример 4

Пример 1 повторяли с эмульсией микросфер, содержащих два разных терапевтически активных агента.

Пример 5

Микросферы обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия и сравнивали с необработанными микросферами. Обработанные микросферы были трижды промыты охлажденным 0,5% раствором бикарбоната натрия. Как обработанные, так и необработанные микросферы сушили в течение 2,5 ч и затем подвергали вибрации в осушителе SWECO™ в течение 13 ч при атмосферном давлении. Твердые комки размерами до 3 мм образовывались в партии необработанных микросфер, как видно на СЭМ-снимке на фиг. 4А. Гораздо меньшее количество более мелких комков образовалось в обработанной партии, как видно на СЭМ-снимке на фиг. 4В. Данный пример показывает уменьшение агрегации микросфер после промывки раствором бикарбоната натрия.

На основе нескольких описанных вариантов осуществления специалистам в данной области будет ясно, что различные модификации, альтернативные конструкции и эквиваленты могут использоваться без отклонения от сущности изобретения. Кроме того, несколько хорошо известных процессов и элементов не было описано во избежание излишних затруднений в понимании настоящего изобретения. Кроме того, детали какого-либо конкретного варианта осуществления не всегда могут присутствовать в разновидностях этого варианта осуществления или могут быть добавлены в другие вариантах осуществления.

Если представлен диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятых долей единицы величины нижнего предела, если контекст явно не определяет иное, между верхним и нижним пределами этого диапазона также является конкретно раскрытым. Каждый меньший диапазон между любой указанной величиной или промежуточной величиной в указанном диапазоне и любой другой указанной или промежуточной величиной в этом указанном диапазоне является охваченным. Верхний или нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо быть включены или исключены из диапазона, и каждый диапазон, где один из пределов, ни один из пределов или оба предела включены в меньшие диапазоны, также охватывается изобретением, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, то диапазоны, которые не включают один или оба из этих включенных пределов, также включены.

Как употребляется в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа слов включают указания на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, указание на «способ» включает в себя множество таких способов, и указание на «микросферу» включает в себя указание на одну или большее число микросфер и эквиваленты этого, известные специалистам в данной области и т.д. Настоящее изобретение было здесь описано подробно в целях ясности и понимания. Однако, следует иметь в виду, что определенные изменения и модификации могут быть осуществлены в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Похожие патенты RU2696860C2

название год авторы номер документа
СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И КОМПОЗИЦИИ НЕБОЛЬШИХ СФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ, ПРИГОТОВЛЕННЫХ РЕГУЛИРУЕМЫМ ФАЗОВЫМ РАЗДЕЛЕНИЕМ 2004
  • Браун Ларри
  • Мак Джихэн Джон К.
  • Рашба-Степ Джулия
  • Скотт Терренс Л.
RU2426590C2
ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИЛАКТИДНО-ПОЛИГЛИКОЛИДНЫХ МИКРОЧАСТИЦ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ СИГМОИДАЛЬНЫМ ПРОФИЛЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 2014
  • Каравас Евангелос
  • Кутрис Эфтимиос
  • Хетиду Сотириа
  • Мантурлиас Теофанис
  • Папаниколау Йоргия
RU2658004C2
СПОСОБЫ ПЭГИЛИРОВАНИЯ ПО АМИНОГРУППЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ САЙТ-СПЕЦИФИЧНЫХ КОНЪЮГАТОВ БЕЛКОВ 2016
  • Розендаль, Мэри С.
  • Мантрипрагада, Санкарам Б.
RU2730848C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДОСТАВКИ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 2005
  • Юхуа Ли
  • Чиен Бенджамин
RU2390355C2
ВНУТРИГЛАЗНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2010
  • Робинсон Майкл Р.
  • Бёрке Джэймс А.
  • Лю Хуй
  • Орилла Вернер С.
  • Спэйда Лон Т.
  • Уиткап Скотт
  • Гебремескел Алазар Н.
  • Хьюс Патрик М.
  • Сюй Кунь
  • До Марианна М.
RU2532333C2
Технология изготовления макромолекулярных микросфер 2012
  • Фанг Фанг
  • Малахов Майкл П.
RU2628807C2
БЕЛКИ И БЕЛКОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ С ПОВЫШЕННОЙ ГИДРОФОБНОСТЬЮ 2015
  • Розендаль Мэри С.
  • Мантрипрагада Санкарам Б.
  • Гомес Элиана Б.
RU2712644C2
Способ изготовления микросфер, содержащих лекарственные вещества в качестве биологически активного действующего вещества, заключенные в матрицу полимера, с использованием получения микросфер методом двойной эмульсии 2016
  • Назаренко Анна Борисовна
  • Кинасов Дмитрий Гургенович
  • Ладыгин Вячеслав Владимирович
  • Закорюкин Николай Валентинович
  • Корнев Кирилл Олегович
RU2635472C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОСТАВЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ОСНОВАННЫЕ НА БЛОК-СОПОЛИМЕРАХ 2006
  • Беше Анн Шанталь
  • Ван Дейкхейзен-Радерсма Римке
  • Стигтер Мартин
  • Беземер Ерун Маттейс
RU2409348C2
Способ получения нативного белка пролонгирующего действия в составе полимерных наносфер и резорбируемых микросфер для доставки 2016
  • Ноздрачёв Александр Данилович
  • Горюхина Ольга Александровна
  • Мартюшин Сергей Васильевич
  • Мищенко Илья Владимирович
RU2647466C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 696 860 C2

Реферат патента 2019 года ЭКСТРАКЦИЯ РАСТВОРИТЕЛЯ ИЗ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ МИКРОЧАСТИЦ

Описан способ снижения концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц. Способ включает в себя контактирование смеси, содержащей множество микрочастиц и растворитель, с водой, для образования водной суспензии. Первая порция растворителя растворяется в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии. Далее водная суспензия передается в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя. Затем осуществляется передача концентрата микрочастиц с третьей концентрацией растворителя в устройство промывки для образования амальгамы промытых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя с последующей сушкой амальгамы промытых микрочастиц. Биоразлагаемые микрочастицы по изобретению содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту, растворитель в биоразлагаемых микрочастицах включает галогенированный органический растворитель, предпочтительно метиленхлорид. Также описана система для снижения концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц. Микрочастицы по изобретению могут включать терапевтически активный агент, предпочтительно пегилированный инсулин. Способ по изобретению обеспечивает снижение концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц до 0,03 мас.% или менее. 3 н. и 39 з.п. ф-лы, 4 ил.

Формула изобретения RU 2 696 860 C2

1. Способ снижения концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц, включающий в себя:

контактирование смеси, содержащей множество биоразлагаемых микрочастиц и растворитель, с водой с образованием водной суспензии, во время которого первую порцию растворителя растворяют в воде водной суспензии для уменьшения концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии;

передачу водной суспензии в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя с помощью:

(i) введения дополнительной воды в водную суспензию в устройство концентрирования; и

(ii) удаления по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования, причем дополнительную воду вводят с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования, для образования концентрата биоразлагаемых микрочастиц с третьей концентрацией растворителя;

передачу концентрата биоразлагаемых микрочастиц в устройство промывки, где концентрат биоразлагаемых микрочастиц приводят в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых биоразлагаемых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя; и

сушку амальгамы промытых биоразлагаемых микрочастиц с образованием множества биоразлагаемых микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя.

2. Способ по п. 1, в котором биоразлагаемые микрочастицы содержат биоразлагаемые микросферы, содержащие терапевтически активный агент.

3. Способ по п. 2, в котором микросферы содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту.

4. Способ по п. 2, в котором терапевтически активный агент содержит пегилированный инсулин.

5. Способ по п. 1, в котором растворитель в биоразлагаемых микрочастицах включает галогенированный органический растворитель.

6. Способ по п. 5, в котором галогенированный органический растворитель включает метиленхлорид.

7. Способ по п. 1, в котором первая концентрация растворителя в смеси составляет 10-20 % масс. и вторая концентрация растворителя в суспензии составляет 1-5 % масс.

8. Способ по п. 7, в котором первая концентрация растворителя в смеси составляет 15% масс. и вторая концентрация растворителя в суспензии составляет 2% масс.

9. Способ по п. 1, в котором образование водной суспензии приводит к отверждению биоразлагаемых микрочастиц, что обеспечивает уменьшение потерь терапевтически активного агента, содержащегося в биоразлагаемых микрочастицах, которые возникают из-за растворения терапевтически активного агента в воде водной суспензии.

10. Способ по п. 1, в котором устройство концентрирования содержит устройство фильтрации в тангенциальном потоке, которое удаляет воду и растворитель из устройства концентрирования без удаления биоразлагаемых микрочастиц.

11. Способ по п. 1, в котором третья концентрация растворителя в концентрате биоразлагаемых микрочастиц составляет 0,5% масс.

12. Способ по п. 2, в котором концентрат биоразлагаемых микрочастиц содержит 1 об. % или более микросфер.

13. Способ по п. 1, в котором устройство промывки отделяет первую группу биоразлагаемых микрочастиц, имеющую целевой диаметр, от второй группы биоразлагаемых микрочастиц, имеющей размеры, выходящие за пределы целевого диаметра.

14. Способ по п. 13, в котором устройство промывки использует пакет пористых сит для отделения первой группы биоразлагаемых микрочастиц от второй группы биоразлагаемых микрочастиц.

15. Способ по п. 13, в котором первая группа биоразлагаемых микрочастиц имеет целевой диаметр в диапазоне от 25 мкм до 63 мкм.

16. Способ по п. 1, в котором промывочный раствор содержит неорганическое основание.

17. Способ по п. 16, в котором неорганическое основание включает бикарбонат натрия.

18. Способ по п. 17, в котором бикарбонат натрия имеет концентрацию 0,1-1 % мас./мас.

19. Способ по п. 1, в котором четвертая концентрация растворителя в амальгаме промытых биоразлагаемых микрочастиц составляет 0,03% масс. или менее.

20. Система для снижения концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц, содержащая:

эмульгатор, выполненный с возможностью смешивания масляной фазы, поступающей из смесительной емкости масляной фазы, и водной фазы, поступающей из смесительной емкости водной фазы;

первую емкость экстракции растворителя, связанную по текучей среде с эмульгатором;

устройство концентрирования, связанное по текучей среде с первой емкостью экстракции растворителя, причем устройство концентрирования содержит колонну фильтрации с тангенциальным потоком, связанную по текучей среде со второй емкостью экстракции;

устройство промывки, выполненное с возможностью приема концентрата биоразлагаемых микрочастиц из устройства концентрирования; и

емкость для воды, отделенную от смесительной емкости водной фазы, причем

колонна фильтрации с тангенциальным потоком, выполнена с возможностью удаления воды и растворителя из второй емкости экстракции растворителем без удаления биоразлагаемых микрочастиц.

21. Система по п. 20, в которой первая емкость экстракции растворителя содержит перемешиватель, выполненный с возможностью сохранения биоразлагаемых микрочастиц в водной суспензии без осаждения на дно первой емкости экстракции растворителя.

22. Система по п. 20, в которой устройство промывки содержит пакет пористых сит, приспособленных для отделения первой группы биоразлагаемых микрочастиц, имеющих целевой диаметр, от второй группы биоразлагаемых микрочастиц, имеющих размеры, выходящие за пределы целевого диаметра.

23. Система по п. 20, в которой устройство промывки дополнительно содержит вакуумное устройство, приспособленное для испарения воды и растворителя из амальгамы промытых биоразлагаемых микрочастиц с образованием высушенных биоразлагаемых микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя.

24. Система по п. 23, в которой устройство промывки дополнительно содержит источник сухого газа, приспособленный для переноса пара, состоящего из воды и растворителя, в вакуумное устройство.

25. Система по п. 24, в которой источник сухого газа содержит сухой газообразный азот.

26. Система по п. 23, дополнительно содержащая накопитель продукта, приспособленный для приема высушенных биоразлагаемых микрочастиц с пониженной концентрацией растворителя.

27. Система по п. 20, которая дополнительно содержит устройство сушки, выполненное с возможностью приема амальгамы промытых биоразлагаемых микрочастиц из устройства промывки и сушки амальгамы с образованием высушенных биоразлагаемых микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя.

28. Система по п. 20, в которой биоразлагаемые микрочастицы содержат микросферы, содержащие терапевтически активный агент и растворитель включает галогенированный органический растворитель.

29. Система по п. 28, в которой:

микросферы содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту;

терапевтически активный агент содержит пегилированный инсулин; и

галогенированный органический растворитель включает метиленхлорид.

30. Система по п. 20, в которой:

первая концентрация растворителя составляет 10-20 % масс.;

вторая концентрация растворителя составляет 1-5 % масс.;

третья концентрация растворителя составляет 0,5% масс.; и

четвертая концентрация растворителя составляет 0,03% масс. или менее.

31. Система по п. 20, в которой промывочный раствор содержит бикарбонат натрия.

32. Система по п. 20, в которой фильтрующая колонна с тангенциальным потоком содержит керамическую мембрану.

33. Система по п. 20, в которой емкость для воды находится в сообщении по текучей среде с первой емкостью экстракции растворителя, минуя эмульгатор, устройство концентрирования или устройство промывки.

34. Система по п. 33, в которой емкость для воды и первая емкость экстракции растворителя скомпонованы таким образом, что первая емкость экстракции растворителя приспособлена для получения воды из емкости для воды для смешивания микрочастиц в первой емкости экстракции растворителя.

35. Система по п. 20, в которой емкость для воды находится в связи по текучей среде с установкой концентрирования, минуя эмульгатор, первую емкость экстракции растворителя или устройство промывки.

36. Система по п. 20, дополнительно содержащая смесительную емкость масляной фазы и смесительную емкость водной фазы.

37. Система по п.22, позволяющая получать целевой диаметр микрочастиц в диапазоне от 10 мкм до 90 мкм.

38. Способ снижения концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц, включающий в себя:

контактирование смеси, содержащей множество биоразлагаемых микрочастиц и растворитель получения, с водой с образованием водной суспензии, при этом первая порция растворителя получения растворяется в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии;

передачу водной суспензии в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя с помощью:

(i) введения дополнительной воды в водную суспензию в устройство концентрирования; и

(ii) удаления по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя получения из водной суспензии в устройстве концентрирования, причем дополнительную воду вводят с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования для образования концентрата биоразлагаемых микрочастиц с третьей концентрацией растворителя;

передачу концентрата биоразлагаемых микрочастиц в устройство промывки, в котором концентрат биоразлагаемых микрочастиц приводят в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых биоразлагаемых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя; и

сушку амальгамы промытых биоразлагаемых микрочастиц с образованием множества биоразлагаемых микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя, причем множество биоразлагаемых микрочастиц представляют собой микросферы с терапевтически активным агентом.

39. Способ по п. 38, в котором биоразлагаемые микросферы содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту.

40. Способ по п. 38, в котором терапевтически активный агент содержит пегилированный инсулин.

41. Способ по п. 38, в котором растворитель получения включает метиленхлорид.

42. Способ по п. 38, в котором:

первая концентрация растворителя составляет 10-20 % масс.;

вторая концентрация растворителя составляет 1-5 % масс.;

третья концентрация растворителя составляет 0,5% масс.; и

четвертая концентрация растворителя составляет 0,03% масс. или менее.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2696860C2

Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
МИКРОЧАСТИЦЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Рики Майкл Е.
  • Рамстэк Дж. Майкл
  • Льюис Денни Х.
  • Месенс Жан Луи
RU2201214C2
ФИЛЬТРАЦИЯ В ПЕРЕМЕННОМ ТАНГЕНЦИАЛЬНОМ ПОТОКЕ 2008
  • Хепбильдиклер Штефан
  • Куне Вольфганг
  • Розенберг Эва
  • Винтер Герхард
RU2504549C2
RU 5654008 A, 05.08.1997.

RU 2 696 860 C2

Авторы

Себринг Грег Брайден

Даты

2019-08-07Публикация

2015-07-07Подача