БЕНЗОИЛГУАНИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2000 года по МПК C07C279/22 A61K31/155 

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I

где один из трех заместителей R(1), R(2), и R(3) означает -OR(10),
R(10) означает C_aH_2a-(C₁-C₉)-гетероарил-N-окись, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF₃, CH₃,
а = 0, 1, 2;
соответственно, другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают
водород, (CH₂)_p-(C_qF_2q+1), R(22) -SO_u, причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь.

u = 0, 1 и 2,
q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R(22) означает (C₁-C₈) - алкил или CF₃,
R(4) и R(5) независимо друг от друга означает водород,
(C₁-C₈) - алкил, F_rF_2r+1,
r = 1, 2, 3, 4, или их фармацевтически приемлемым солям.

Под (C₁-C₉) - гетероарилом подразумевают, в частности, остатки фенила или нафтила, в которых одна или несколько CH-групп замещены через N и/или в которых по меньшей мере две смежные CH-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) замещены через S, NH или O. Затем один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут быть N-атомами.

Гетероарил-N-окись означает, в частности, имидазолил N-окись, пиразолил-N-окись, триазолил-N-окись, тетразолил-N-окись, оксазолил-N-окись, изокса-золил-N-окись, тиазолил-N-окись, изотиазолил-N-окись, пиридил-N-окись, пирахинил-N-окись, пиримидинил-N-окись, пиридазинил-N-окись, индазолил-N-окись, хинолил-N-окись, изохинолил-N-окись, фталазинил-N-окись, хиноксалинил-N-окись, хиназолинил-N-окись, циннолинил-N-окись.

Изобретение относится далее к способу получения соединений формулы I, который отличается тем, что соединение формулы II

в которой R(1) - R(5) имеют выше указанные значения, L означает слабо нуклеофильную замещенную отходящую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированные производные кислоты формулы II, где L означает алкокси-, преимущественно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, преимущественно 1-имидазолил, получают известным образом из хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L= Cl), которые, в свою очередь, можно получать известным образом из карбоновых кислот (формула II, L=OH), например, при помощи хлористого тионила. Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L=Cl) можно получать также другие активированные производные известным образом, из производных бензойной кислоты (формула II, L=OH), как например метиловый эфир формулы II с L=OCH₃ обработкой газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилдиимидазолом (1-имидазолил, Staab, Angew, Chem. Int, Ed, Eng. I 1,351-367 (1962)), смешанные ангидриды II с Cl-COOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирование бензойных кислот с дициклогексилкарбодиимидом (ДОС) или с O-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-1,1,3,3-тетраметилуроний- тетрафторборатом ("ТОТ") (Broceedings of the 21. Европейский симпозиум по пептидам. Пептиды 1990 Editors E. Giralt, D, Andreu, Escom, Лейден, 1991). Ряд методов получения активированных производных карбоновой кислоты общей формулы II указан в J.March, Advanced Organic Chemistry 3 издание John Wiley Sons 1985, стр. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы I с гуанидином осуществляют известным способом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L=OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или THF (тетрагидрофуран) между 20^oC и температурой кипения этих растворителей. При взаимодействии соединений II с обессоленным гуанидином выгодно работать с инертными растворителями, как THF, диметоксиэтан, диоксан или изопропанол, но вода также может служить растворителем.

Если L= Cl, выгодно работать при добавке акцептора кислоты, например в виде избыточного гуанидина для связывания галоидводородной кислоты.

Неизвестные соединения формулы II можно получать по известным из литературы методам, причем, например, 4-галоген-3-хлорсульфонилбензойные кислоты при помощи аммиака или аминов переводят в 3-аминосульфонил-4-галоген-бензойные кислоты или при помощи слабого восстановителя, как бисульфит натрия, и последующего алкилирования в 3-алкилсульфонил-4-галогенбензойные кислоты и по одному из вышеописанных вариантов превращают в соединения I по изобретению.

Введение замещенных сера-кислород- или азотнуклеофильных соединений осуществляют известными из литературы методами нуклеофильного замещения на ароматическом углеводороде. В качестве удаляемой группы при этом замещении оказались пригодными галогениды и трифторметансульфонаты. Работают преимущественно с диполярным апротонным растворителем, как например DMF-(диметилформамид) или TMU при температуре между 0^oC и точкой кипения растворителя. Акцептором кислоты служит преимущественно щелочная или щелочноземельная соль с анионом высокой основности и с небольшой нуклеофильностью, как например, K₂CO₃ или CsCO₃. Введение алкил- или арилзаместителей осуществляют известными из литературы методами с использованием палладия, способствующего сочетаниям с арилгалогенидами, например, цинкорганические соединения, органические станнаты, органические борные кислоты или органические бораны.

Окисление азота в гетероарил-заместителе промежуточных соединений, таких как сложный эфир бензойной кислоты, осуществляют известными методами. Например, оказалась пригодной метахлор бензойная кислота в инертном растворителе, как хлористый метилен, при температуре между -30^oC и точкой кипения растворителя.

Изобретение относится также к промежуточным продуктам формулы III для получения соединений I, где промежуточные продукты формулы III уже содержат существенные элементы структуры соединений I:

где Z означает Cl, CR (45) или OH, R (45) означает (C₁-C₈) алкил, R (1) - R (5) - как указано выше.

При этом речь идет о соответствующих гуанидинам сложных эфирах кислоты, о солях и свободных кислотах, которые превращают в гуанидины.

Бензоилгуанидины представляют, в общем, слабые основания и могут связывать кислоту при образовании солей. В качестве кислых солей присоединения применяются соли всех фармакологически совместимых кислот, например галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, p-толуолсульфонаты.

Соединения I представляют замещенные ацилгуанидины.

Известным сложным эфиром, представителем ацилгуанидинов, является производное пиразина, амилорид, который находит применение в терапии как удерживающее калий мочегонное средство. Другие многочисленные соединения типа амилорида описаны в литературе, как например диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

амилорид, R', R''= H
диметиламилорид: R', R'' = CH₃
этилизопропиламилорид: R^' = C₂H₅, R'' = CH(CH₃)₂.

Кроме того, известны исследования, которые указывают на противоаритмические свойства амилорида ("Циркуляция" 79, 1257-63 (1989)). Однако его широкому применению в качестве противоаритмического средства противодействует то обстоятельство, что этот эффект выражен только слабо и его появление сопровождается снижением кровяного давления и салуретическим действием, и эти побочные действия при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны.

Указания на противоаритмические свойства амилорида получали также при экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J. 9 (дополнение 1): 167 (1988) (рефета). Так, например, на сердцах крыс было установлено, что вызванное искусственным путем мерцание желудочков сердца благодаря амилориду можно было полностью подавлять. Еще активнее, чем амилорид было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.

В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) описаны бензоилгуанидины, которые в соответствующем R(1) положении несут атом водорода. В немецкой заявке на патент P 4204575.4 (США 5373024) предлагают бензоилгуанидины, в которых однако заместители не имеют значений, на которые претендует данное изобретение.

В патенте США 3780027 претендуют на ацилгуанидины, которые по структуре подобны соединениям формулы I и образуются от имеющихся в продаже анастомозных мочегонных средств, как буметанид. Соответственно для этих соединений указана сильная мочегонная активность.

Поэтому оказалось неожиданным, что соединения по изобретению не имеют никаких нежелательных и вредных мочегонных свойств, однако имеют очень хорошие противоаритмические свойства, которые имеют важное значение при лечении заболеваний, как например при явлениях гипоксии. Эти соединения вследствие их фармакологических свойств с успехом применяются как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентной для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией повреждений, особенно при возникновении вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря своим защитным действиям против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения по изобретению формулы I, вследствие торможения клеточного Na⁺/H⁺ - механизма обмена, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений, или первичных или вторичных, вызванных этим заболеванием. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств в случае оперативных вмешательств, например при трансплантациях органов, причем эти соединения можно применять как для защиты органов в доноре перед взятием или во время взятия, для защиты взятых органов, например, при лечении или их хранении в физиологических растворах, а также при переносе в организм реципиента. Соединения представляют также ценные, имеющие защитное действие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например как на сердце, так и на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений соединения применяются также как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем они используются, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения формулы I по изобретению применяются также для лечения различных форм шока, как например аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Помимо этого соединения формулы I по изобретению отличаются сильным тормозящим действием на пролиферации клеток, например, на пролиферацию клеток фибробластов и на пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I применяются как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и могут поэтому использоваться как средства против атеросклероза, средства против поздних осложнений диабета, против раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при гиперплазии или гипертрофии предстательной железы.

Соединения по изобретению представляют очень эффективные ингибиторы клеточного антиносителя протонов натрия (Na⁺/H⁺ - обменник), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках, измерения проводятся легко, как например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению пригодны как отличные и простые научные инструменты, например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, но также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I применяются в превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциоальной гипертонии.

В противоположность известным соединениям, соединения по изобретению имеют значительно улучшенную растворимость в воде. Поэтому они значительно лучше пригодны для внутривенных назначений.

Лекарственные средства, которые содержат соединение I, можно при этом назначать орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительный способ назначения зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения I можно применять одни или вместе с галеновыми вспомогательными препаратами, а именно как в ветеринарной медицине, так и в гуманной медицине.

Какие вспомогательные вещества пригодны для требуемой рецептуры лекарственного средства, специалисту известно на основании его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для свечей, вспомогательными веществами таблеток и другими носителями активного вещества можно применять, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, консерванты, агенты, растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами переводят в соответствующие формы введения, как таблетки, капсулы в упаковке, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять например гуммиарабик, магнезию, карбонат, магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом лекарственную форму можно получать как сухим, так и влажным гранулированием. Как масляные вещества-носители, или как растворители применяют, например, растительные или животные жиры, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного назначения активные соединения, в случае необходимости с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве агентов растворения применяют, например, воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных названных растворителей.

В качестве фармацевтического состава для назначения в форме аэрозолей или распылителей применяют, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, как особенно этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Состав в случае необходимости может также содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая лекарственная форма содержит активное вещество обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, особенно приблизительно от 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка назначаемого активного вещества формулы I и частота назначения зависят от силы активного вещества и продолжительности действия примененных соединений, кроме того, также от вида и тяжести заболевания, которое лечат, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности млекопитающего, которое лечат.

В среднем, ежегодная доза соединения формулы I при весе пациента около 75 кг составляет минимально 0,001 мг/кг, преимущественно 0,01 мг/кг, до максимально 10 мг/кг, преимущественно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например приблизительно после перенесения инфаркта миокарда, могут потребоваться также более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз за день. В частности, при внутривенном применении, например, для пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии могут потребоваться дозы от 200 мг за день.

Список сокращений:
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилформамид
TMU - N,N,N',N'-тетраметилмочевина
EI - ударный электрон
DCl - десорбция-химическая ионизация
EE - этилацетат (EtAOc)
DIP - простой диизопропиловый эфир
MTB - простой метилтретбутиловый эфир
HEP - n-гептан
DME - диметоксиэтан
FAB - бомбардировка прочными атомами
CH₂Cl₂ - дихлорметан
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент
ES - электроионизация распылением
Me - метил
Et - этил
Bn - бензил
ZNS - центральная нервная система
Brine - насыщенный водный NaCl-раствор
Met - металл
Экспериментальная часть
Общая инструкция для получения бензоил-гуанидинов (I)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L=OH).

0,01 мол производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в 60 мл безводного THF и затем смешивают с 1,78 г (0,011 мол) карбонилдиимидазола. После перемешивания свыше 2 ч при комнатной температуре вводят в реакционный раствор 2,95 г (0,05 мол) гуанидина. После перемешивания более ночи отгоняют THF при пониженном давлении (в ротационном выпарном аппарате), смешивают с водой, устанавливают при помощи 2 н. HCl величину pH до 6-7 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формулы I). Полученные таким путем бензоилгуанидины обработкой водной, метаноловой или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически совместимыми кислотами можно переводить в соответствующие соли.

Общая инструкция для получения бензоил-гуанидинов (I).

Вариант B: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L=O-алкил).

5 ммол сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы II и 25 ммоля гуанидина (сводное основание) растворяют в 15 мл изопропанола или в 15 мл THF суспендируют и до полного превращения (метод контроля тонкого слоя) кипятят при флегме (типичное время реакции от 2 до 5 ч). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают в 300 мл EE и промывают 3 раза, каждый раз 50 мл раствора NaHCO₃. Сушат над Na₂SO₄, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле с подходящим растворителем, например, EE/MeOH 5:1 (образование соли см. с вариантом A).

Пример 1

4-(пиридин-N-оксид-3-илокси)-3-трифторметил-бензоиогуанидин, гидрохлорид.

500 мг сложного метилового эфира 4-(пиридин-N-оксид-3-илокси -3-трифторметил-бензойной кислоты и 472 мг гуанидина по общей инструкции варианта B гуанилируют в 5 мл изопропанола. Получают 250 мг бесцветного масла. Т.пл. (гидрохлорида)=180^oC.

R_f (EE/MeOH 1:1)=0,27 MS(ES):341 (M+H)⁺
а) Сложный метиловый эфир 4-(пиридин-N-оксид-3-илокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты.

1,1 г сложного метилового эфира 4-(3-пиридилокси)-3- трифторметил-бензойной кислоты и 912 мг 3-хлорнадбензойной кислоты растворяют в 10 мл CH₂Cl₂ и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 126 мг Na₂SO₃ и удаляют растворитель в вакууме. Поглощают в 100 мл EE и экстрагируют 1 раз 100 мл водного насыщенного Na₂SO₃ - раствора и 3 раза по 100 мл насыщенного водного Na₂CO₃ - раствора. Сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме.

Получают 1,1 г бесцветного масла.

R_f (EE/MeOH 10:1)=0,19 MS(ES):314 (M+H)⁺
б) Сложный метиловый эфир 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты
2 ммол сложного метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты, 2 ммол 3-гидроксипиридина и 4 ммол K₂CO₃ перемешивают в 15 мл DMF (безводного) 1,5 часа при 110^oC. Затем смесь выливают на 100 мл воды и экстрагируют 3 раза по 50 мл EE. Сушат над Na₂SO₄, удаляют растворитель в вакууме и превращают продукт дальше без всякой очистки. 500 мг бесцветного масла.

R_f(МТВ) = 0,33 MS(ES):296 (M+1)
Пример 2
4-хинальдин-N-окисд-6-илокси)-3-метилсульфонил-бензоилгуанидин, гидрохлорид.

400 мг сложного метилового эфира 4-(хинальдин-N-оксид- 6-илокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 300 мг гуанидина по общей инструкции, вариант B, гуанилируют в 15 мл изопропанола.

Получают 140 мг стекловидного твердого вещества.

Т.пл. (гидрохлорида) = 247^oC.

R_f (EE/MeOH 5:1) = 0,06 MS(ES):417 (M+H)⁺
а) Сложный метиловый эфир 4-(хинальдин-N-оксид-6-илокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты.

372 мг сложного метилового эфира 4-(6-хинальдинилокси)- 3-метилсульфонил-бензойной кислоты аналогично примеру а) окисляют до N-оксида и без очистки превращают дальше.

б) Сложный метиловый эфир 4-(6-хинальдинилокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты.

2 г 6-оксихинальдина, 3,12 г сложного метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 12,28 г Cs₂CO₃ перемешивают в 50 мл безводной тетраметилмочевины 1 час при 110^oC. После охлаждения добавляют 250 мл насыщенного водного NaHCO₃-раствора и экстрагируют 3 раза, каждый раз 125 мл EE. Сушат над Na₂SO₄, удаляют растворитель в вакууме и хроматографируют с MTB. Получают 3,98 г бесцветной пены.

R_f (MTB) = 0,31 MS(ES):372 (M+H)⁺.

Соединение примера 3 синтезировали аналогично примеру 2.

Пример 3
4-(хинальдин-N-оксид-6-илокси)-3-трифторметил-бензоилгуанидин, гидрохлорид

R_f (EE/MeOH 5:1) = 0,11 MS(ES):441 (M+H)⁺
Фармакологические данные
Торможение Na⁺/H⁺ - обменника эритроцитов кролика.

Белые кролики из Новой Зеландии (Ivanovas) получали стандартную диету с 2% холестерина в течение шести недель, чтобы активировать Na⁺/H⁺ - обмен и определить при помощи пламенного фотометра Na⁺ - приток в эритроциты через Na⁺/H⁺ - обмен. Кровь брали из артерий уха и благодаря 25 международным единицам калия-гепарина получали несвертываемость крови. Часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита центрифугированием. Аликвотные части соответственно 100 мл служили для измерения исходного содержания Na⁺ в эритроцитах.

Чтобы определить приток натрия повышенной чувствительности в амилориде, 100 мкл каждой пробы на наличие крови инкубировали соответственно в 5 мл гиперосмолярной среды соли-сукрозы (ммол/л:140 NaCl, 3 KCl, 150 сукрозы, 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметиламинометана) при pH 7,4 и 37^oC. После этого эритроциты промывали 3 раза холодным как лед раствором MgCl₂-уабаина (ммол/л:112 MgCl₂, 0,1 уабаина) и вызывали гемолиз в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяли пламенным фотометром.

Na⁺-неттоприток вычисляли из разности между исходными величинами натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубирования. Тормозящий приток натрия амилорид получали из разности содержания натрия в эритроцитах после инкубирования с амилоридом или без амилорида 3•10^-4 мол/л. Таким образом действовали и при использовании соединений по изобретению.

Результаты
Торможение Na⁺/H⁺ - обменника:
Пример - IC₅₀ ммол/л
1 - 0,08
2 - 0,3
3 - 0,019$

Описываются новые бензоилгуанидины формулы I, где один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает -OR(10), R(10) означает C_aH_2a-(C₁ - C₉)-гетероарил-N-окись, которая не замещена или замещена 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF₃, CH₃, a = 0, 1, 2; соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают водород, (CH₂)_p - (C_qF_2q+1), R(22) -SO_u , причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь, u = 0, 1 или 2, q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R(22) - (C₁ - C₈)-алкил или CF₃; R(4) и R(5) независимо друг от друга - водород, (C₁ - C₈)-алкил, C_rF_2r+1, r = 1, 2, 3, 4, или их фармацевтически приемлемые соли. Описанные соединения оказывают отличное действие на систему кровообращения сердца. Описывается также способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственные средство. 5 с. и 11 з.п. ф-лы.

(I)

1. Бензоилгуанидины формулы I

где один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает -OR(10), где R(10) - C_aH_2a - (C₁ - C₉) - гетероарил-N-окись, которая незамещена или замещена 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF₃, CH₃, а = 0, 1, 2; соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают водород, (CH₂)_p - (C_qF_2q+1), R(22) - SO_u, причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь, u = 0, 1 или 2, q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6, R(22) - (C₁ - C₈) - алкил или CF₃;
R(4) и R(5) независимо друг от друга - водород; (C₁ - C₈) - алкил, C_rF_2r+1, r = 1, 2, 3, 4,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении аритмий. 3. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении и профилактике инфаркта миокарда. 4. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении или профилактике стенокардии. 5. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении или профилактике ишемических состояний. 6. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении или профилактике ишемических состояний периферической и центральной нервной системы. 7. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении или профилактике ишемических состояний периферических органов и конечностей. 8. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении состояний шока. 9. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при консервации и хранения трансплантантов для хирургических мероприятий. 10. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при хирургических операциях и трансплантациях органов. 11. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, используемого при лечении заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, т.е. атеросклероза, поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзаболеваний, таких, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии предстательной железы. 12. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, ингибирующие клеточный Na⁺/H⁺ - обмен. 13. Способ получения бензоилгуанидинов формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R(1) - R(5) имеют указанные в п.1 значения;
L - слабонуклеофильную замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином. 14. Производные карбоновой кислоты общей формулы III

где Z - Cl, OR(45) или OH, R(45) - (C₁ - C₈)-алкил;
R(1) - R(5) как указано в п.1. 15. Способ ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена введением активного вещества при необходимости вместе с обычными добавками, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве. 16. Лекарственное средство для ингибирования клеточного Na⁺/H⁺ - обмена, содержащее активное вещество и при необходимости фармацевтически приемлемые добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.