БЕНЗОИЛГУАНИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК C07C317/44 C07C315/04 A61K31/155 

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы (I)

где R(l) обозначает R(4)-SO_m,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CH₂)_u - (CF₂)_t - CF₃,
t равно 0, 1, 2 или 3,
u равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также к их фармацевтически переносимым солям.

Предпочтительными являются бензоилгуанидины формулы I, в которой R(1) обозначает R(4)-SO_m,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CF₂)_t - CF₃,
t равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также их фармацевтически переносимые соли.

Предпочтительными являются также, бензоилгуанидины формулы I, в которой R(1) обозначает R(4)-SO₂,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
R(2) обозначает CF₃,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.

Наиболее предпочтительны бензоилгуанидины формулы I, в которой
R(1) обозначает R(4)-SO₂,
R(4) обозначает алкил с 1-4 C-атомами,
R(2) обозначает CF₃,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Если один из заместителей R(1) - R(12) содержит один или несколько центров асимметрии, то они могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереоизомеров, рацематов или их смесей. Указанные алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными.

Изобретение касается далее способа получения соединения формулы I, отличающегося тем, что соединение формулы II

в которой R(1) - R(3) имеют указанные значения, L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, фенокси-группу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают известным способом в основном из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, L = C1), которые в свою очередь можно получать известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L=ОН), например с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L=C1) могут быть получены известным способом также и другие активированные кислотные производные формулы II непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), как, например, метиловые эфиры формулы II с L = OCH₃ путем обработки газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилимидазолом [L = 1-имидазолил, Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367] (1962), смешанные ангидриды формулы II обработкой Cl-COOC₅H₅ или тионилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активировать бензойную кислоту дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-/(циано(этоксикарбонил)-метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU")[Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II приведен с указанием источников информации в (J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляется известным способом в протонном или апротонном полярном инертном органическом растворителе. При этом при реакции этиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = ОМе) с гуанидином метанол, изопропанол или тетрагидрофуран могут применяться в температурном интервале от 20^oC до температуры кипения этих растворителей. При большинстве реакций соединений II с несодержащим соли гуанидином работали главным образом в апротонных инертных растворителях, как-то тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Но и вода может применяться при взаимодействии II с гуанидином при использовании основания, например NaOH в качестве растворителя.

Если L обозначает C1, то работают главным образом с добавлением кислотоуловителя, например в форме избыточного гуанидина, для связывания хлористоводородной кислоты.

Часть исходных производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены методами, описанными в литературе. Полученные бензойные кислоты превращают в соединения согласно изобретению одним из вышеописанных вариантов способа.

Бензоилгуанидины I представляют собой в общем слабые основания и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве солей присоединения кислоты могут рассматриваться соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами. Наиболее важный представитель ацилгуанидинов - это производное пиразина амилорид, который находит применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретика. В литературе описаны многочисленные другие соединения типа амилорида, как-то диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

Амилорид: R', R'' = H
Диметиламилорид: R', R'' = CH₃
Этилизопропиламилорид: R' = C₂H₅, R'' = CH(CH₃)₂
Кроме того, известны исследования, указывающие на антиаритмические свойства амилорида (Arculation 79, 1257-63 (1989)). Широкому применению их в качестве антиаритмического средства препятствует то, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижением кровяного давления и салюретическим действием, а эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.

Указания на антиаритмические свойства амилорида получены были также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J.9 (suppl.1): 167 (1988)/
Так, например, в экспериментах на крысиных сердцах было найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочка сердца полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильным, чем амилорид, было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.

В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) и в патенте США 5373024 (HOE 92/F 034) описываются бензоилгуанидины, которые, однако, не содержат фторированных алкильных заместителей.

В патенте США 3780027 заявляются ацилгуанидины, структурно похожие на соединения формулы I и являющиеся производными петлевых диуретиков, имеющихся в продаже, как-то буметанид, т.е. также не затрагиваются фторированные соединения. Сообщается, что эти соединения обладают сильной салидуретической активностью.

Описание к Европейской выложенной заявке EP 612723 (HOE 93/F 054) описывает уже соединения, родственные с заявляемыми согласно настоящему изобретению, но они, однако, в некотором отношении не имеют еще удовлетворительных свойств, в частности в этой заявке не описано ни одно соединение с фтор-содержащими заместителями в п-положении.

Соединения согласно изобретению не проявляются никакого нежелательного и вредного салидуретического действия, однако они имеют хорошие антиаритмические свойства, которые важны, например, для лечения болезней, вызываемых явлениями кислородной недостаточности. Соединения I вследствие их фармакологических свойств прекрасно подходят в качестве антиаритмических лекарств с кардиопротективной компонентой для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они и превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызываемых ишемией поражений, в частности при провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических ситуаций заявляемые соединения формулы I могут применяться вследствие ингибирования клеточного Na⁺/H⁺-обменного механизма в качестве лекарств для лечения острых или хронических поражений, вызванных ишемией, или болезней, вызываемых ишемией как первичной или вторичной причиной. Это касается их применения в качестве лекарств для оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты отнятых органов в доноре до и во время отнятия, для защиты отнятых органов, например при их обработке с хранением в физиологических растворах или при хранении в таких растворах, а также при пересадке их в организм реципиента. Соединения также представляют собой ценные протективно действующие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, как и на периферийных сосудах. В соответствии с их протективным действием против вызываемых ишемией поражений соединения годятся также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения приступа апоплексии или отека мозга. Кроме того, соединения согласно изобретению формулы I также годятся для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Кроме того, заявляемые соединения формулы I характеризуются сильным ингибирующим действием на пролиферации клеток, например пролиферацию клеток фибробласта и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому соединения формулы I могут рассматриваться как ценные терапевтические средства для болезней, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому могут применяться как антиатеро-склеротические средства, средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как-то фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофий и гепреплазий органов, в частности при гиперплазии или, соответственно, гипертрофии простаты.

Соединения согласно изобретению являются действенными ингибиторами клеточного натрий-протонного-антипортера (Na⁺/H⁺-обмена), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также и в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Заявляемые соединения годятся поэтому как превосходные и простые научные инструменты, например при их применении в качестве диагностических средств для определения и различения определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы I пригодны для превентивной терапии с целью воспрепятствования генезису высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, могут вводиться при этом орально, парентерально, внутривенно, ректально или посредством ингаляции, причем предпочтительная форма введения зависит от проявления болезни. Соединения формулы I могут применяться при этом одни или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине. Какие вспомогательные вещества являются подходящими для желательной лекарственной формы, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток, и другими носителями активного вещества могут применяться, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусокорректирующие вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как-то носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями, и обычными методами переводят в подходящие лекарственные формы, как-то таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом приготовление может происходить в виде сухой или влажной грануляции. В качестве масляных носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как-то подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения, при желании, с обычными для этого веществами, как-то агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей могут рассматриваться, например: вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как-то растворы глюкозы или маннита, или же смесь различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтического состава для применения в форме аэрозолей или распыляемых растворов годятся, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически безупречном растворителе, в частности этаноле или воде, или смеси таких растворителей.

Композиция может содержать при необходимости также и другие фармацевтические вспомогательные вещества, как-то ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации от приблизительно 0,1 до 10, в частности от приблизительно 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка вводимого пациенту активного вещества формулы I и частота приема лекарств зависят от силы и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести болезни, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, которому это лекарство вводят. В среднем ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет от не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до не более 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесенного инфаркта миокарда, могут быть необходимы и более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении у пациента, перенесшего инфаркт и находящегося на интенсивном лечении, могут потребоваться дозы до 200 мг в день.

Перечень сокращений:
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилфорамид
RT - комнатная температура
EE - этилацетат (EtOAc)
S_mp - температура плавления
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент.

Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 5,0 эквивалентов гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют под уменьшенным давлением в ротационном испарителе смешивают с водой, pH доводят до 6-7 с помощью 2-нормальной HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены в соответствующие соли обработкой водной, метанольной или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически переносимыми кислотами.

Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил)
1,0 эквивалент алкильного эфира бензойной кислоты формулы II, а также 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и нагревают с обратным холодильником до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, поглощают этилацетатом и трижды промывают раствором NaHCO₃. Сушат над Na₂SO₄, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с помощью подходящей подвижной среды, например этилацетат/метанол 5:1.

(солеобразование, см. вариант A).

Пример 1. Хлоргидрат 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензоилгуанидина

Бесцветные кристаллы, т.пл. 236^oC
Путь синтеза:
а) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензойной кислоты из метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонилбензойной кислоты путем нагревания до 90^oC с трифторацетатом калия в NMP^x в присутствии иодида меди (I).

б) 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензоилгуанидин-гидрохлорид по общей методике, вариант В.

^x NMP-2-нитро-2-метил-1-пропанолн

Описываются новые производные бензоилгуанидинов формулы I, где R(1) означает R(4)-SO_m, R(4)-алкил с 1-8 С-атомами, m равно 1 или 2, R(2) обозначает (СН₂)_u-(СF₂)_t-CF₃, t равно 0, 1, 2, 3, и равно 0, 1, R(3) означает Н или указанное для R(l) значение, и их фармацевтически переносимые соли, которые могут представлять активное вещество в фармацевтическом составе для ингибирования Na⁺/H⁺-обмена. Описывается также способ их получения, способ ингибирования Na⁺/H⁺-обмена, фармацевтический состав на основе соединений формулы I и способ его получения. 5 с. 13 з.п. ф-лы.

1. Бензоилгуанидины формулы I

где R(1) обозначает R(4)-SO_m;
R(4) обозначает алкил с 1 - 8 С-атомами;
m равно 1 или 2;
R(2) обозначает (СН₂)_u - (CF₂)_t - CF₃;
t равно 0, 1, 2 или 3;
u равно 0 или 1;
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение,
а также их фармацевтически переносимые соли. 2. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, в которой R(2) обозначает (CF₂)_t - CF₃, t равно 0 или 1, а также их фармацевтически переносимые соли. 3. Бензоилгуанидины формулы I по п.1 или 2, в которой R(1) обозначает R(4) - SO₂, R(2) обозначает CF₃, R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли. 4. Бензоилгуанидины формулы I по одному или нескольким пп.1 - 3, в которой R(1) обозначает R(4) - SO₂, R(4) обозначает алкил с 1 - 4 С-атомами, R(2) обозначает CF₃, R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли. 5. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения аритмий. 6. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда. 7. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии. 8. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца. 9. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийной и центральной нервной системы и приступа апоплексии. 10. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийных органов и конечностей. 11. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения шоковых состояний. 12. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов. 13. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий. 14. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, в качестве антиатеросклеротического средства, средства при поздних осложнениях при диабете, при раковых заболеваниях, при фибротических заболеваниях, таких, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гиперплазии простаты. 15. Способ получения бензоилгуанидинов формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R(1) - R(3) имеют указанное в п.1 значение,
L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином. 16. Способ ингибирования Na⁺/H⁺-обмена введением активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют эффективное количество соединения формулы I по п.1 в подходящей лекарственной форме. 17. Фармацевтический состав, обладающий свойством ингибировать Na⁺/H⁺-обмен, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве, при необходимости вместе с галеновыми вспомогательными веществами. 18. Способ получения фармацевтического состава, обладающего свойством ингибировать Na⁺/H⁺-обмен, отличающийся тем, что эффективное количество активного соединения формулы I по п.1 переводят в дозировочную форму.