ОРТОЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОИЛГУАНИДИНЫ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2002 года по МПК C07C279/10 C07C279/20 C07C279/22 A61K31/155 A61P9/06 A61P9/10 

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы 1

где обозначают:
R(1) R(13)-SO_m или R(14)R(15)N-SO₂-;
m=1 или 2;
R(13) - алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, алкенил с 3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или
-C_nH_2n-R(16), n - нуль, 1,2,3 или 4;
R(16) - циклоалкил с 3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, С1, СF₃, метила, метокси и NR(25)R(26); R(25) и R(26) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(14) - водород с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, алкенил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -C_nH_2n-R(27), n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(27) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метокси и NR(28)R(29);
R(28) и R(29) независимо друг от друга - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(15) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или R(14) и R(15) вместе - 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена через кислород, S, NH, N-СН₃ или N-бензил;
один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -CHR(30)R(31);
R(30)-(CH₂)_g-(CHOH)_h-(CH₂)_i-(CHOH)_k-R(32) или
-(CH₂)_g-O-(CH₂-OH₂O)_h-R(24);
R(24) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;
g, h, i одинаковые или различные - нуль, 1, 2, 3 или 4;
к 1,2,3 или 4;
или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) и R(34) - одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами
или
R(33) и R(34) вместе - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или
R(33) - CH₂OH;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I, CN, -(CH₂)_n-(CF₂)_O-СF_з;
n - нуль или 1;
0 - нуль, 1 или 2;
и к их фармацевтически переносимым солям.

Предпочитают соединения формулы 1, в которых обозначают:
R(1) R(13)-SO₂ или R(14)R(15)N-SO₂-;
R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-Оатомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенил с 3 или 4 С-атомами или -C_nH_2n-R(16),
n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(l6) - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил,
причем фенил, бифенилил и нафтил не замещен или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила или метокси;
R(14) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенил с 3 или 4 С-атомамн или -C_nH_2n-R(27) п - нуль, 1, 2, 3 или 4;
R(27) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, фенил, бифенилил или нафтил, причем фенил, бифенилил и нафтил не замещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, метила или метокси;
R(15) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или R(14) и R(15) вместе - 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена через кислород, S, NH, N-СН₃ или N-бензил;
и один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -CHR(30)R(31);
R(30)-(CH₂)_g-(CHOH)_h-(CH₂)_i-(CHOH)_k-R(32)
или
-(CH₂)_g-O-(CH₂-CH₂O)_h-R(24);
R(24) и R(32) независимо друг от друга - водород или метил;
g, h, I одинаковые или различные - нуль, 1 или 2;
к 1 или 2;
или
соответственно другой заместитель R(2) и R(3)-C(OH)R(33)R(34);
R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1,2, 3 или 4 С-атомами
или R(33) и R(34) вместе - циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или R(33) -СН₂ОН;
R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4
С-атомами, F, Cl, CN или (СF₂)_o-СF₃;
0 нуль, 1 или 2;
и их фармацевтически переносимые соли.

Особенно предпочитают соединения формулы 1, в которых обозначают: R(1) R(13)-S0₂;
R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
один из заместителей R(2) и R(3) водород;
и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) -С(ОН)(СН₃)-СН₂OН, -СН(СН₃)-СН₂OН или С(ОН)(СН₃)₂;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CN или -CF₃;
и их фармацевтически переносимые соли.

Под гетероарилом с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами подразумевают остатки, которые получаются от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены через N и/или в которых по меньшей мере две смежных СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены через S, NH или О. Далее один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут представлять также N-атомы. В качестве гетероарила с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами действительны особенно фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Если один из заместителей R(1) - R(4) содержат один или несколько асимметричных центров, то они могут иметь как S, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать как оптические изомеры, как диастереомеры. как рацематы или как смеси.

Указанные алкильные остатки могут иметь как прямую, так и разветвленную цепь.

Изобретение относится, кроме того, к способу получения орто-замещенных бензоилгуанидинов формулы 1, который отличается тем, что соединение формулы II

где R(1) - R(4) имеют указанное значение и L обозначает легко замещаемую нуклеофильно летучую группу, вступает во взаимодействие с гуанидином.

Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотистый гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, выгодно получать известным способом из лежащих в основе хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L = Сl), которые, в свою очередь, можно получать снова известным способом из лежащих в основе карбоновых кислот (формула II, L = ОН), например, с хлористым тионилом.

Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L = Сl) можно получать также другие активированные производные карбоновой кислоты известным способом прямо из лежащих в основе производных бензойной кислоты (формула II, L = ОН), таких как сложный метиловый эфир формулы II с L = ОСН₃ обработкой газообразной НС1 в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилдиимидазолом [L = 1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. английское издание 1,351 - 367 (1962)], смешанные ангидриды II с Сl-СООС₂Н₅ или хлористым тозилом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирования бензойных кислот с дициклогексилкарбодиимидом (ДСС) или с 0-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино] -1, 1, 3, 3-тетраметилурон-тетрафторборатом ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide-Symposium, Peptide 1990, Editors E. GiraIt and D.Andreu, Escom, Leider, 1991]. Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы 1 указаны в литературном источнике в J.March, Advanced Organic Chemistry, издание 3 (John Wiley & Sons, 1985), стр. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном, полярном, но инертном органическом растворителе. При этом взаимодействии сложных метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L - ОМе) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или тетрагидрофуран с температурой от 20^oС до точки кипения этих растворителей. При большинстве взаимодействий соединений II с обессоленным гуанидином было выгодно работать в апротонных инертных растворителях, как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан. Но при взаимодействии соединения II с гуанидином можно применять также воду при использовании основания, как, например, NaOH в качестве растворителя.

Если L= Сl, выгодно работать при добавке ловушки кислоты, например, в форме избыточного гуанидина для связывания галоидоводородной кислоты.

Часть лежащих в основе производных бензойной кислоты формула II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать известными из литературы методами. Полученные бензойные кислоты по одному из вышеописанных вариантов способа превращают до соединений согласно изобретению 1.

Введение некоторых заместителей в 2-, 3-, 4- и 5-положении удается осуществлять известными из литературы методами с помощью палладия реакцией поперечного сочетания арилгалогенидов или арилтрифлатов, например, с органостаннами, органоборными кислотами или органоборанами или медьорганическими или цинкоорганическими соединениями.

Бензоилгуанидины 1 представляют, в общем, слабые основания и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве кислотных аддитивных солей принимают в расчет соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, р-толуолсульфонаты.

Соединения 1 представляют замещенные ацилгуанидины.

Из европейской заявки на патент 640588 А1 известны бензоилгуанидины подобной структуры, которые, однако, не имеют алкилсульфонил- или алкилсульфамоилгруппы, которую всегда имеют соединения согласно изобретению.

Европейская заявка на патент 699 также относится к ортозамещенным бензоилгуанидинам, которые, однако, не имеют гидроксильной группы согласно изобретению в заместителе R(2) или R(3).

Более старая немецкая заявка 19608162.9 (НОЕ 96/F 042) также предлагает орто-замещенные бензоилгуанидины, которые, однако, ни в коем случае не содержат алкилсульфонилгруппы.

В противоположность известным соединениям соединения согласно изобретению отличаются высокой эффективностью в торможении Nа⁺/H⁺-обмена, в сочетании с очень хорошей водорастворимостью.

Они не имеют также, как известные соединения, никаких нежелательных и отрицательных салидиуретических свойств, однако имеют очень хорошие противоаритмические свойства, как, например, они имеют важное значение для лечения заболеваний, появляющихся при явлениях недостатка кислорода. Соединения вследствие своих фармакологических свойств пригодны как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой для профилактики и для лечения инфаркта и для лечения стенокардии, причем они также предупредительно тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией повреждений, особенно при провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Вследствие их защищающих действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения по изобретению формулы 1 в связи с торможением клеточного Na⁺/H⁺-мexaнизмa обмена можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений или вызванных в результате этого первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств для оперативных вмешательств, например при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов в доноре, перед взятием и во время взятия, для защиты взятых органов, например, при лечении или при их хранении в физиологических растворах, так и при переносе в организм реципиента. Соединения представляют также ценные лекарственные средства с защитным действием при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце и также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений соединения пригодны также как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения по изобретению формулы 1 пригодны также для лечений различных форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

С другой стороны, соединения по изобретению формулы 1 отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток, например на пролиферацию фибробластов, клеточную пролиферацию и пролиферацию клеток гладкой мышечной ткани сосудов. Поэтому соединения формулы 1 применяют как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и поэтому их можно применять как антиатеросклеротические средства, как средства против поздних осложнений диабета, средства против заболеваний раком, против фибромных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, средства против гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при гиперплазии или гипертрофии предстательной железы.

Соединения согласно изобретению представляют ценные ингибиторы клеточного натрий-протон-антиносителя (Na⁺/H⁺-обменник), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабеты и т.д.) повышен также в тех клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению применяются как отличные и простые научные инструменты, например, при их применении в качестве диагностического средства для определения и дифференцирования определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабетов, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы 1 пригодны для предупредительной терапии с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Кроме того, было найдено, что соединения формулы 1 оказывают благоприятное влияние на липопротеины сыворотки. Как известно, для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, особенно коронарной болезни сердца, слишком высокие жировые показатели крови, так называемые гиперлипопротеинемии, представляют существенный фактор риска. Поэтому для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений придают исключительное значение снижению повышенного количества липопротеинов сыворотки. Наряду с уменьшением общего сывороточного холестерина придают особое значение снижению количества специфических атерогенных липидных фракций этого общего холестерина, особенно липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитную функцию против коронарной болезни сердца. В соответствии с этим гиполипидемия должна быть в состоянии снижать не только общий холестерин, но особенно VLDL- и LDL-фракции сывороточного холестерина. Затем было найдено, что соединения формулы 1 показывают ценные, используемые в терапии свойства относительно влияния на уровень сывороточного липида. Так, они значительно снижают повышенную сывороточную концентрацию LDL и VLDL, как их можно наблюдать, например, в результате повышенного диетического приема богатой холестерином и липидами пищи или при патологических изменениях обмена веществ, например генетически обусловленные гиперлипидемии. Поэтому их можно применять для профилактики и для регрессии атеросклеротических изменений, причем они исключают причинный фактор риска. К этому причисляют не только первичные гиперлипидемии, но и некоторые вторичные гиперлипидемии, как, например, возникающие при диабетах. Кроме того, соединения формулы 1 приводят к определенному снижению вызванных аномалиями обмена веществ инфарктов и особенно к значительному уменьшению вызванной обширности инфаркта и степени его тяжести. Далее, соединения формулы 1 приводят к эффективной защите против повреждений эндотелия, вызванных аномалиями обмена веществ. С этой защитой сосудов против синдрома дисфункции эндотелия соединения формулы 1 представляют ценные лекарственные средства для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка сердца и расширенной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Названные соединения находят поэтому выгодное применение для получения медикамента для лечения гиперхолестеринемии, для получения медикамента для предупреждения атерогенеза, для получения медикамента для предупреждения и лечения атеросклероза, для получения медикамента для предупреждения и лечения заболеваний, которые вызваны повышенным уровнем холестерина, для получения медикамента для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны дисфункцией эндотелия, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванной атеросклерозом гипертонии, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванных атеросклерозом тромбов, для получения медикамента для предупреждения и лечения гиперхолестеринемии и дисфункции эндотелия, вызванных ишемий, и постишемических реперфузионных повреждений, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эндотелия сердечных гипертрофий и кардиомиопатий, для получения медикамента для предупреждения и лечения вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эндотелия спазмов коронарных сосудов и инфарктов миокарда, для получения медикамента для лечения названных болезней в комбинации с понижающими кровяное давление веществами, предпочтительно с превращением ангиотензин-ферментов (АСЕ)-ингибиторов и ангиотензин-рецептор-антагонистов, в комбинации NHE-ингибитора формулы 1 с понижающим жировой уровень крови активным веществом, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA- редуктазы (например, ловастатин или правастатин), причем последний вызывает гиполипидемическое действие и в результате этого повышает гиполипидемические свойства NHE-ингибитора формулы 1, оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и с уменьшенным использованием активного вещества.

Заявлен прием ингибиторов обмена натрия-протонов формулы 1 в качестве нового вида лекарственного средства для снижения жирового уровня крови, а также на комбинацию ингибиторов обмена натрий-протонов совместно с понижающими кровяное давление и/или гиполипидемически действующими лекарственными средствами.

При этом лекарственные средства, которые содержат соединение 1, можно применять орально, парентерально, внутривенно, ректально или через ингаляцию, причем предпочтительное применение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения 1 можно применять одни или вместе с галеновыми препаратами, а именно как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной рецептуры лекарственного средства, специалисту известно на основании его знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами свечек, вспомогательными веществами таблеток и другими носителями активного вещества, можно применять, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения перемешивают с подходящими для этого добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять например гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом формой изготовления лекарства может быть как сухое гранулирование, так и влажное гранулирование. В качестве маслянистых веществ-носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные и животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения в случае необходимости с обычными для этого веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, приводят в форму раствора, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей принимают, например, во внимание воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных названных растворителей.

В качестве фармацевтического состава для назначения в форме аэрозолей или разбрызгивателей пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы 1 в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, особенно этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Состав по мере надобности может содержать также еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая лекарственная форма содержит активное вещество обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, особенно приблизительно от 0,3 до 3 вес. %.

Дозировка назначаемого активного вещества формулы 1 и частота назначения зависят от эффективности и продолжительности действия примененных соединений; кроме того, также от вида и тяжести заболевания, которое лечат, от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности млекопитающего, которое лечат.

В среднем, ежедневная доза соединения формулы 1 составляет у пациента весом 75 кг минимально 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, приблизительно непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут оказаться необходимыми также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении, как, например, у пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии, могут потребоваться дозы от 200 мг в день.

Cписок сокращений:
МеОН - метанол,
DMF - N,N-диметилформамид,
RT - комнатная температура,
ЕЕ - этилацетат (EtOAc),
Smp - точка плавления,
THF - тетрагидрофуран,
eq. - эквивалент.

Экспериментальная часть:
Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант А: из бензойных кислот (11, L=ОН)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и затем перемешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания более 2 часов при RT в реакционный раствор вводят 5,0 эквивалента гуанидина. После перемешивания более ночи отгоняют THF при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), смешивают с водой, устанавливают рН 6-7 при помощи 2 н НС1 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула 1). Полученные таким способом бензоилгуанидины могут быть переведены обработкой водным, метаноловым или эфирным раствором соляной кислоты или других фармакологически перносимых кислот в соответствующие соли.

Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (1). Вариант В: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил).

1,0 эквивалент сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы II и 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в THF и до полного превращения (контроль тонкослойной хроматографией) нагревают до кипения (типичное время реакции 2-5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают в ЕЕ и промывают 3 раза раствором МаНСО₃. Сушат над Na₂SO₄, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле с подходящим растворителем, например ЕЕ/МеОН 5:1 (образование соли ср. вариант А).

Пример 1: 2-хлор-3-(1'-гидрокси-2' -пропил)-5- метилсульфонилбензоилгуанидин, бесцветные кристаллы, Fp. 2Н^oС (разложение).

Методика синтеза:
а) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-йодо-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с 1 эквивалентом N-йод- сукцинимида в 5 эквивалентами трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 155-58^oС.

б) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-изопропенил- 5-метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-хлор-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты реакцией поперечного сочетания с 1,5 эквивалентами хлорида изопропенилцинка в THF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладий (1) и йодида меди (1), водная обработка, экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/п-гептаном (3:7). Бесцветное масло, MS: М⁺+ H == 289.

c) 2-хлор-3-[1'-гидрокси-2'-пропил] -5- метилсульфонилбензойная кислота гидроборированием сложного метилового эфира 2-хлор-3-изопропенил-5- метилсульфонилбензойной кислоты с комплексом борана-THF в THF при флегме 3 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 175-77^oС.

d) Сложный метиловый эфир 2-хлор-3-[1'-гидрокси-2'-пропил] -5-метилсульфонил-бензойной кислоты из с) этерификацией в 3 экв. йодистого метила в присутствии карбоната калия в DMF при RT за 3 часа, водная обработка, бесцветное масло, М⁺+Н=307.

е) 2-хлор-3-[1'-гидрокси- 2'-пропил] -5- метилсульфонилбензоилгуанидин
из d) по общей инструкции, вариант В.

Пример 2: 2-метокси-3-(1'-гидрокси-2 '-пропил) -5- метилсульфонилбензоилгуанидин, бесцветные кристаллы, Fp. 179-80^oС (разложение).

Способ синтеза:
а) 2-метокси-5-метилсульфонилбензойная кислота из сложного метилового эфира 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты с 10 экв. метанолата натрия в присутствии хлорида меди (II) в метаноле при флегме за 4 часа, желтоватое твердое вещество, Fp. 190-92^oС.

b) 2-метокси-3-йодо-5-метилсульфонилбензойная кислота из 2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с 1 экв. N-йод-сукцинимида в 5 экв. трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 205-07^oС.

c) Сложный метиловый эфир 2-метокси-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты из б) этерификацией с избытком хлористого водорода в метаноле при RT за 24 часа, водная обработка, бесцветное твердое вещество, Fp. 140^oС.

d) Сложный метиловый эфир 2-метокси-3-изопропенил-5-метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-метокси-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты аналогично способу 1 б), бесцветное масло, М⁺+Н=285.

е) 2-метокси-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]- метилсульфонилбензойная кислота из d) аналогично способу 1 с), бесцветное твердое вещество, аморфное, М⁺+ Н = 289.

f) Сложный метиловый эфир 2-метокси-3-[1'-гидрокси-2-пропил]-5-метилсульфонилбензойной кислоты этерификацией с 3 экв. йодида метила в присутствии карбоната калия в DMF при RT за 3 часа, водная обработка, светло-желтое масло, М⁺ + Н = 303.

g) 2-метокси-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]-5- метилсульфонилбензоилгуанидин из 2 f) по общей инструкции, вариант В.

Пример 3: 2-метил-3-(1'-гидрокси-2'-пропил)-5- метилсульфонилбензоилгуанидин, бесцветные кристаллы, Fp. 208 - 09^oС (разложение).

Способ синтеза:
а) Сложный метиловый эфир 2-метил-5- метилсульфонилбензойной кислоты
из сложного метилового эфира 2-хлор-5- метилсульфонилбензойной кислоты реакцией сочетания с 2 экв. хлорида метилцинка в THF/DMF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (II), трифенилфосфина и йодида меди (1), водная экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/n-гептаном (3:7), бесцветные кристаллы, Fp. 95 - 96^oС.

б) Сложный метиловый эфир 2-метил-3-йодо-5- метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты йодированием по Олаху с I eq. N-йод-сукцинимида в 5 экв. трифторметансульфокислоты при RT за 24 часа, бесцветные кристаллы, Fp. 137-38^oС.

c) Сложный метиловый эфир 2-метил-3-изопропенил-5-метилсульфонилбензойной кислоты из сложного метилового эфира 2-метил-3-йодо-5-метилсульфонилбензойной кислоты реакцией сочетания с 1,5 эквивалентами хлорида изопропенилцинка в THF при флегме в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (II), трифенилфосфина и йодида меди (1), водная обработка, экстракция уксусным эфиром и последующая хроматография на колонке на силикагеле с уксусным эфиром/n-гептаном (3:7), бесцветное масло, М⁺ + Н = 269.

d) 2-метил-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]-5- метилсульфонилбензойная кислота гидроборированием сложного метилового эфира 2-метил-3-изопропенил-5- метилсульфонилбензойной кислоты с комплексом борана-THF при флегме за 3 часа, аморфное твердое вещество, М⁺ + Н = 273.

e) Сложный метиловый эфир 2-метил-3-[1'-гидрокси-2'-пропил]-5-метилсульфонил-бензойной кислоты этерификацией с 3 экв. йодида метила в присутствии карбоната калия в DMF при RT за 3 часа, водная обработка, светло-желтое масло, М⁺ + Н = 287.

f) 2-метил-3-[1'-гидрокси-2' -пропил]-5- метилсульфонилбензоилгуанидин из е) по общей инструкции, вариант В.

Фармакологические данные:
Торможение Na⁺/H⁺-ионообменника эритроцитов кролика.

Белые кролики из Новой Зеландии (Ivanovas) получали стандартную диету с 2% холестерина в течение шести недель, чтобы можно было активировать Na⁺/H⁺ - обмен и определять при помощи пламенного фотометра Nа⁺- приток в эритроциты через Na⁺/H⁺-обмен. Кровь брали из ушных артерий и делали ее несвертываемой благодаря 25 международным единицам калия-гепарина. Одну часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита центрифугированием. Аликвотные части соответственно 100 мкл служили для измерения Nа⁺- исходного содержания в эритроцитах.

Чтобы определить чувствительный к амилориду приток натрия, 100 мл каждого анализа крови инкубировали соответственно в 5 мл гиперосмолярной среды соль-сукроза (ммол/л: 140 NaCl, 3 KC1, 150 сукрозы, 0,1 строфантина, 20 трис-гидроксиметил-аминометана) при рН 7,4 и при 37^oС. После этого эритроциты три раза промывали очень холодным раствором MgCl₂-cтpoфaнтинa (ммол/л: 112 MgCl₂, 0,1 строфантина) и вызывали гемолиз в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяли при помощи пламенного фотометра.

Na⁺ - нетто-приток расчитывали из разности между исходными величинами натрия и содержание натрия в эритроцитах после инкубирования. Тормозимый амилоридом приток натрия получался из разности содержания натрия в эритроцитах после инкубирования с амилоридом и без амилорида 3 х 10^-4 мол/л. Таким методом действовали также у соединений согласно изобретению.

Результаты
Торможение Nа⁺/Н⁺-ионообменника:
Соединения всех примеров имеют 1С₅₀-величины менее 10 ммоль.

Аннотация:
Орто-замещенные бензоилгуанидины

где R(1)-R(4) имеют указанные в пунктах значения, представляют ценные противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой, применяемые также для предупреждения вызванных ишемией повреждений, особенно при провоцировании вызванных ишемией сердечных аритмий, способ их получения, их применение в качестве медикамента или диагностического средства и содержащий их медикамент. Вследствие торможения клеточного Na⁺/H⁺ - механизма обмена соединения формулы 1 применяют для лечения острых или хронических, вызванных ишемией повреждений. Кроме того, они отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток. Они применяются для предотвращения генеза высокого кровяного давления.

Изобретение относится к ортозамещенным бензоилгуанидинам формулы (1), где R(1) обозначает R(13)-SO_m, m обозначает число 2; R(13) обозначает алкил, один из заместителей R(2) и R(3) обозначает водород; а другой -CHR(30)R(31), R(30) обозначает-(CH₂)g-(CHOH)h-(CH₂)I-(CHOH)k-R(32), R(32) обозначает водород или метил, g, h, I равны нулю, k равно 1, R(2) и R(3) обозначает -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) обозначают водород или алкил, R(4) обозначает алкил, алкокси, F, Cl, Br, I. Эти соединения обладают ингибирующей активностью в отношении Na⁺/H⁺-обмeнa и благодаря этому свойству могут быть использованы в качестве лекарственного средства против различных заболеваний. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

1. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1

где R(1) обозначает R(13)-SO_m, m = 2, R(13) алкил с 1, 2, 3 или 4, С-атомами;
один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -CHR(30)R(31), R(30) -(CH₂)_g-(CHOH)_h-(CH₂)_i-(CHOH)_k-(R(32), R(32) - водород или метил, d, h, i = 0, к = 1, или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(4) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I,
и их фармацевтически переносимые соли. 2. Ортозамещенные бензоилгуанидины по п. 1 формулы 1, где R(1) обозначают R(13)-SO₂, R(13) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -CHR(30)R(31), R(30) -(CH₂)_g-(CHOH)_h-(CH₂)_i-(СНОН)_k-(R(32), R(32) - водород или метил, d, h, i = 0, к = 1, или соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -C(OH)R(33)R(34), R(31), R(33) и R(34) одинаковые или различные - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl. 3. Ортозамещенные бензоилгуанидин по любому из п. 1 или 2 формулы 1, где R(1) обозначает R(13)-SO₂, R(13) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, один из заместителей R(2) и R(3) - водород, и соответственно другой заместитель R(2) и R(3) - -С(ОН)(СН₃)-СН₂ОН, -СН(СН₃)-СН₂OН или С(ОН)(СН₃)₂; R(4) алкил с 1, 2, 3 или 4 С- атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl. 4. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, обладающие высокой эффективностью ингибирования Na⁺/H⁺ обмена. 5. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики вызванных ишемическими состояниями заболеваний. 6. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики инфаркта миокарда и аритмий. 7. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики стенокардии. 8. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний сердца. 9. Ортозамещенные бензоилгуанидины формулы 1 по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что пригодны для получения медикамента для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и, следовательно, для получения противоатеросклеротического средства, средства против поздних диабетических осложнений, заболеваний раком, фибромных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии предстательной железы. 10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении Nа⁺/Н⁺ -обмена, на основе активнодействующего вещества и целевых добавок, отличающееся тем, что в качестве активнодействующего вещества оно включает соединение формулы 1 по любому из пп. 1-3 в эффективном количестве.