Способ получения бензоилгуанидина Советский патент 1993 года по МПК C07C279/10 

руппы: фтор, хлор, метил или метоксигруп- а, или R и Ra вместе образуют прямую или азветвленную С4-С -цепь, которая может ополнительно прерываться О, S или NRg, де Rg Н или метил, или RT и Re вместе с томом азота, с которым они связаны, обрауют дигидроиндоловую, тетрагидрохино- иновую или тетрагидроизохинолиновую истему, a Rs. R4H RS- водород, С1-С2-алкил или RS и R4 вместе образуют (С2-С4)-алкиле новую цепь или R4 и Rg вместе образуют С4-С)-алкиленовую цепь; п равно 0, 1 или , а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Если заместители RI и R2 имеют один или несколько асимметричных центров, то Соединения с S- или R-конфигурацией также составляют предмет настоящего изобретения. Заявляемые соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереоизомеров, или их смесей. Вышеупомянутые алкильные остатки могут быть прямыми или разветвленными.

Предпочтительными являются те из со- единений формулы 1 и их фармакологически приемлемых солей, у которых RI - фтор, хлор, , Re-S/0/n - или фенокси группы; R2 - Re - S/0/п - и R7ReN-SC)2: n равно 0,1 или 2, a RS и RS - водород, причем Re. R7 и RS имеют вышеуказанные определения.

Соединения формулы 1 представляют собой замещенные эцилгуанидины. Наиболее характерным представителем ацилгуа- нидинов является пиразиновое производное амилорид, который в качестве удерживающего калий средства используется в терапии. В литературе описан также ряд других соединений типа амилорида, таких, так, например, диметиламилорид или

Ж и

.С

этилизопропиламилорид.

01

Ч

Hi.

йЛс- - ™.

Ч

КГ

Ж

.CtfCс

ТШг н

Ж2

R Н

С2Нг

Амилорид: R

Диметиламилорид: R1, R СНз

Этилизопропиламилорид; R1 R СН(СНз)2

Кроме того, известны исследования, указывающие на то, что амилорид оказывает антиаритмическое действие. Широкому применению амилорида в качестве антиаритмического средства препятствует тот факт, что этот эффект слабо выражен и сопровождается снижением кровяного давления и салуретическим действием, а также

побочные эффекты нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.

Данные по энтиаритмическому действию амилорида получены также в опытах на

изолированном сердце животных (1). Так, например, в опытах на сердце крыс было обнаружено, что искусственно вызванное мерцание желудочков сердца может быть полностью подавлено амилоридом. Еще бо0 лее сильнодействующим в этом плане оказалось вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.

Заявляются ацилгуанидины. аналогичные по строению соединениям формулы 1

5 (2). Основное отличие их от соединений формулы 1 состоит в том. что они представляют собой трехзамещенные бензоилгуанидины, которые по характеру замещения являются производными выпускающихся промыш0 ленностыо диуретиков, таких как буметанид и фуросемид. и которые содержат важную для достижения желаемого салидиуретиче- ского действия амино-группу в 2- или 3-поло- жениипоотношениюк

5 карбонилгуанидиновой группе, И, естественно, сообщается о высокой салидиуретической активности этих соединений.

Поэтому совершенно неожиданным оказалось, что соединения в соответствии с

0 настоящим изобретением не оказывают нежелательного салидиуретического действия и в то же время обладают очень высокой антиритмической активностью. Эти соединения благодаря их фармакологическим

5 свойствам могут с успехом применяться в качестве антиаритмимеекого лекарственного препарата с кардиозащитным компонентом для лечения и профилактики инфарктов, а также для лечения angina pectorls, причем

0 они могут также применяться для профилактики.

Предметом настоящего изобретения является далее способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соеди5 нения формулы (II)

е;-с-#с-с grcVSo-:

подвергают взаимодействию с производ- .ным гуанидина формулы (111)

X

(жц1даЕз

в которых Rt-Rs имеют вышеуказанные определения, а X - легко нуклеофильно замещаемую отщепляющуюся группу.

Активированные производные кислоты формулы I, у которых X - алкокси-, предпочтительно метокси-група, фенокси-. фенил- тио-, метилтио-, 2-пиридилтио-группа; азотсодержащий гетероцикл, предпочти- тельно 1-имидазол, получают известным способом, используя в качестве исходных соединений хлорангидриды карбоновых кислот (формула II, X С$), которые в свою очередь можно получить известным спосо- бом из карбоновых кислот (формула II, X ЮН), например путем их взаимодействия с тионилхлоридом.

Взаимодействие реакционноспособно- го производного карбоновой кислоты фор- мулы 11 с гуанидиновым производным формулы III осуществляют известным способом в среде протонного или апротонного полярного, но инертного органического растворителя. При этом взаимодействие между метиловым эфиром бензойной кислоты (II, Х ЮМе) и гуанидином хорошо проводить в среде метанола или тетрагидрофурана при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя. В большинстве случаев взаимодействие соединений формулы II с гуанидинами формулы III в виде свободных оснований целесообразно проводить в среде апротонных инертных растворителей, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Можно однако применять в качестве растворителя для этих целей и воду.

В том случае, если X означает Gi. реакцию целесообразно проводить в присутствии кислотосвязывающего средства, например, беря гуанидин в- избытке для связывания галогенводородной кислоты.

Бензоилгуанидины формулы I, как правило, представляют собой слабые основания, которые могут связывать кислоты с образованием солей. Подходящими кислыми аддитивными солями являются соли всех фармакологически приемлемых кислот, например, гэлогениды, в частности, гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты. меУилсульфо- наты, п-толуолсульфонаты.

Лекарственные препараты, содержащие соединения формулы I, могут вводиться орально, парентерально, внутривенно,рек- тально или путем ингаляций, При этом оптимальный способ введения определения характером заболевания. При этом соединения формулы I могут применяться как сами по себе, так и с комбинации с вспомогательными галеническими материалами. Они могут применяться как и ветеринарии, так и для лечения человека.

Какие вспомогательные материалы необходимы для получения нужной формы лекарственного препарата, определяется специалистом на основании его знаний. Наряду с растворителями, гелеобразоватег.ями, основами для свеч, вспомогательными материалами для изготовления таблеток и другими носителями активных веществ могут использоваться также антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспенива- тели, вкусовые, консервирующие добавки, агенты растворения или красители.

Для получения препаратов для орального применения активные соединения смешивают с подходящими добавками, например, носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями, и обычными способами переводят в соответствующие формы, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмалы, в частности, кукурузный крахмал. При этом приготовление может осуществляться методом сухого или влажного гранулирования. В качестве масляных носителей использовать растительные или животные жиры, например, подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения- активные соединения готовят (с использованием при желании применяемых обычно в таких случаях материалов таких как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные добавки) в виде растворов, суспензий или эмульсий. В качестве растворителя можно использовать, например, воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, а также растворы Сахаров, таких как глюкозы или магнит, или смеси различных вышеназначенных растворителей.

В качестве фармацевтических препаратов для использования в виде аэрозолей или спреев могут использоваться, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, например, этаноле или воде или их смеси. Такие препараты при необходимости могут содержать другие вспомогательные фармацевтические добавки, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Содержание активного вещества а таком препарате составляет обычно примерно 0,1-10, предпочтительно примерно 0,3-3 мае.%.

Дозировка активного вещества формулы и частота его введения зависят от актив-.

ности и продолжительности действия используемых соединений, а, кроме того, от вида и тяжести заболевания, пола, возраста, веса и индивидуальной реакции на него больного млекопитающего.

Обычно дневная доза соединения формулы I для пациента весом примерно 75 кг составляет, как правило. 0,001, предпочтительно от 0,01 до максимум 10, предпочтительно максимум 1 мг. При острых вспышках болезни, например сразу же после сердечного инфаркта, могут оказаться необходимыми и более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 единичных доз в день. В частности при внутривенном введении, например, в случае больных инфарктом в отделении интенсивного лечения, может оказаться необходимым вводить до 100 мг в день активного вещества.

Аналогично приведенным в примерах осуществления прописям могут быть получены следующие нижеперечисленные соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением и их физиологически приемлемые соли:

4-метокси-З-метилсульфонилбензоилг-. уанидин;

4-изобутилокси-З-метилсульфонил бензоилгуанидин;

4-бензилокси-З-метилсульфонилбензо- илгуанидин;

4-(1-бутилтио)-3-метилсульфонилбензо илгуанидин;

4-(1-бутилсульфонил/-3-метилсульфо- нилбензилгуанидин;

4-(1 бутилсульфонил)-сульфамоилбенз- оилгуанидин;

4-(1-бутилсульфонил)-3-метилсульфон. илбензоилгуанидин;

4-(2-хлорфенилтио)-3-метилсульфонил бензоилгуанидин;

4-фенокси-З-метилсульфонилбензойлг уанидин;

4-циклогексилтио-З-метилсульфонилб ензоилгуанидин;

4-циклогексилсульфонил-З-метилсуль фонилбенэоилгуанидин;

4-циклогексилсульфонил-З-метилсуль- фонилбензоилгуанидин;

4-(1-лиг1еридин 3-сульфамоилбензоил- гуанидин:

4-метокси-З-сульфэмоилбензоилгуани- дин;

4-изобутилокси-З-сульфамоилбензоил- гуанидин;

4-бензоилокси-З-сульфамоилбензоилг- уанидин;

4-(1-бутилтио)-3-сульфамоилбензоилгу- анидин;

4-(1-бутилсульфинил)-3-сульфамоилбен- зоилгуанидин;

4-(2-хлорфе.нилтио)-3-сульфамоилбенз- оилгуанидин;

4-циклогексилтил-З-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-циклогексилСульфонил-З-сульфамои- лбензоилгуанидин;

3-изопропилсупьфамоил-4-(1-пиперид- 0 ино)-бензоилгуанидин;

3-(1-бутилсульфамоил)-4-(1-пиперидин- о)-бензоилгузнидин;

3-(Ы.Ы-ди-1-бути лсульфамоил)-4-(1-пип- еридино)-бензоилгуанидин: 5 3-(3-метоксипропилсульфэмоил)-4-(1-п- иперидино)-бензоилгуанидин;

3-(3.5-диметилпиперидино-М-сульфон- ил)-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин;

3-циклопентилсульфамоил-4-(1-пипери- 0 дино)-бензоилгуанидин;

4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-метилс- ульфонилбензоилгуанидин;

4-(3-метокси-1-пропиламино)-сульфам - оилбензоилгуанидин;

5 4-(М,Ы-ди-1-бут.илэмино)-3-метилсульф- онилбензоилгуанидин;

4-(М,Ы-ди-1-бутиламино)-3-сульфамолИ бензоилгуанидин;

4-М-пентаметиленамино-3-метилсуль- 0 фонилбензоилгуанидин;

4 -пентаметиленамино-3-сульфамоил- бензоилгуанидин;

4-циклопентиламино-З-метилсульфоН илбензоилгуанидин;

5 4-циклопентиламино-З-сульфамолибен зоилгуанидин;

4-(2-хлорфениламино)-3-метилсульфон - илбензоилгуанидин;

4-(2-хлорфениламино)-3-сульфамолиб- 0 ензоилгуанидин;

4-(4-метоксифениламино)-3-метилсуль- фонилбензоилгуанидин;

4-(4-мотоксифениламино)-3-сульфамои- лбензоилгуанидин;

5 4-(М-метил-М-фениламино)-3-метилсул- ьфонилбен зоилгуанидин;

4-(Ы-метил-М-фениламино)-3-сульфамо- илбензоилгуанидин;

4-(2,4-диметиламино)-3-метилсульфон- 0 илбензоилгуэнидин;

4-(2,4-диметиламино)-3-сульфамолибе- . нзоилгуанидин;

4-(3-метилфениламино)-3-метилсульфо- нилбенэоилгуанидин;

5 4-(3-метилфениламино)-3-сульфамоли - бензоилгузмидин:

4-(4-метилфенилтио)-3-сульфамолибен зоилгуанидин;

4-(4-хлорфонилтио)-3-сульфамоилбенэ- оилгуакидии;

4-(4-метоксифенилтио)-3-сульфамоилб- ензоилгуанидин;

4-метил-З-метилсульфонилбензоилгуа- нидин;

4-метил-З-сульфамоилбензоилгуанидин, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Пример 1. 4-Хлор-З-сульфамоилбен- зоилгуанидин гидрохлорид.

К метанольному раствору метилата натрия, полученному из 1,9 г натрия, растворенного в 90 мл метанола, добавляют 8,5 г гидрохлорида гуанидина и затем 5 г метилового эфира 4-хлор-З-сульфамоилбензойной кислоты. После нагревания этой смеси в течение 30 ч в атмосфере инертного газа (азота или аргона) при 50-60°С растворитель отгоняют, устанавливают после растворения остатка 2 н уксусной кислотой рН 6 и проводят экстракцию уксусным эфиром. После подкисления сухого экстракта (сушка над сульфатом магния) эфирным раствором соляной кислоты целевое соединение, выпадающее в осадок, отфильтровывают. Пол- ученный продукт представляет собой бесцветные кристаллы с темп, плавл. 305- .308°С,

Пример 2. 3-Н,М-диэтилсульфамоил- бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанные соединения получают по прописи, аналогичной приведенной в примере 1, путем взаимодействия 0,1.12 моля гуанидина, полученного из 10,7 г гидрохлорида гуанидина и эквимолекулярного количества метилата натрия в 70 мл метанола. Полученный продукт представляет со-бой бесцветное кристаллическое вещество с темп, плавл. 202-205°С,

ПримерЗ. З-Хлор-З-метилсульфонил- бензоилгуанидин гидрохлорид..

Указанное соединение получают по аналогичной приведенной е примере 1 прописи, путем вза-имодействия 42,2 моля гуанидина, полученного из 4,03 г гидрохлорида гуанидина и 7,7 г(бис-триметилсилила- мида) натрия в результате нагрева в течение б ч в метаноле при 50°С, и последующей аналогичной переработке, Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 220°С (с разложением).

Пример 4.3-Метилсульфонид-4-(1-пи- перидил)-бензоилгуонидин. а) Динатриевая соль 5-карбокси-2-хлорбензолсульфоновой кислоты. Указанное соединение получают из 186 г 5-карбокси-2-хлорбензолсульфино- вой кислоты, полученной путем восстанов- .ления 261 г ее хлорангидрида, 157 г сульфида натрия в 700 мл воды при 70°С и

-.рН 9-10 и последующего подкисления, путем нейтрализации 67,6 г едкого натра в 2 л воды, отгонки и кристаллизации остатка из ацетона. Полученный продукт представляет 5 собой белый кристаллический порошок с температурой плавления выше 340°С. в) метиловый эфир 4-хлор-3-метилсульфонил.бек- зойной кислоты 52,9 г полученной, как это описано в пункте 4а), динатриевой соли пе0 ремешивают в течение 5 ч при 50-60°С а 400 мл безводного диметилформамида с 99,3 г метилиодида, отгоняют растворитель и после перемешивания и многократной промывки остатка водой отфильтровывают

5 полученный продукт, представляющий со- . бой белый кристаллический порошок с температурой плавления 150-153°С.. с) 4-хлор-З-метилсульфонилбензойная кислота 14,3 г полученного, как это описано в

0 пункте 4о, производного метилосого эфира . бензойной кислоты перемешивают в течение 6ч при комнатной температуре а 120мл метанола и 50 мл 2 н едкого натра, растворитель отгоняют, после растворения остат5 ка в воде рН раствора с помощью .2 н

соляной кислоты устанавливают равным 0-1

и отфильтровывают выпадающий осадок.

Полученный продукт представляет собой

. белый кристаллический порошокс темпера0 турой плавления 220-224°С. d) 3-метилсуль- фонил-З-О-пилеридино бензойная кислота 92 г 4-хлор-З-метилсульфонилбензойной кислоты кипятят в течение 11 ч с обратным холодильником в 460 мл пиперидина, после

5 чего смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2. После кристаллизации в ледяной бане выпадающий твердый осадок отфильтровывают. После кристаллизации из этанола получают бесцветное кри0 сталлическое вещество с температурой плавления 234-238°С. е) 3-метилсульфонил- 4-(1-Ш)пер11диио)-бензоилхлорид. Указанное соединение получают путем кипячения с обратным холодильником 50 г 3-метио5 сульфонил-4-(1-пиперидино)-бензойной кислоты в течение 3 ч в 400 мл тионилхлори- да, полной отгонки растворителя при пониженном давлении и кристаллизации остатка из демитилового эфира, f) 3-метилсульфо0 нил-4-(1-пилеридино)-бензоилгуанидин. 21,8 г 3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)- бензоилхлорида перемешивают в течение 2 ч при 5-10°С с 31,4 г гуанидина в 200 мл 1,2-диметоксизтанэ в атмосфере инертного

5 газа при охлаждении разбавляют примерно 200 мл воды и с помощью 2 н НС устанавливают ее рН равным 6-7. После отгонки половины объема раствора выпадающие кристаллы отфильтровывают и п ерекристаллизовывают их из метанола. Полученный

продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 2Ю-213°С (с разложением).

Пример 5.3-Метилсульфонил-4-(1-пи- перидино)-бензоилгуанидин дигидрохло- рид. Указанное соединение получают из 3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)-бензо илгуанидина в 10-кратном (по всему)количе- ству метанола путем добавления избытка эфирного раствора HCI и перемешивания осадка соли при охлаждении на ледяной бане. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 210-214° С (с разложением).

Пример 6.3-Метилсульфонил-4-(1-пи- перидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают путем обработки 200 г дигидрохлорида (пример 5) эквивалентным количеством моновалентного основания (NaOH. NaHCOa, ЦСаНбЬ и т.п.) в 1,3-1.4 л воды или путем простой перекристаллизации указанного количества исходного вещества из 1,3-1,4 л воды. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 235-237°С.

Пример. 4-Хлор-3-М,М-диметилсуль- фомоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи путем взаимодействия 2.77 г (0,01 моля) метилового эфира 4-хлор-З-диметилсульфа- моилбензойной кислоты (темп, плавл. 95- 96°С) с 0,04 моля гуанидина в среде метанола и последующей аналогичной переработки. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 224-22б°С (с разложением).

Примере. 4-Хлор-3(1-пиперидилсуль- фонил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-хлор-3-(1-пипе- ридилсульфонил)-бензойной кислоты (темп.плавл. 110-112°С) и гуанидина с использованием метанола в качестве растворителя. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 232-234°С.

П р и м е р 9.3-М-бензилсульфамоил-4- хлорбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира З-М-бензилсульфамоил-4- хлорбензойной кислоты (темп.плавл. 93-95°С) и гуанидина с использованием в качестве реакционной среды метанола. Полученный продукт представляет собой белый

кристаллический порошок с температурой плавления 224-225°С.

Пример 10. 4-Сульфамоилбензоилгу- анидин. Указанное соединение получают по

аналогичной приведенной в примере 1 прописи из пентафторфенолового эфира, пол- ученногоиз 4-сульфамоилбензоилхлорида и пентафторфенола в присутствии 1 моля пиридина, путем взаимодействия его с гуанидином в среде метанола. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 200°С (с разложением).

П р и м е р 11. 4-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают путем обработки соединения в соответствии с примером 10 эфирным раствором НС Л в среде уксуснр-этилового эфира. Полученный продукт представляет

собой бесцветный кристаллический порошок с температурой плавления 282°С.

Пример 12.4-М,М-диметилсульфамо- илбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной

приведенной в примере 1 прописи из пен- тафторфенолйвого эфира 4-М.М-диэтилсуль- фамоилбензойной кислоты, полученной из 4-М,1М-диэтилсульфамоилбензойной кислоты, пентафторфенола, тионилхлорида и пиридина {темп.плавл. 113-114°С), путем взаимодействия его с гуанидином в среде метанола и последующей аналогичной переработки. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок

с температурой плавления 216-218°С.

П р и м е р 13. 4-(1-пиперидилсульфо- нил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-(1-пиперидил- сульфонил)-бензойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический материал с температурой плавления 281°С.

П ример 14.4-метилтиобензоилгуани- дин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-метилтиобензойной кислоты и гуанидина

с использованием метанола в качестве растворителя, Полученный материал представ- . ляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 255-259°С.

Пример 15. 4-фенилтио-З-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид, а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-фенилтио-З-сульфамоилбен- зойной кислоты и гуанидина с

использованием метанола в качестве растворителя. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 275-283°С.

в) Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 4-фенилтио- 3-сульфамоилбензойной кислоты получают путем взаимодействия 4,4 г метилового эфира 4-фтор-З-сульфамоилбензойной кислоты (темп.плавл. 127-129°С). полученного из 4- фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты и ти- онилхлорида с последующей обработкой метанолом, с 2,2 гтиофенолаи 1,38гбезвод- ного измельченного КаСОз в 20 мл безводного диметилформамида, Реакцию проводят в течение 2 ч при 80РС после чего .образующийся продукт высаживают путем добавления примерно 100 мл воды. Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество, которое после кристаллизации из метанола имеет температуру плавления 154-157°С.

Пример 16. З-метилсульфонил-3-фе- нмлтиобензоилгуэнидин гидрохлорид, а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира З-метилсульфонил-4- фенилтиобензойной кислоты и гуанидина в среде метанола с последующей аналогичной переработкой. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с темп, плэвл. 279-281 °С. в) Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 3- метилсульфр- нил-4-фенилтиобензойной кислоты получают из метилового эфира 4-хлор-З-ме- тилсульфонилбензойной кислоты по прописи в соответствии с примером 15в). Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 155-156°С.

Прим ер 17.4-фенокси-З-сульфомоил- бензоилгуанидин. а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи (без обработки HCI) из метилового эфира 4-фенокси-З-сульфамоил- бензойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представляет собой кристаллический порошок с температурой плавления 178-1816С. в) Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 4-фенокси-З-сульфамоил- бензойной кислоты получают по аналогичной приведенной в примере 15в) прописи путем взаимодействия 4-фтор-З-сульфамоилбензойной кислоты с фенолом в среде диметилформамида в присутствии К2СОз. Реакцию проводят при перемешивании в течение 6 ч при 80°С. Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое

твердое вещество с температурой плавления Ш-151°С.

Пример 18. З-метилсульфснил-1-N- морфолинобензоилгузнидин. Указанное со- 5 единение получают по аналогичной приведенной в примере 4 f прописи, путем взаимодействия 3-метилсульфонил 4-мор- фолимобензоилхлорида с гуанидином в среде безводного тетрагидрофурана.

10 Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 260°С (с разложением).

3-метилсульфонил-4-Ы-морфолинобе.н зоилхлорид получают в несколько стадий, а)

15 Вначале получают З-метилсульфонил-4-N- морфолинобензойную кислоту (темп.плазл. 252-255°С после кристаллизации из метанола), для чего 4-хлор-З-метилсульфонилбен- зойную кислоту перемешивают в течение 5

0 ч при 110°С в двойном (по весу) количестве морфолина. растворяют затем реакционную смесь в воде и подкисляют HCI. В 5 г полученной таким образом 4-хлор-З-метилсуль- фонилбензойной кислоты кипятят в течение

5 2 ч с обратным холодильником в 50 мл гио- нилхлорида и после отгонки жидких компонентов кристаллизуют целевое производное бензоилхлорида из смеси дии- зопропилового и пётролейного эфиров.

0 Температура плавления 98-102°С.

П р и м е р 19. З-метилсульфонил-4-N- пирролидинбензоилгуанидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 4f прописи, путем

5 взаимодействия 5 г З-метилсульфонил-4-N- пирролидинбензоилхлорида с 3,4 г гуанидина в среде безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре. Реакционную смесь после окончания реакции вливают в

0 200 мл воды и проводят экстракцию уксус- нозтиловым эфиром. После отгонки экстра- гента твердое вещество кристаллизуют из метанола, растпорлют в уксусноэтиловом эфире и подвергают очистке с помощью ко5 лрночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза : уксусноэтиловый эфир). После отгонки элюента проводят кристаллизацию из диизопропилового эфира. Полученный продукт представляет собой

0 бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 128-135°С (с разложением).

Использующийся в качестве исходного материала З-метилсульфонил-4-М-пирроли5 динбензоилхлорид получают в несколько стадий из 4-хлор-З-метилсульфонилбензойной кислоты, которую а) по аналогичной приведенной в примере 18в) прописи, путем нагрева в течение 5 ч при 100°С в пирролидине

переводят п 3-метилсульфонил-4-К|-лирролидинбензойную кислоту (бесцветные кристаллы, после кристаллизации из этанола имеющие темп.плавл, 137-139°С) выделяемую из реакционной смеси аналогичным образом, в) Бензойную кислоту, полученную по способу в соответствии с пунктом а), аналогично описанному в примере 18а) способом переводят в целевой 3-метилсул ьфонил-4-N-n ир рол идин бензои лхлорид.

Пример 20.4-М-морфолино-З-сульфа- моилбензоилгуанидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-М-морфолино-3-сульфамоилбензойной кислоты и гуанидина путем 4-часового кипя чения в метаноле,.выделения целевого соединения после экстракции уксусноэтиловым эфиром и очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием уксусного эфира в качестве элюента (без последующего перевода с помощью НС в гидрохлорид). Полученный продукт пред: ставляет собой белый кристаллический порошок с темп, плавл. 239-241°С.

Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 4-М-морфолино- 3-сульфзмоилбензойной кислоты получают путем нагрева 2 г метилового эфира 4-фтор- 3-сульфамоилбензойной кислоты с 1,5гмор- фолина в 8 мл диметилацетамида в течение 5 ч при 100°С, последующего высаживания образующегося продукта путем добавления воды и кристаллизацию аморфного осадка эфира из воды. Температура плавления 61- 64°С.

Пример 21. 3-метилсульфонил-4-(1- метил-4 пиперазино)-бензоилгуанидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи, взаимодействия 1 г метилового эфира 3-ме- тилсульфонил-4-(1-метил-4-пиперазино)-б ензойной кислоты с 1 г гуанидина в среде 25 мл метанола D течение 6 ч при 60°С. Образующееся соединение, выпадающее в осадок при стоянии реакционной смеси в течение ночи, отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бледно-желтое кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 248-250°С.

Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 3-метилсульфо- нил-4-(1-метил-4-пиперазино)-беизойной кислоты получают в несколько стадий из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты.

а) 4,7 г которой подвергают взаимодействию с 5,2 г N-метилпиперазина в 15 мл диметилацетамида; реакцию проводят в течение 5 ч при 120°С, после чего растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде,

раствор подкисляют 2 н соляной кислотой и отфильтровывают выпадающий осадок; полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество с температурой

плавления выше 300°С; в) полученный по способу в соответствии с пунктом а) продукт кипятят с обратным холодильником в тио- нилхлориде, растворитель отгоняют и остаток подвергают взаимодействию с

0i метанолом и триэтиламином; после повторной отгонки растворителя и обработки остатка водой получают выпадающий в осадок целевой метиловый эфир, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Пол5 ученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 138-145°С.

Пример 22. 4-М-бензил-М-метилами- но-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гид0 рохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 4f) прописи, путем взаимодействия 4,3 г 4-N- бензил-Ы-мётилэмино-З-метилсульфонилб ензоилхлорида с 5,2 г гуанидина в 30 мл

5 абсолютного тетрагидрофурана при 5-10°С. Перед переводом в соль с помощью мета- нольного раствора хлористого водорода бензоилгуанидин целевого соединения в виде свободного основания подвергают

0 очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси уксусноэтилового эфира (10 объемов), циклогексана (5 объемов), хлороформа (5 объемов), метанола (5 объемов)

5 и водного раствора аммиака (1 объем). Полученный продукт представляет собой бесцветный кристаллический порошок с температурой плавления 234-240°С.

Описанный 4-М-бензил-М-метиламино0 3-метилсульфонилбензоияхлорид (маслянистый аморфный продукт, использующийся без дополнительной очистки) получают вне- сколько стадий из 4-хлор-З-метилсульфо- нилбензойной кислоты, которую аналогично

5 описанному о примере 21 способ а) подвергают взаимодейстеию с 1Ч-бензил-М-метиламином с образованием 4-1Ч-бемзил-М-метилэмино-3-ме- тилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 19б-202°С), а затем с тионилхлоридом.

0 Пример 23. 4-бензиламино-З-метил- сульфонилбензоилгуанидин ацетат. Указан- .ное соединение получают аналогичным описанному в примере 4f) способом, путем взаимодействия 4-бензил-З-метилсульфо5 нилбензоилхлорида с гузнидином в среде безводного тетрагидрофурана. Последующую переработку осуществляют путем под- кисления уксусной кислотой до рН 4, частичной отгонки растворителя, в частности, тетрагидрофурана, в результате чего

выпадает кристаллический осадок 4-бензи- ламино-3-метмлсульфонилбензоилгуанидин ацетата. Полученный продукт представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество с двумя температурами плавления; температура плавления 163-168°С, температура плавления 230-232°С.

Использующуюся на предварительной стадии 4-бензиламино-З-метилсульфонил- бензойную кислоту (темп.плавя. 230-235°С) получают аналогичным описанному в примере 21 способом из 4-хлор-З-метилсульфонилбен- зойной кислоты и бензиламина и затем путем взаимодействия ее аналогичными вышеописанному образом с тионилхлоридом получают целевой 4-бензил-З-метилсульфонилбензоилх- лорид (темп.плавл. 100-104 С).

Аналогично приведенной в примере 4f) прописи из соответствующих бензоилхло- ридов формулы 11 и гуанидин в среде безводного тетрагидрофурана получают следующие соединения формулы 1 и их соли.

П р им е р. 24. 3-(3-метил-1-бутилсуль- фонил-4-М-пиперидинобензоилгуанидин гидрохлорид (темп.плавл, 155°С, с разложением), с использованием динатриевой соли 2-хлор-5-карбоксибензоилсульфиновой кис- лоты в качестве исходного соединения через З-метил-1-бутиловый эфир 4 хлор-3-(3-метил-1-бутилсульфонилбензой ной кислоты, аморфное соединение), 4- хлор-3-(3-метил-1-бутилсульфонил)-бензой ную кислоту {темп.плавл. 140-144°С). 3-(3- метил-1-бутилеульфонил)-4-М-пиперидино бензойную кислоту {темп.плавл. 161-165°С), 3-(3-метил-1-бутилсульфонилхлорид (маслянистая жидкость).

Пример 25. 3-(1-бутилсульфонил)-4- N-пиперидинобензоилгуанидин дигидрох- лорид (темп.плавл. 184°С. с разложением). С использованием в качестве исходного материала динатриевой соли 2-хлор-5-карбокси- бензолсульфиновой кислоты через 1-бутиловый эфир 3-(1-бутилсульфонил)-4- хлорбензойной кислоты (маслянистая жидкость), 3-{1-бутилсульфонил)-4-хлорбензойную кислоту (темп.плавл. 142-146°С), 3-(1-бутил- сульфонил}-4-М-пиперидинобензойную кислоту (темп.плавл. 156°С) и 3-{1-бутилсульфонил)-4- N-пиперидинобензоилхлорид (маслянистая жидкость).

Пример 26.4-1М-(1-гексиламино)-3-ме- тилсульфонилбензоилгуанидин. К раствору 2,99 г 4-М-(1-гексиламино)-3-метилсульфо- нилбензойной кислоты в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 1,78 г карбо- нилдиимидазола, перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при 45°С и затем добавляют к ней при 20°С 4,13 г гуанидииа. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель, устанавливают рН с помощью 2 н HCI равным 6-7, перемешивают в течение часа на ледяной бане, отфиль- тровыают оыпадающий осадок и кристаллизуют его после промывки водой из этанола. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество с температурой плавления 135-145°С.

Использующийся в примере 26 исходный продукт получают из 4-хлор-З-метил- сульфонилбензойной кислоты через 4-Ы-(1-гексиламино)-3-метилсульфонилбен зойную кислоту (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 169°С).

Пример 27, З-М-этил -изопропил- сульфамоил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуа нидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере прописи, путем взаимодействия S-N-этил-М- изопропилсульфамоил-4-(1-пиперидино)-б ензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 212QC.

Использующийся в примере 27 исходный материал получают из 3-хлорсульфо- нил-4-фторбензойной кислоты через 3-1 -этил-М-изопролилсульфамоил-4-фтор бензойную кислоту (темп.плавл. 108-115°С), З-Н-этил-М-изопропилсульфамоилбензойн ую кислоту (темп.плавл. 138-140°С).

Пример 28. 4-амино-З-метилсульфо- нилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи путем взаимодействия метилового эфира 4-амино- 3-метилсульфонилбёнзойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 245-248°С.

Использующийся в примере 28 исходный материал получают из 4-хлор-З-метил- сульфонилбензойной кислоты через 4-М-гидразино-З-метилсульфонилбензойн ую кислоту (темп.плавл. 243-245°С) и ее гид- рогенолитическое N-N-рзсщепление с помощью никеля Ренея в качестве катализатора в смеси метанола и водного раствора аммиака при нормальном давлении и комнатной температуре с образованием 4-амино-З-метилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 258-262°С) из которой затем путем взаимодействия с тионилхлои- дом и метанолом получают метиловый эфир

4-амино-З-метилсульфонилбензойной кислоты (темп, плавл. 146°С).

П р и м е р 29. 1.1-диметил-3-(3-метил- сульфонил-4-М-пиперидинобензоил)-гуани дин. 3,6 г амидина 3,5-диметилпиразол-1- карбоновой кислоты М-(3-метилсульфонил- 4-(1-пиперидино)-бензоил)-карбоновой кислоты нагревают в автоклаве в течение 4 ч при 80°С в 30 мл 40%-ного водного раствора диметиламина, выпадающий кристаллический, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 207°С.

Использующийся в примере 28 исходный материал получают из раствора 2.92 г З-метилсульфонил-4-М-пиеридинобензоил хлорида в 10 мл уксусного эфира, который добавляют по каплям к раствору нитрата амидина 3,5-диметилпиразол-1-карбоноаой кислоты (97%. Алдрих) в 12,8 мл 10%-ного NaOH при 10-15°С, перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель и перекристаллизовывают остаток из уксусноэтилового эфира (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 201-202°С).

П р и м е р 30. 1-метил-3-(3-метилсуль- фонил-4-М-пиперидинобензоил)-гуанидин, Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 29 прописи, путем взаимодействия с 40%-ным водным раствором метиламина в автоклаве. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 202-203°С (после перекристаллизации из этанола).

Пример 31.4-хлор-3-(3-фенил-1-про- пилсульфонил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи, путем взаимодействия 4-xnop-3-( нил-1-пропилсульфонил)--бензойной кислоты с гуанидином и карбонилдиимидазолом. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 178-182°С (с разложением).

Использующийся в примере 31 исходный материал получают из 2-хлор-5-карбок- сибензолсульфоновой кислоты через З-фенол-1-пропиловый эфир 4-хлор-3-(3-фе- нил-1-пропилсульфонил)-бензойной кислоты (вязкая маслянистая жидкость) и 4-хлор-3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-бен зойную кислоту (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 12б-130°С).

П р и м е р 32. 4-{2,3-дигидро-1-индо- лил)-3-метилсульфонилбензоил-гуанидин

получают аналогично примеру 26 из 4-(2,3- дигидро-1-индолил)-3-метилсульфонилбен зойной кислоты, карбонилдиимидазола и гу- анидиа (т.пл. 136°С разл.). Исходное веществополучали.исходяиз

4-хлор-З-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-(2,3-дигидро-1-индолил)-3-метил- сульфонилбензойную кислоту (т.пл. 158°С). Пример 33. 3-(3-фенил-1-пропилсуль0 фонил)-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин- дигидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной а примере 26 прописи, путем взаимодействия 3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-4-(1-пипер

5 идино)-бензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представляет собой твердое бесцветное вещество с температурой плавления 160°С (с разложением).

0 Исходное вещество получают из 4-хлор- 3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-4-(1-пипер идино)-бензойной кислоты (см.пример 31) через 3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-4-(1- пиперидино)-бензойнуюкислоту

5 (темп.плавл. 170°С).

Пример 34.4-{М-2,4-дихлорбензил-М- метиламино)-3-метилсульфонилбензоилгуа нйдин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в

0 примере 1 прописи, путем взаимодействия метилового эфира 4-(М-2,4-дихлорбензил-М- метилами.но)-3-метилсульфонилбензойной кислоты и гуанидина в среде метанола в качестве растворителя (темп.плавл. 180°С).

5 П р и м е р 35. 4-(1-пиперидино)-3-суль- фамоилбензоилгуанидмн гидрохлорид. Указанное Соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи из 4-(Т-пиперидино)-3-сульфамоил0 бензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 236°С (с разложением).

5 Исходное соединение получают из 4- фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты через 4-(1-пиперидино)-3-сульфамоилбензойную кислоту (темп.плавл. 246-247сС).

По аналогичной,приоеденной в примере

0 26 прописи, путем взаимодействия произ водного бензойной кислоты формулы 11 сХ ОН. его активирования карбонилдиимидазолом и последующего взаимодействия с гуанидином получают следующие соедине5 ния формулы 1.

П р и м е р 36. 4-(3-метокси-1-пропила- мино)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гидрохлорид. Бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 167- 169°С.

Исходное соединение получают из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-ме- тилсульфонилбензойнуюкислоту

(темп.плавл. 190°С, после перекристаллизации из этанола).

Пример 37. 4-(3-фенил-1-пропилами- но)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 177-178 С.

Исходное соединение получают из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 172°С).

Пример 38. 4-изобутиламино-З-ме- тилсульфонилбензоилгуэнидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 163-166°С.

Исходное соединение получают из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-изопропиламино-З-метилсульфо- нилбензойную кислоту (темп.плавл. 180°С),

Пример 39. 3-(3-метокси-1-пропил- сульфамоил)4-(1гпиперидино)-бензоилгуа нидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 209-211°С.

Исходное соединение получают из 4- хлор-3-хлорсульфонил бензойной кислоты через 4-хлор-3-(3-метокси-1-пропилсульфамо- ил бензойную кислоту(темп.плавл. 149-159°С) и 3-(3-метокси-1 -пропилсульфамоил)-4-(1-пи- перидино)-4 бензойную кислоту {темп.плавл, 138-140°С).

Пример 40. 3-изопропилсульфамо- ил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 209-211°C.

Исходное соединение получают из 4- хлор-3-изоп роли л сульфамоил бензойную кислоты через З-изопропилсульфэмоил-4- (1-пиперидино)-бензойную кислоту (темп.плавл. 186-188°С).

Пример 41. 3-(1-бутилсульфамоил)-4- (1-пиперидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 176°С (с разложением).

Исходное соединение получают из 4-хлер- 3-(1-бутилсульфамоил}-бензойной кислоты через 3-(1-бутилсульфамоил}-4-{1-пиперидино}-бенз ойную кислоту (темп.плавл. 138-139°С). .

Пример 42. (3-метилсульфонил)-4- (М,М-ди-1-бутиламинобензоилгуэнидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 202-204°С.

Пример 43.3-метилсульфонил-4-(М,М- ди-1-пропиламино)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 157-159°С. Исходное соединение получают из 3-метилсульфонил-4-хлорбензрйной кислоты через 3-метилсульфопил-4-(Г,М-ди-1-пропилами но)-бензойную кислоту (темп.плавл. 122- . 124°С).

5П р и.м е р 44. 4-циклопентиламино-Зметилсульфонилбензоилгуанидин. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 238-240°С. Исходное соединение получают из 4-хлор-З-метилсульфонилбен0 зойной кислоты через 4-циклопентиламино- 3-ме ти л сульфон ил бензойную кислоту (темп.плавл. 219-222°С).

Пример 45. 4-этилсульфоиил-3-Ы- пирролидинобензоилгуанидин гидрохло5 рид. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 2 способом из метилового эфира 4-этилсульфо- нил-З-М-пирропидинобензойную кислоты и гуанидина. Темп.плавл. 180-182°С.

0Пример 46. 4-фенилсульфонил-З-Мпирролидинобензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают аналогичным описанному о примере 2 способом из метилового эфира 4-фенилсульфо5 нил-З-М-пирголидинобензойной кислоты и гуанидина. Темп.плавл. 22б-228°С.

Пример 47. 4-циклогексилсульфопил- З-М-пиррилидинобензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным

0 описанному в примере 2 способом из метилового эфира б-циклогексилсульфонил-3-N- пирролидимобейзойной кислоты и гуэнидина. Образующийся вначале гидрохлорид целевого соединения растворяют в

5 воде и путем добавления к раствору 2 н. едкого натра осаждают целевое соединение в виде свободного основания и отсасывают. Температура плавления 234-236°С.

Пример 48. 4-метилсульфонил-3-1М0 пиррол-идмнобензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 2 способом, из метилового эфира 4-метилсульфонил-З-М-пирролидино- бензойной кислоты и гуанидина. Температу5 ра плавления 165-168°С.

Получение полупродуктов к примерам 45-48. Для получения соответствующих метиловых эфироп бензойных кислот в примерах 45-48 о качестве исходного материала

0 используют метиловый эфир 4-хлор-З-нитробензойной кислоты. Взаимодействие с

этилмеркаптаном (45). тиофенолом (46), циклогексилсульфидом(47)или метилмеркэптзном (48) в стандартных условиях, в

5 частности, в присутствии КзСОз. в среде ди- метилформамида. приводит к образованию соответствующих метиловых эфирен 4-тио- 3-нитробензойной кислоты, которые НзСа в среде ледяной уксусной кислоты окисляют до соответствующих эфиров 4-сульфонил-Знитробензойной кислоты. После восстановления 3-нитро-группы с помощью ангидрида янтарной кислоты и восстановления NaBH4/BF3. EtzO вводят лирролидиновый остаток, для чего 10 г метилового эфира 3- амино-4-метилсульфонил бензойной кислоты расплавляют и перемешивают в течение 5 ч при 160°С с 8.7 т ангидрида янтарной кислоты. Твердый остаток растворяют в метаноле и смешивают с водой. Выпадающий осадок отсасывают. Температура плавления 218-220°С.

12.2 г полученного таким образом метилового эфира 4-метилсульфонил-3-М-(2.5- диоксопирролидино)-бензойной кислоты растворяют в 100 мл диглима и охлаждают раствор после добавления к нему 14.5 мл ВРз-этерата до 2°С. Затем к нему добавляют 4,4 г NaBH4 и перемешивают смесь при этой температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и выпадающий осадок метилового эфира 4-метилсульфонил-3-М-пирролидино- бензойной кислоты отсасывают (температу- ра плавления полученного продукта 96-98°С). Аналогичным образом получают соответствующие эфиры бензойных кислот для синтезов в соответствии с примерами 45, 46 и 47.

Пример 49. 4-циклогексилтио-З-ме- тилсульфонилбензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 1 способом, но используя в качестве исходного материала метиловый эфир 4-циклогексилтио-З-метилсульфонил- бензойной кислоты. Температура плавления полученного продукта 201-204°С.

Фармакологические испытания. Индуцированная К-строфантидином вентикуляр- ная тахикардия у собак.

Внутривенное вливание 3 мкг/кг мин. ov ава In, а приводит к появлению у наркотизированных пентобарбитоном гончих вентикулярной тахикардии (ВТ), устойчивой в течение 40-60 мин. Сразу же после появления ВТ вливание о ава а прекращают. Тем не менее ВТ продолжает сохраняться в течение примерно еще 2 ч и непрерывно контролируются с помощью ЭКГ, Испытуе- мое соединение вводят внутривенно через 10 мин после окончания вливания о ава а.

У 4 из 5 собак введение 10 мг/кг соединения в соответствии с примером 34 приво- дило к нормализации ЭКГ на 6-11 мин.

Фармакологические данные.

Полученные соединения испытывались на ингибирование вентикулярной тахикардии у крысиных сердец, работающих в режиме ишемии п 4-6 см,таблицу.

Формула изобретения Способ получения бензоилгуанидина общей формулы I

RI Ср

5

Дл«I

2 о Rj

где Ri или R2 - Re - S(0)n -или

p-02Sвторой из заместителей Ri или Rz H, F. CI, Br, J, СгС -алкил, СгСи у алкоксигруппа, феноксигруппа, незамещенная или имеющая 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа, Re - S(0)n или

i

-R /

%

где Re- Ci-Ce-алкил. Сз-Су-циклоалкил, циклопентилметил, циклогексиметил или фенил, незамещенный или имеющий 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа;

R и Re - одинаковые или различные, Н, Ci-Сб-алкил, или R - фенил-(СН2)пь где m 1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместителя из группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа, или R и RB вместе могут означать прямую или разветвленную С4-С -цепь, которая может дополнительно прерываться О, S, или NRg, причем Rg H или метил, или R и Re вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут означать дигидроиндоловую, тетрагидрохиноли- новую или тетрагидроизохинолиновую систему, a Ra, Ri и Rg- водород, С1-С2-алкил, причем Ra И R4 вместе могут образовать (С2-С4)-алкиленовую, a R и RS - (С4-С)-алки- леновую цепь;

п 0,1 или 2

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Vc Ad .

1

L2 C CxCvCO-X

где RI и Rg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным гуанидина общей формулы ill

.К11цК5

Нг

ша

где Ri-Rs имеют указанные значения; X - легко нуклеофильно замещаемая отщепляющая группа.

с последующим выделением соединения формулы I о свободном виде или в аиде фармацевтически приемлемой соли,

Бензоилгуанйдины ф-лы 1, где RI или RZ означают Re-S(0)- или RyRaN-O S-, а второй из этих двух заместителей означает Н, F, CI, Br, J, алкйл, алкокси-группу или фенок- си-группу, Re-S(0)n или RyReN- причем Re означает алкил, циклоалкил, циклопентил- метил, циклогексилметил или фенил. R и Re Изобретение относится к бензоилгуани- динам общей формулы ,;: - I К.; где RI или R2 - Re - S(0)n - или . .v -° другой из заместителей R3 или R2 - Н, F, CI, Br, J, С1-С4-алкил, СтС -алкоксигруппа, феозначает алкил, фенилалкил или фенил, или R и RS вместе могут означать С4-Ст-цепь, илиНуи Ra вместе с атомом азота, с которым они. связаны, могут означать дигидроиндо- ловую, тетрагидрохинолиновую или тетра- гидроизохинолиновую систему: Ra, RA и RS означает водород, алкил или Ra и R4 вместе образуют алкиленовую цепь, или R и RS вместе образуют алкиленовую цепь, а п означает 0,1 или 2. а также их фармацевтически приемлемые соли, являются высокоэффективными антиаритическими средствами. Указанные соединения получают взаимодействием соединения ф-лы 2 с производными гуанидина ф-лы 3 HN- C(NR4Rs)NHR3, где X - означает легко нукле- офильно замещенную отщепляющую группу. Структура соединений ф-л 1 и 2: W6H3ciom ccSf5 ГШПЛ ВДгСеЩСОХ 1 табл.. ноксигруппа, которая может быть незйме- щенной или иметь 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа, Рв-8(0)п-или B.7N-vr Ъг причем RG означает Ci-Сб-алкил, Сз-Ст-цик- лоалкил, циклопентилметил, циклогексилметил, незамещенный или имеющий 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа: R и RS - одинаковые или различные, Н. Ci-Ce-алкил или R - фенил- (СН2)т, где т - 1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместителя из СО С 00 СА О СА) СлЭ 00 СО