10-АМИНОАЛИФАТИЛДИБЕНЗ (B, F) ОКСЕПИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D313/14 A61K31/335 A61P25/28 

Изобретение относится к применению 10-аминоалифатилдибенз[b,f]оксепинов формулы I
(1),
где alk обозначает двухвалентный алифатический остаток,
R представляет собой незамещенную или одно- или двузамещенную одновалентным алифатическим и/или аралифатическим остатком или двузамещенную двухвалентным алифатическим остатком аминогруппу и
R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила,
и их фармацевтически применимых солей в качестве антиневродегенеративных лекарственных веществ или для их получения, а также к новым соединениям формулы I и их солям как таковым, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим препаратам.

Новые соединения формулы I являются, например, 10-аминоалифатил-дибенз[b,f]оксепинами, в которых
a1) R является метиламино, диметиламино, N'-метилпиперазино и N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ является водородом и 8-метоксилом, или R является диметиламино и диэтиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ является 8-хлором или R является пирролидино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂, R₃ или R₄ является водородом, если alk обозначает метилен,
b1) R является метиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ является 6-метилом, или R является диэтиламино, по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ 7-метилом или по меньшей мере один из остатков R₂, R₃ и R₄ является водородом или R₁ 3-метилом, если alk является этиленом,
c1) R является метиламино и диметиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂, R₃ и R₄ является водородом, если alk обозначает этилиден, и
d1) R является диметиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ водородом и 8-трифторметилом или по меньшей мере один из остатков R₂, R₃ и R₄ является водородом или R₁ водородом и 3-трифторметилом или по меньшей мере один из остатков R₂ и R₄ является водородом или R₁ 3-хлором и R₃ 8-хлором или R является пиперидино, по меньшей мере один из остатков R₂, R₃ и R₄ является водородом или R₁ 1-бромом или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ 9-бромом, если alk обозначает пропилен;
предпочтительно такие, в которых
a2) alk является метиленом и этилиденом, если R обозначает амино, низший алкиламино, динизший алкиламино или связанный азотом остаток алкиленамино, оксаалкиленамино, азаалкиленамино, N'-низший алкилазаалкиленамино, N'-гидроксиалкилазаалкиленамино или N'-алканоилоксиалкилазаалкиленамино с 5-7-ю элементами кольца, а R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил, бром или хлор, и
b2) alk является этиленом, 1,2- и 1,3-пропиленом, 1,2-, 1,3- и 1,4-бутиленом и 1,3-(2-метил)пропиленом, если R обозначает остаток динизшего алкиламино, пирролидино, пиперидино, N-низшего алкилпиперидинила, пиперазино, N'-метилпиперазино, N'-формилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино или N'-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазино, R₁ и R₃ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил галоген или трифторметил, а R₂ и R₄ обозначают водород, и
c2) alk является метиленом или этиленом, если R обозначает низший алкиламино, R₁ и R₃ обозначают водород, гидроксил, низший алкил или низший алкоксил, а R₂ и R₄ обозначают водород.

Одновалентные алифатические остатки являются, например, незамещенными или замещенными при необходимости этерифицированным с образованием сложного или простого эфира гидроксилом или при необходимости аминогруппой в качестве алифатического заместителя группами низших алкилов, низших алкенилов или низших алкинилов, таких как низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом, низший алкил, замещенный низшим алкоксилом, низший алканоилокси-низший алкил, низший алкил, замещенный низшим алкиламино, низший алкил, замещенный динизшим алкиламино, низший алкил, замещенный низшим алкиленамино, низший алкенил, низший алкенил, замещенный гидроксилом, низший алкенил, замещенный низшим алкоксилом, низший алкенил, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкенил, замещенный динизшим алкиламино, низший алкинил, низший алкинил, замещенный гидроксилом, низший алкинил, замещенный низшим алкоксилом, низший алкинил, замещенный низшим алканоилоксилом, или низший алкинил, замещенный динизшим алкиламино.

Аралифатическими остатками являются, например, незамещенные или замещенные низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом остатки низшего алкила, замещенного фенилом.

Аминогруппами, одно- или двузамещенными одновалентными алифатическими или аралифатическими остатками, являются, например, низший алкиламино, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом, низший алкиламино, замещенный фенилом, или фенил-низший алкилнизший алкиламино, низший алкиламино, замещенный гидроксилом, низший алкиламино, замещенный низшим алкоксилом, низший алкиламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкиламино, замещенный, в свою очередь, низшим алкиламино, низший алкиламино, замещенный динизшим алкиламино, низший алкиламино, замещенный низшим алкиленамино, низший алкениламино, низший алкениламино, замещенный гидроксилом, низший алкениламино, замещенный низшим алкоксилом, низший алкениламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкениламино, замещенный динизшим алкиламино, низший алкиниламино, низший алкиниламино, замещенный гидроксилом, низший алкиниламино, замещенный низшим алкоксилом, низший алкиниламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкиниламино, замещенный динизшим алкиламино, динизший алкиламино, ди(гидрокси-низший алкил)амино, гидрокси-низший алкил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкил)амино, низший алкокси-низший алкил-низший алкиламино, низший алкиламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алканоилокси-низший алкил-низший алкиламино, низший алкиламино, замещенный динизшим алкиламино, динизший алкиламино-низший алкил-низший алкиламино, динизший алкениламино, низший алкенил-низший алкиламино, гидрокси-низший алкенил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкенил)амино, низший алкокси-низший алкенил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкенил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкенил-низший алкиламино, низший алкинил-низший алкиламино, низший алкокси-низший алкинил-низший алкил-амино, низший алканоилокси-низший алкинил-низший алкиламино или динизший алкиламино-низший алкинил-низший алкиламино.

Двухвалентными алифатическими остатками являются, например, остатки низшего алкилена, как компонент аминогруппы, двузамещенной двухвалентным алифатическим остатком, кроме того остатки низшего алкилена, замещенного аза-, окса- или тиагруппами, как незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкилен, 3- или 4-оксанизший алкилен или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкилен.

Аминогруппами, двузамещенными двухвалентными алифатическими остатками, являются, например 3-8-членный низший алкиленамино, незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкиленамино, 3- или 4-окса-низший алкиленамино или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкиленамино, как, в частности, пирролидино, пиперидино, динизший алкилпиперидино, гексаметиленимино, гептаметиленимино, пиперазино, N'-низший алкилпиперазино, N'- гидрокси-низший алкилпиперазино, N'-низший алкокси-низший алкилпиперазино, N'-низший алканоилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино.

Под низшими остатками и соединениями здесь и далее следует понимать, например, такие, которые имеют до 7-ми или 7, предпочтительно до 4-х или 4, атомов углерода (C-атомов).

Ди(гидрокси-низший алкил)амино является, например, N,N-ди(гидрокси-C₂-C₄-алкил)амино, как N,N-ди(2-гидроксиэтил)амино или N,N-ди(3-гидроксипропил)амино.

Ди(низшим алкокси-низшим алкенил)амино является, например, N, N-ди(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкенил)амино, как N,N-ди(4-метокси-бут-2-енил)амино. Ди(низшим алкокси-низшим алкил)амино является, например, N, N-ди(C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил)амино, как N,N-ди(2-метоксиэтил)амино, N,N-ди(2-этоксиэтил)амино или N,N-ди(3-метоксипропил)амино.

Динизшим алкениламино является, например, N,N-ди-C₂-C₄-алкениламино, как N,N-диаллиламино или N-металлил-N-аллиламино.

Динизшим алкиламино является, например, N,N-ди-C₁-C₄-алкиламино, как диметиламино, диэтиламино, этил-метиламино, дипропиламино, метил-пропиламино, этил-пропиламино, дибутиламино или бутил-метил-амино.

Динизшим алкиламино-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄- алкенил)-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-(4-диметиламинобут-2-енил)-N-метиламино.

Динизшим алкиламино-низшим алкениламино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкенил)амино, как N-(4-диметиламинобут-2-енил)амино. Динизшим алкиламино-низшим алкиниламино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкинил)амино, как N-(4-диметиламинобут-2-инил)амино. Динизшим алкиламино-низшим алкил-низшим алкиламино является, например N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкил)-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-этиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино или N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино.

Динизшим алкиламино-низшим алкиламино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкил)амино, как N-(2-диметиламиноэтил)амино, N-(2-диметиламиноэтил)амино, N-(3-диметиламинопропил)амино или N-(4-диметиламинобутил)амино.

Галоген представляет собой, например, галоген с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром.

Гидрокси-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(гидрокси-C₂-C₄-алкенил)-N-(C₁-C₄-алкиламино, как N-(4-гидроксибут-2-енил)-N-метиламино.

Гидрокси-низшим алкениламино является, например, гидрокси-C₂-C₄-алкениламино, как 4-гидрокси-бут-2-ениламино.

Гидрокси-низшим алкиниламино является, например, гидрокси-C₂-C₄-алкиниламино, как 4-гидрокси-бут-2-иниламино.

Гидрокси-низшим алкил-низшим алкил-амино является, например, N-(гидрокси-C₂-C₄-алкил)-N-C₁-C₄-алкил-амино, как N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино, N-(3-гидроксипропил)-N-метиламино или N-(4-гидроксибутил)-N-метиламино.

Гидрокси-низшим алкиламино является, например, гидрокси-C₂-C₄-алкиламино, как 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино или 4-гидроксибутиламино.

N'-гидрокси-низшим алкилпиперазино является, например, N'-(гидрокси-C₁-C₄-алкил)пиперазино, как N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино или N'-(3-гидроксипропил)пиперазино.

N'-низшим алканоилпиперазино является, например, N'-C₁-C₇-алканоилпиперазино, как N'-ацетилпиперазино.

N'-низшим алкокси-низшим алкилпиперазино является, например, N'-(C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил)пиперазино, как N'-(2-метоксиэтил)пиперазино или N'-(3-метоксипропил)пиперазино.

N'-низшим алкилпиперазино является, например, N'-C₁-C₄-алкилпиперазино, как N'-метилпиперазино, N'-этилпиперазино, N'-пропилпиперазино или N'-бутилпиперазино.

Низшим алкоксилом является, например, C₁-C₇-алкоксил, предпочтительно C₁-C₅-алкоксил, как метоксил, этоксил, пропилоксил, изопропилоксил, бутилоксил, изобутилоксил, вторичный бутилоксил, третичный бутилоксил, пентилоксил или гексилоксильная или гептилоксильная группа.

Низшим алканоилокси-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси- C₂-C₄-алкенил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-енил)-N-метиламино.

Низшим алканоилокси-низшим алкениламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄-алкенил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-енил)амино. Низшим алканоилокси-низшим алкинил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄- алкинил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-инил)-N-метиламино.

Низшим алканоилокси-низшим алкиниламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄-алкинил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-инил)амино. Низшим алканоилокси-низшим алкил-низшим алкиламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄- алкил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(2-ацетоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-ацетоксиэтил)-N-этиламино, N-(3-ацетоксипропил)-N-метиламино или N-(4-ацетоксибутил)-N-метиламино.

Низшим алканоилокси-низшим алкиламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄-алкил)амино, как N-(2-ацетоксиэтил)амино, N-(3-ацетоксипропил)амино или N-(4-ацетоксибутил)амино.

Низшим алкенил-низшим алкиламино является, например, N-(C₂-C₇-алкенил)-N-(C₂-C₇-алкил)амино, в частности N-(C₂-C₄-алкенил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино,
как N-винил-N-метиламино, N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-бут-2-енил-N-метиламино или N-бут-3-енил-N-метиламино.

Низшим алкениламино является, например, N-(C₂-C₇-алкенил)амино, в частности N-(C₂-C₄-алкенил)амино, как виниламино, аллиламино, бут-2-ениламино или N-бут-3-ениламино, в частности аллиламино.

Низшим алкинил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₂-C₄-алкинил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-бут-2-инил-N-метиламино или N-бут-3-инил-N-метиламино.

Низшим алкилниламино является, например, N-(C₂-C₇-алкинил)амино, в частности N-(C₂-C₄-алкинил)амино, как пропаргиламино, бут-2-иниламино или N-бут-3-иниламино, в частности пропаргиламино.

Низшим алкоксилом является, например, C₁-C₇-алкоксил, предпочтительно C₁-C₄-алкоксил, как метоксил, этоксил, пропилоксил, изопропилоксил или бутилоксил, однако это может быть и изобутилоксил, вторичный бутилоксил, третичный бутилоксил или C₅-C₇-алкоксильная группа, как пентилоксильная, гексилоксильная или гептилоксильная.

Низшим алкокси-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄- алкенил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-метоксибут-3-енил)-N-метиламино, N-(4-метокси-бут-2-енил)-N-этиламино или N-(4-этоксибут-2-енил)-N-метиламино.

Низшим алкокси-низшим алкениламино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкенил)амино, как N-(4-метоксибут-2-енил)амино или N-(4-этоксибут-2-енил)амино.

Низшим алкокси-низшим алкинил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄- алкинил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-метоксибут-2-инил)-N-метиламино, N-(4-метоксибут-2-инил)-N-этиламино или N-(4-этоксибут-2-инил)-N-метиламино.

Низшим алкокси-низшим алкиниламино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкинил)амино, как N-(4-метоксибут-2-инил)амино, N-(4-этоксибут-2-инил)амино или N-(4-пропилокси-бут-2-инил)амино.

Низшим алкокси-низшим алкиламино являются, например C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкиламино, как 2-метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино, 2-пропилоксиэтиламино, 3-метоксипропиламино, 3-этоксипропиламино, 4-метоксибутиламино, 2-изопропилоксиэтиламино или 2-бутилоксиэтиламино.

Низшим алкокси-низшим алкил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-этоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-пропилоксиэтил)-N-метил-амино, N-(2-метоксипропил)-N-метиламино, N-(3-этоксипропиламино) или N-(4-метоксибутил)-N-метиламино.

Низшим алкилом является, например, C₁-C₇-алкил, предпочтительно C₁-C₄-алкил, как метил, этил, пропил, изопропил или бутил, однако это может быть также изобутил, вторичный бутил, третичный бутил или C₅-C₇-алкильная группа, как пентильная, гексильная или гептильная.

Низшим алкиламино является, например, C₁-C₇-алкиламино, предпочтительно C₁-C₄-алкиламино, как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино или бутиламино, однако это может быть также изобутиламино, вторичный бутиламино, третичный бутиламино или C₅-C₇-алкиламинная группа, как пентиламинная, гексиламинная или гептиламинная, и в особенности метиламино или пропиламино.

Низшим алкиламино-низшим алкиламино является, например, N-(C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкил)амино, как N-(2-метиламиноэтил)амино, N-(1-метиламиноэтил)амино, N-(3-метиламинопропил)амино, N-(4-метиламинобутил)амино, N-(2-этиламиноэтил)амино, N-(1-этиламиноэтил)амино, N-(3-этиламинопропил)амино или N-(4-этиламинобутил)амино.

Низшим алкиленамино-низшим алкиламино является, например, 3-8-членный алкиленамино-C₂-C₄-алкиламино, как 2-пирролидиноэтиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 2-диметилпиперидиноэтиламино, 2-гексаметилениминоэтиламино, 3-пирролидинопропиламино, 3-пиперидинопропиламино, 3-диметилпиперидинопропиламино или 3-гексаметилениминопропиламино.

Фенил-низшим алкил-низшим алкиламино является, например, N-(фенил-C₁-C₄-алкил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-бензил-N-метиламино, N-(2-фенилэтил)-N-метиламино или N-(4-фенилбутил)-N-метиламино.

Фенил-низшим алкиламино является, например, фенил-C₁-C₄-алкиламино, как бензиламино, 1- или 2-фенилэтиламино, 3-фенил-пропиламино или 4-фенилбутиламино.

Солями соединений формулы I являются, например, их фармацевтически применимые соли кислотного присоединения с подходящими минеральными кислотами, как галогеноводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты или фосфаты, или соли с подходящими сульфокислотами алифатического или ароматического ряда или N-замещенными сульфаминовыми кислотами, например метансульфонатами, бензолсульфонатами, р-толуолсульфонатами или N-циклогексилсульфаминатами (цикламатами).

Часть заявленных и предложенных для применения соединений формулы I уже известны. Так, в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке ФРГ N 1793521 в качестве адренолитических и успокаивающих центральную нервную систему, а также успокоительных и наркотических лекарственных препаратов были предложены соединения формулы I, где alk представляет собой метилен или этилиден, а R является амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, N'-метилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино, N'-(2-пивалоилоксиэтил)пиперазино или N'-метилгомопиперазино, и R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил и/или галоген.

Изобретение основывается на неожиданном открытии, что соединения формулы I, применяемые на новорожденных крысах в опытах, проводимых Аусари и др., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993), в дозах примерно 0,1 мг/кг подкожно, дают четко выраженное защитное действие мотонейронов лицевого нерва перед апоптотическим отмиранием клеток, а также на взрослых крысах в опытах, проводимыха Головитцем и Патерсоном, Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 113.2 (1994), в дозах от 0,275 мг/кг подкожно, дают через 4 дня четко выраженное защитное действие гиппокампальных пирамидальных клеток перед их отмиранием благодаря введению каиновой кислоты.

Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли благодаря их известным адренолитическим и успокоительным свойствами являются предпочтительными для профилактического и терапевтического лечения невродегенеративных заболеваний, в частности таких, при которых апоптотическое отмирание клеток играет важную роль, например при церебральной ишемии, заболевании Альцхаймера и Паркинсона, амиотрофном боковом склерозе, глаукоме, а также общих или диабетических периферических невропатиях.

Изобретение относится, в первую очередь, к применению соединений формулы I, где alk обозначает низший алкилен, R представляет собой амино, низший алкиламино, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом фенил-низший алкиламино или фенил-низший алкил-низший алкиламино, гидрокси-низший алкиламино, низший алкокси-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкиламино, низший алкиламино-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкиламино, низший алкиленамино-низший алкиламино, низший алкениламино, гидрокси-низший алкениламино, низший алкокси-низший алкениламино, низший алканоилокси-низший алкениламино, динизший алкиламино-низший алкениламино, низший алкиниламино, гидрокси-низший алкиниламино, низший алкокси-низший алкиниламино, низший алканоилокси-низший алкиниламино, динизший алкиламино-низший алкиниламино, динизший алкиламино, ди(гидрокси-низший алкил)амино, гидрокси-низший алкил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкил)амино, низший алкокси-низший алкил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкил-низший алкиламино, динизший алкениламино, низший алкенил-низший алкиламино, гидрокси-низший алкенил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкенил)амино, низший алкокси-низший алкенил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкенил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкенил-низший алкил-амино, низший алкинил-низший алкиламино, низший алкокси-низший алкинил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкинил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкинил-низший алкиламино, 3-8-членный низший алкиленамино, незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкиленамино, 3- или 4-окса-низший алкиленамино или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкиленамино и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила.

и их фармацевтически приемлемых солей, к новым, как определено выше, соединениям формулы I как таковым, предпочтительно к тем, в которых R является незамещенным или одно- или двузамещенным низшим алкилом амино, пирролидино, пиперидино, морфолино, N'-метилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино, N'-(2-пивалоилоксиэтил)пиперазино и N'-метилгомопиперазино, если alk является метиленом или этилиденом, а R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначает водород, низший алкил, низший алкоксил и/или галоген, и их солям.

Изобретение относится, прежде всего, к применению соединений формулы I, где alk обозначает низший алкилен,
R представляет собой амино, низший алкиламино, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом фенил-низший алкиламино или фенил-низший алкил-низший алкил-амино, низший алкениламино, низший алкиниламино, динизший алкиламино, 3-8-членный низший алкиленамино, незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкиленамино, 3- или 4-окса-низший алкиленамино или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкиленамино и
R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила,
и их солей, годных к употреблению в фармакотерапии, а также к новым, как определено выше, соединениям формулы I как таковым, предпочтительно к тем, в которых R является незамещенным или одно- или двузамещенным низшим алкилом амино, пирролидино, пиперидино, морфолино, N'-метилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино, N'-(2-пивалоилоксиэтил)пиперазино и N'-метилгомопиперазино, если alk является метиленом или этилиденом, а R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил и/или галоген, и их солям, а также к способу для их получения.

Изобретение относится, в частности, к применению соединений формулы I, где alk обозначает метилен,
R представляет собой амино, C₁-C₄-алкиламино, как метиламино, этиламино, пропиламино или бутиламино, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, как метил, C₁-C₄-алкоксилом, как метоксил, галогеном с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметилом фенил-C₁-C₄-алкиламино, как бензиламино или фенэтиламино, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, как метил, C₁-C₄-алкоксилом, как метоксил, галогеном с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметилом фенил-C₁-C₄-алкил-C₁-C₄-алкиламино, как N-бензил-N-метиламино, C₂-C₇-алкениламино, как аллиламино, металлиламино или бут-2-ениламино, C₂-C₇-алкиниламино, как пропаргиламино или бут-2-иниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄- алкиламино, как N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-металлил-N-метиламино или N-бут-2-енил-N-метиламино, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-пропаргил-N-этиламино, или N-бут-2-инил-N-метиламино, ди-C₁-C₄-алкиламино, как диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или N-бутил-N-метиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, N'-C₁-C₄-алкилпиперазино, как N'-метилпиперазино, или N'-(гидрокси-C₂-C₄-алкил)пиперазино, как N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, и
R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, C₁-C₄-алкила, как метил, C₁-C₄-алкоксила, как метоксил, галогена с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, или трифторметила,
и их солей, годный к применению в фармакотерапии, а также к новым, как определено выше, соединениям формулы I как таковым, предпочтительно к таким, в которых R является амино, C₁-C₄-алкиламино, ди-C₁-C₄-алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино и N'-метилпиперазино, если R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксил и/или галоген, и их солям, а также к способу для их получения.

Изобретение относится в особенности к соединениям формулы I, где alk является метиленом,
R представляет собой C₂-C₇-алкениламино, как аллиламино, металлиламино или бут-2-ениламино, C₂-C₇-алкиниламино, как пропаргиламино или бут-2-иниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-металлил-N-метиламино или N-бут-2-енил-N-метиламино, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-пропаргил-N-этиламино или N-бут-2-инил-N-метиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино,
R₁ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород, C₁-C₄-алкил, как метил, C₁-C₄-алкоксил, как метоксил, галоген с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметил, а
R₂, R₄ обозначают водород,
и их солям, способу их получения и применения.

Изобретение относится, главным образом, к соединениям формулы I, где alk является метиленом,
R представляет собой C₂-C₇-алкениламино, как аллиламино, металлиламино или бут-2-ениламино, C₂-C₇-алкиниламино, как пропаргиламино или бут-2-иниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-металлил-N-метиламино или N-бут-2-енил-N-метиламино, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-пропаргил-N-этиламино или N-бут-2-инил-N-метиламино, или незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, как метил C₁-C₄-алкоксилом, как метоксил, галогеном с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметилом фенил-C₁-C₄-алкиламино, как бензиламино или фенэтиламино, и
R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород,
и их солям, способу для их получения и применению.

Изобретение относится, главным образом, к применению следующих соединений:
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-инил-амин;
N-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-N-пропиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропиламин;
1-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-пиперидин;
4-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-морфолин;
N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропиламин;
N-метил-N-проп-2-инил-N-(3-трифторметил-дибенз[b, f] оксепин-10- илметил)-амин;
1-(3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
N-(8-третич. бутил-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп- 2-инил-амин;
1-(8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-бензил-амин;
N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-N-бензиламин;
N-аллил-N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-метил-пиперазин;
1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин;
N,N-диэтил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-[1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илэтил)]-N,N-диметиламин;
N-[1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илэтил)]-N-метиламин;
1-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-метил-пиперазин;
N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметил-амин;
N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин;
N-бутил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
N-(8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметил-амин и
N-(8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диэтил-амин
и их солей, пригодных к употреблению в фармакотерапии, а также к самим соединениям:
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-инил-амин;
N-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-N-пропиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропил-амин;
1-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-пиперидин;
4-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-морфолин;
N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропил-амин;
N-метил-N-проп-2-инил-N-(3-трифторметил-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-амин;
1-(3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
N-(8-третич. бутил-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин;
N-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-бензил-амин;
N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-N-бензил-амин; и
N-аллил-N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
способу их получения и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Способ получения новых соединений формулы I отличается тем, что
a) соединение формулы II
(II)
конденсируют с соединением формулы III
Y-R (III).

где один из остатков X и Y обозначает способный реагировать этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, а другой обозначает при необходимости промежуточно защищенную аминогруппу, а R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные значения, и при необходимости промежуточно введенную защитную аминогруппу снова отщепляют или
b) в соединении формулы IV
(IV),
где alk' обозначает группу низших алкиленов, защищенную оксогруппой или при необходимости этерифицированным с образованием сложного эфира гидроксилом, группу alk' восстанавливают в соответствующую группу alk при замене функции кислорода и по желанию полученное по данному способу соединение преобразуют в другое соединение формулы I, полученную данным способом смесь изомеров разделяют на компоненты и желаемый изомер выделяют, и/или полученную данным способом соль переводят в свободное соединение, или полученное по способу свободное соединение переводят в соль.

Способным реагировать этерифицированным с образованием сложного эфира гидроксилом в исходных веществах формулы II или III согласно варианту a) способа является, например, вступающий в реакцию с галогеноводородной кислотой или органической сульфокислотой этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, как галоген, например хлор, бром или йод, при необходимости замещенный низшим алкилом, галогеном и/или нитрогруппой бензолсульфонилоксил, как бензолсульфонилоксил, р-бромбензолсульфонилоксил или р-толуолсульфонилоксил, или низший алкансульфонилоксил, как метансульфонилоксил.

Реакция обмена соединений формул II и III происходит обычным образом, например в присутствии конденсирующего вещества с основным характером, как третичное или пространственно затрудненное двойное органическое азотистое основание, как тринизший алкиламин или пространственно затрудненный динизший алкиламин, как триэтиламин или диизопропиламин, или основание гетероароматического ряда, как пиридин или диметиламинопиридин, преимущественно в органическом растворителе, как толуол, и, в случае надобности, при охлаждении или нагревании, например в температурном диапазоне приблизительно от 0 до 80^oC.

В качестве защитных аминогрупп для промежуточной защиты первичных аминогрупп могут быть рассмотрены обычные защитные аминогруппы, в частности способные отщепляться в результате сольволиза защитные аминогруппы. Таковыми являются, например, ациловые группы, происходящие из карбоновой кислоты или из полуэфира угольной кислоты, как при необходимости галоидированный низший алканоил, например низший алканоил, как формил, ацетил или пивалоил, низший алканоил, замещенный полигалогеном, как трифторацетил, низший алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, или третич. бутилоксикарбонил, или при необходимости замещенный фенил-низший алкоксикарбонил, как бензилоксикарбонил, кроме того силиловые группы, как три-низший алкилсилил, например триметилсилил.

Отщепление этих защитных аминогрупп происходит обычным образом, например в результате обработки сольволизирующим веществом, таким как вода, в присутствии кислоты, например водной минеральной кислоты, такой как галогеноводородная кислота, или с использованием гидроокиси щелочного металла, например раствора едкого натра или раствора едкого калия, в частности для отщепления тринизшего алкоксикарбонила, с использованием сульфокислоты, такой как метансульфокислота в галоидированном углеводороде, как дихлорметан, или, в частности для отщепления формила, в присутствии подходящего силилового соединения, как тринизший алкилсилилгалогенид, например триметилсилилбромид, или с дисилазаном, как гексаметилдисилазан.

Исходные вещества формул II и III известны или могут быть получены аналогично тому, как образуются известные соединения формул II и III.

Так, соединения формул II, где alk обозначает метилен, а X способный реагировать этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, получают, например, конденсируя вместе обычным образом соединения формул V и VI

и
(VI),
где X₁ обозначает галоген, а X₂ - водород или гидроксил,
причем это происходит предпочтительно в температурном диапазоне приблизительно от 100^oC до 180^oC, и исходя из соединений формулы V, где X₂ обозначает гидроксил, а X₁ является, например, хлором, реакция происходит предпочтительно в присутствии йодида меди/меди-1, и исходя из соединений формулы V, где X₂ обозначает водород, а X₁ является, например, фтором, реакция происходит предпочтительно в присутствии углекислого калия в диметилацетамиде, в полученных соединениях формулы VII
(VII)
группу -C(= P)-X₁ восстанавливают в гидроксиметил обычным способом, например путем обработки гидридом легких металлов, например гидридом лития и алюминия в тетрагидрофуране, гидроксиметиловую группу переводят в галоидный метил обычным способом, например путем нагревания с галогеноводородной кислотой, в частности бромистоводородной кислотой, атом галогена заменяют циано обычным способом, например в результате обработки цианистым соединением щелочного металла, таким как цианистый натрий в этаноле, и полученное соединение формулы VIII
(VIII)
вступает в реакцию обмена с динизшим алкиловым эфиром щавелевой кислоты обычным образом, например в присутствии алканолата щелочного металла, например метанолата натрия, например с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты, подвергается кислой переработке, в полученном соединении формулы IX
(IX)
карбоксильную группу восстанавливают обычным способом в гидроксиметил, например путем обработки сложным эфиром галоидированной муравьиной кислоты, например изобутилхлороформатом, в присутствии азотистого основания, например N-метилморфолина, предпочтительно в эфирном растворителе, например диметоксиметане, а затем путем обработки гидридом двух легких металлов, например гидридом натрия и бора в воде, и полученное соединение формулы X
(X)
обрабатывают вводящим группу X веществом, таким как галогеноводородная кислота или галоидангидрид сульфокислоты, как метансульфонилхлорид.

Более высокие гомологи соединений формулы II, где alk обозначает этилен, пропилен и т.д. или этилиден, пропилиден и т.д., можно получить, например, либо удлиняя на стадии кислоты IX обычным образом цепь, либо вводя карбоксильную группу обычным способом в желаемую 1-оксоалкиловую группу.

Соединения формулы II, где X обозначает при необходимости защищенную аминогруппу, можно получить обычным способом, например из полученных вышеуказанным образом способных реагировать сложных эфиров с помощью обычного насыщенного раствора аммиака в метаноле и по желанию благодаря последующему введению защитной аминогруппы.

В исходных веществах формулы IV согласно варианту b) способа этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил является полученный, например, с помощью карбоновой кислоты или полуэфира угольной кислоты этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, такой как при необходимости галоидированный низший алканоилоксил, например низший алканоилоксил, как формилоксил, ацетилоксил или пивалоилоксил, низший алкоксикарбонилоксил, как метоксикарбонилоксил, этоксикарбонилоксил, изопропилоксикарбонилоксил или третич.бутилоксикарбонилоксил, или при необходимости замещенный фенил-низший алкоксикарбонилоксил, такой как бензилоксикарбонилоксил.

Восстановление соединений формулы IV происходит обычным образом, например путем обработки гидридом двух легких металлов, например гидридом лития и алюминия в тетрагидрофуране.

Исходные вещества формулы IV, где alk' обозначает связанный с группой R в положении ω ω-оксо-низший алкил, можно получить, например, из соответствующих кислот формулы IX или их гомологов путем реакции обмена с амином формулы III, где Y обозначает при необходимости промежуточно защищенную аминогруппу, обычным способом, например путем обработки веществом для получения галоидированной кислоты, таким как оксалилхлорид в присутствии диметилформамида. Затем из них путем частичного восстановления и по желанию этерифицирования с образованием сложного эфира можно получить соответствующие соединения формулы IV, в которых alk' является низшим алкиленом, замещенным при необходимости этерифицированным с образованием сложного эфира гидроксилом. Исходные вещества формулы IV, где alk' обозначает связанный с группой R в ω- положении (ω-1)- оксо-низший алкил, можно получить, например, из соответствующих метилкетонов путем галоидирования, например посредством N-бром- или N-хлорсукцинимида, и последующего обмена с амином формулы III, где Y при необходимости обозначает промежуточно защищенную аминогруппу.

Полученные согласно способу соединения могут быть обычным способом переведены в другие соединения формулы I.

Так, в соединениях формулы I, где R обозначает незамещенную аминогруппу, аминогруппу можно заместить обычным образом одним или двумя одинаковыми или разными одновалентными алифатическими или аралифатическими остатками или двухвалентным алифатическим остатком. Аналогичным образом в соединения формулы I, где R обозначает аминогруппу, замещенную одновалентным алифатическим или аралифатическим остатком, можно ввести другой одновалентный алифатический или аралифатический остаток.

Полученные соли могут быть преобразованы известным образом в свободные соединения, например путем обработки основанием, таким как гидроокись щелочного металла, карбонат металла или гидрокарбонат металла, или каким-либо другим уже названным солеобразующим основанием или кислотой, такой как минеральная кислота, например хлороводород, или какой-либо другой уже указанной солеобразующей кислотой.

Полученные соли могут быть переведены обычным способом в другие соли, соли кислотного присоединения, например в результате обработки подходящей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, другой кислотой в подходящем растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль является нерастворимой и таким образом выпадает из реакционного равновесия, и соли оснований в результате высвобождения свободной кислоты и нового отложения солей.

Соединения формулы I, включая их соли, могут быть получены также в виде гидратов или включать применяемые для кристаллизации растворители.

Вследствие тесных связей между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей под свободными соединениями и их солями здесь и далее целесообразно понимать при необходимости также соответствующие соли или свободные соединения.

Полученные смеси геометрических изомеров соединений этиленового ряда (диастереомеров) и рацематов по причине физико-химических различий компонентов могут известным образом разделяться на чистые диастереомеры или рацематы, например с помощью метода хроматографии и/или дробной кристаллизации.

Полученные рацематы могут затем с помощью известных методов разлагаться на оптические изомеры, например путем перекристаллизации из оптически деятельного растворителя, с помощью микроорганизмов или в результате реакции обмена полученной смеси геометрических изомеров или рацематов с оптически деятельным вспомогательным соединением, например соответственно полученных в соединениях формулы I кислых групп, групп с основным характером или функционально изменяемых групп с оптически деятельной кислотой, основанием или оптически деятельным спиртом, в смеси диастереомерных солей или функциональных производных, как сложный эфир, разделение их на геометрические изомеры, из которых обычным способом может высвобождаться желаемый энантиомер. Подходящими для этих целей основаниями, кислотами или спиртами являются, например, оптически деятельные алкалоидные основания, такие как стрихнин, цинхонин или бруцин, или D- или L-(1-фенил)этиламин, 3-пипеколин, эфедрин, амфетамин и аналогичные получаемые искусственным путем основания, оптически деятельные карбоновые кислоты или сульфокислоты, такие как хинная кислота или D- или L-винная кислота, D- или L-ди-о-толуолвинная кислота, D- или L-яблочная кислота, D- или L-миндальная кислота, или D- или L-сульфокамфорная кислота, или оптически деятельные спирты, такие как борнеол или D- или L-(1-фенил)этанол.

Изобретение относится также к таким формам выполнения способа, согласно которым основываются на соединении, полученном на какой-то стадии способа в виде полупродукта, и осуществляют недостающие операции или используют исходное вещество в форме соли или, в частности, получают в условиях реакции.

Новые исходные вещества, взятые специально для получения заявленных соединений, в частности, выбор исходных веществ, ведущий к получению уже охарактеризованных как наиболее предпочтительные соединения формулы I, способы для их получения и их применение в качестве полупродуктов в равной степени составляют предмет изобретения.

Это относится, например, к амидам формулы IV, где alk' обозначает связанный с группой R в положении ω ω-оксо-низший алкил, в частности карбонил, и их солям, а также к способу для их получения.

Изобретение относится в связи с этим также к новым соединениям формулы IVa
(IVa),
где R представляет собой незамещенную или одно- или двузамещенную одновалентными алифатическими и/или аралифатическими остатками или двузамещенную двухвалентными алифатическими остатками аминогруппу и
R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила,
и их солям, а также к способам для их получения.

Изобретение относится предпочтительно к соединениям формулы IVa, ведущим к образованию уже названных наиболее предпочтительными соединений формулы I, и их солям, а также к способам для их получения.

Способ получения новых соединений формулы IVa отличается тем, что соединение формулы IX
(IX),
где R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные значения, вступает в реакцию обмена с амином формулы III
Y-R (III),
где Y обозначает при необходимости промежуточно защищенную аминогруппу, для получения соответствующего амида, при необходимости промежуточно введенную защитную аминогруппу снова отщепляют и при желании полученное по способу соединение преобразуют в другое соединение формулы I, полученную по способу смесь изомеров разделяют на компоненты и выделяют желаемый изомер и/или полученную по способу соль переводят в свободное соединение или полученное по способу свободное соединение переводят в соль.

Обмен соединений формулы IVa для получения соответствующих амидов происходит обычным способом, например путем обработки веществом для получения галоидированной кислоты, как хлористый оксалил в присутствии диметилформамида.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам как к следующему предпочтительному предмету изобретения, содержащим в качестве биологически активных веществ заявленные соединения формулы I или их соли, пригодные для употребления в фармакотерапии, а также к способам для их получения.

Относительно заявленных фармацевтических препаратов, содержащих заявленные соединения и их фармацевтически применимые соли, речь идет о препаратах для энтерального - орального, ректального, и парентерального введения теплокровным, причем фармакологическое биологически активное вещество в них содержится самостоятельно или в сочетании с фармацевтически применимым носителем. Ежедневная доза биологически активного вещества зависит от возраста и индивидуального состояния, а также от способа введения.

Новые фармацевтические препараты содержат, например, приблизительно от 10 до 80%, предпочтительно от 20 до 60% биологически активного вещества. Заявленные фармацевтические препараты для энтерального или парентерального введения имеют такие формы дозировки, как, например, драже, таблетки, капсулы или свечи, а также ампулы. Они могут быть изготовлены известными способами, например с помощью условных методов смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические препараты для орального применения можно получить путем комбинирования биологически активного вещества с твердыми носителями, полученную смесь при необходимости гранулировать, и смесь или гранулят, по желанию или при необходимости, после добавления подходящих вспомогательных веществ перерабатывать в таблетки или горошины драже.

Подходящими носителями являются, в частности, наполнители, такие как сахар, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например трифосфат кальция или гидрофосфат кальция, кроме того связывающие вещества, как крахмальные клейстеры с использованием, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатина, траганта, метилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона, если хочется, взрывчатых веществ, как вышеназванные крахмалы, затем карбоксиметиловые крахмалы, поливинилпирролидон с полимерной сеткой, агар, альгиновая кислота или ее соль, как альгинат натрия, вспомогательными веществами являются, в первую очередь, текучие, регулирующие текучесть и смазывающие вещества, например кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Горошины драже покрыты подходящими, при необходимости устойчивыми к действию желудочного сока оболочками, причем среди прочих используют концентрированные сахарные растворы, содержащие при необходимости гумми-арабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, лакирующие растворы в подходящих органических растворителях или смесях растворителей или, для получения устойчивых к действию желудочного сока, растворах подходящих препаратов на основе целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или оболочки драже можно добавлять красители или пигменты, например для идентификации или для обозначения разных доз биологически активного вещества.

Другими фармацевтическими препаратами орального применения являются составные капсулы из желатина, а также мягкие, закрытые капсулы из желатина и мягчителя, как глицерин или сорбит. Составные капсулы могут содержать биологически активное вещество в виде гранулята, например в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или технологическими добавками для улучшения переработки, как тальк или стеарат магния, и при необходимости стабилизаторами. В мягких капсулах биологически активное вещество растворено или суспендировано предпочтительно в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, причем также могут добавляться стабилизаторы.

В качестве фармацевтических препаратов ректального применения рассматриваются, например, свечи, представляющие собой комбинацию биологически активного вещества и свечную основную массу. В качестве свечной основной массы годятся, например, натуральные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы. Кроме того могут использоваться желатиновые капсулы ректального применения, содержащие смесь биологически активного вещества и вещества основной массы. В качестве последнего подходят, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Для парентерального введения путем вливания и/или инъекций годятся, в первую очередь, водные растворы биологически активного вещества в растворимой в воде форме, например растворимой в воде соли, а также суспензии биологически активного вещества, такие как соответствующие масляные суспензии, причем используют подходящие липофильные растворители и растворяющие вещества, такие как жирные масла, например кунжутное масло или искусственный сложный эфир кислоты жирного ряда, например этиловый эфир олеиновой кислоты или триглицериды, или водные суспензии, содержащие вещества, повышающие вязкость, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит и/или декстран, и при необходимости также стабилизаторы.

Дозировка биологически активного вещества зависит от вида теплокровного (животного), возраста и индивидуального состояния, а также от способа введения. В обычных случаях доза для пациента с весом 75 кг при оральном введении составляет примерно от 10 мг до 500 мг в день.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения. Температуры даны в градусах по Цельсию, давление в мбар.

Пример 1: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-N-метил-N-проп-2-инил)-амин
Метил-пропаргиламин (4,5 г, 65 ммолей) растворяют в бензоле (75 мл) и метаноле (25 мл). При температуре 40^oC в течение получаса по каплям добавляют раствор 10-бромметил-дибенз[b,f]оксепина (7,0 г, 25 ммолей) в бензоле (25 мл). По окончании добавления перемешивают в течение еще получаса при температуре 40-50^oC. Выливают в воду, три раза промывают водой и экстрагируют с 5%-ной метансульфокислотой. После добавления концентрированного аммиака в кислой водной фазе устанавливается основной характер, после чего экстрагируют со сложным диэтиловым эфиром. Эфирную фазу высушивают с сульфатом натрия и выпаривают. Кристаллизация остатка из петролейного эфира дает N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил-N-метил-N-проп-2-инил-амин, в других случаях 10-(N-пропаргил-N-метил-амино)метилдибенз[b, f] оксепин (5,3 г, 77%). Температура плавления: 66-67^oC.

Пример 2: N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин-гидрохлорид
В раствор, приготовленный из 0,3 мл (4 ммоля) аллиламина и 0,9 мл безводного метанола, при температуре 50^oC впрыскивается 0,5 мл раствора 10-бромметил-дибенз[b, f] оксепина (1,74 ммоля) и перемешивается в течение получаса. Прибавляют третич. бутил-метиловый эфир и этиловый эфир уксусной кислоты, трижды экстрагируют с 1 N соляной кислотой (каждый раз по 20 мл), после добавления таблетки гидроокиси калия объединенной водной фазе задают основной характер, экстрагируют дважды с этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу высушивают с сульфатом натрия и сгущают. В неочищенный амин (180 мг) прибавляют 2 мл сложного диэтилового эфира и 0,35 мл (0,7 ммолей) 2 N эфирной соляной кислоты, выпавший в виде осадка гидрохлорид белого цвета промывают сложным диэтиловым эфиром и высушивают в глубоком вакууме при температуре 40^oC. Получают 200 мг (667 мкмолей) = 39% целевого соединения, т. е. 10-аллиламинометил-дибенз[b,f]оксепин в виде кристаллов белого цвета; т. плав. : 148-158^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 3,74 (d, 2H); 4,35 (d, 2H); 5,55 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 7,20-7,58 (m, 9H); MS: 263 (M⁺, свободное основание), 222, 208, 181, 165, 152.

Пример 3: N-аллил-N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин-гидрохлорид
Получают аналогичным образом, как указано в примере 2 из 10-бромметил-дибенз[b, f] оксепина и N-метил-аллиламина. Выход: 71%; т. плав.: 153-156^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 2,85 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 4,50 (sbr, 2H); 5,60 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 9H); MS: 277 (M⁺, свободное основание), 208, 181, 152.

Пример 4: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-дибенз[b,f]оксепина и N-метил-N-пропаргил-амина в виде свободного основания, хроматографируют с силикагелем с растворителем гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 4:1 и кристаллизуют из небольшого количества петролейного эфира. Выход: 74%; т. плав. : 67-68^oC; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 МГц): 2,30 (d, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,08-7,36 (m, 7H); 7,56 (m, 1H); MS: 275 (M⁺), 232, 208, 181, 165, 152; анализ: C 82,77% (82,88); H 6,18% (6,22); N 4,99% (5,09).

Целевое соединение идентично продукту из примера 1.

Пример 5: N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин-оксалат
Получают по аналогии с примером 2; соль щавелевой кислоты из свободного основания с щавелевой кислотой в этаноле. Т.плав.: 202-205^oC. Анализ: C 68,79% (69,03); H 5,29% (5,24); N 3,86% (3,83).

Пример 6: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин (как гидрохлорид)
К 30 мл насыщенного NH₃ метанола при температуре 40^oC по каплям добавляют раствор, приготовленный из 1,0 г (3,48 ммоля) 10-бромметил-дибенз[b,f] оксепина и 3 мл толуола, перемешивают при температуре 35-50^oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично сливают, реакционную смесь помещают в третич.бутил-метиловый эфир, промывают в 0,1 N раствора едкого натра и экстрагируют с 1 N соляной кислотой. После добавления таблетки гидроокиси натрия водной фазе задают щелочной характер, экстрагируют с третич.бутил-метиловым эфиром, органическую фазу высушивают с сульфатом натрия, а растворитель сливают. Получают 349 мг (1,56 ммолей) = 45% N-(дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)амина в виде масла светло-желтого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты, UV): R_f = 0,09.

Пример 7: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-инил-амин-гидрохлорид
Смесь, приготовленную из 1,1 г (3,044 ммоля) третич. сложного бутилового эфира N-(дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-проп-2-инил-карбаминовой кислоты, 1,45 мл метансульфокислоты в 1 мл диоксана и 9 мл дихлорметана, перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, прибавляют 2 N раствора едкого натра и дважды экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу сгущают в ротационном испарителе, помещают в этилацетат, трижды экстрагируют с 1 N соляной кислоты, после добавления таблетки гидроокиси калия водной фазе задают щелочной характер, трижды экстрагируют с дихлорметаном, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Неочищенное масло светло-коричневого цвета растворяют в 2 N эфирной соляной кислоты и сгущают. Неочищенный гидрохлорид (кристаллы бежевого цвета) перекристаллизовываются из этилацетата/метанола. Получают 386 мг (1,30 ммолей) = 42% N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-инил-амин-гидрохлорида, т.е. 10-пропаргиламино-метилдибенз[b,f]оксепин-гидрохлорида в виде кристаллов белого цвета; т.плав.: 181-183^oC; MS: 261 (M⁺, свободное основание), 222, 181, 165, 152.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a) третич.бутиловый эфир дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-карбаминовой кислоты
В раствор, составленный из 2,3 г (10,3 ммолей) N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амина и 20 мл дихлорметана, добавляют при комнатной температуре 2,25 г (10,3 ммолей) ди-третич.бутилового дикарбоната (BOC)₂O, перемешивают в течение получаса и в ротационном испарителе избавляются от растворителя. Получают 3,61 г третич.бутилового эфира дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-карбаминовой кислоты в виде неочищенного масла желтого цвета, которое, если его не трогать, затвердевает.

DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 9:1; UV): R_f = 0,36.

b) третич. бутиловый эфир дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-проп-2-инил-карбаминовой кислоты
1,0 г (3,091 ммоля) третич.бутилового эфира дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-карбаминовой кислоты заранее помещают в 10 мл диметилформамида, при комнатной температуре добавляют 0,22 г (4,636 ммоля) 55%-ной суспензии водородистого натрия (в масле), перемешивают в течение 15-ти минут, а затем при комнатной температуре по каплям добавляют 0,279 мл (3,709 ммоля) бромистого пропаргила. Через 1 час осторожно добавляют воду и немного рассола, а затем третич.бутил-метиловый эфир. Органическую фазу промывают 4 раза водой, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Получают 1,106 г (3,06 ммоля) = 98,8% третич. бутилового эфира дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-проп-2-инил-карбаминовой кислоты в виде масла коричневого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 9:1; UV)): R_f = 0,45.

Пример 8: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-дибенз[b,f]оксепина и пропиламина; выход: 19%; т.плав.: 142-152^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 1,01 (t, 3H); 1,76 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 7,19-7,69 (m, 10H); MS: 265 (M⁺, свободное основание), 222, 207, 181.

Пример 9: N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропил-амин-тозилат
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-дибенз[b,f]оксепина и N-метил-N-пропил-амина. Тозилат получают с 1 эквивалент. р-толуолсульфокислоты в этилацетате, кристаллизуют из дихлорметана/третич.бутил-метилового эфира. Выход: 68%; т. плав.: 179-180^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 0,97 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,15 (mbr, 2H); 4,50 (mbr, 2H); 7,17-7,75 (m, примерно 13H); MS: 279 (M⁺, свободное основание), 250, 207.

Пример 10: 1-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-пиперидин-гидрохлорид
К суспензии, приготовленной из 365 мг (9,59 ммолей) гидрида лития и алюминия и 15 мл тетрагидрофурана, при 0^oC по каплям добавляют раствор, приготовленный из 1,954 г (6,395 ммолей) дибенз[b,f]оксепин-1-ил-пиперидин-1-ил-метанона и 5 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Гидролизуют с 0,37 мл воды, 4 N гидроокиси натрия и 1,11 мл воды, отфильтровывают и экстрагируют фильтрат с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученное масло зеленоватого цвета переводят в гидрохлорид после добавления эфирной соляной кислоты. Кристаллизуют из гексана и очень небольшого количества третич.бутил-метилового эфира и получают 1,29 г (3,93 ммоля) = 61% 1-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-пиперидин-гидрохлорида в виде кристаллов белого цвета; т.плав.: 172-173^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 1,40-2,00 (mbr, 6H); 3,00 (tbr, 2H); 3,52 (dbr, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,26-7,63 (m, 9H); MS: 291 (M⁺, свободное основание), 208, 181, 152.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a) дибенз[b,f]оксепин-10-ил-пиперидин-1-ил-метанон
К раствору 3,0 г (12,59 ммолей) дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляют 1,1 мл (12,59 ммолей) хлорангидрида щавелевой кислоты и 1 каплю диметилформамида и перемешивают в течение 4 часов. После этого прибавляют 1,86 мл (18,88 ммолей) пиперидина и 2,62 мл (18,88 ммолей) Et₃N и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают один раз соляной кислотой и рассолом, органическую фазу высушивают и сгущают. Способом хроматографии на колонке кристаллизуют из третич.бутил-метилового эфира. Получают 2,64 г (8,6 ммолей) = 69% дибенз[b,f]оксепин-10-ил-пиперидин-1-ил-метанона в виде кристаллов светло-желтого цвета; т. плав.: 127-128^oC; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,30-1,50 (mbr, 2H); 1,50-1,70 (mbr, 4H); 3,30-3,345 (mbr, 2H); 3,63-3,78 (mbr, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 8H); MS: 305 (M⁺), 221, 193, 165; DC (KG; этилацетат/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,32.

Пример 11: 4-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-морфолин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 10 из дибенз[b,f]оксепин-10-ил-морфолин-4-ил-метанона; выход: 62%; кристаллы белого цвета; т.плав.: 213-215^oC; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 МГц): 2,95 (m, 2H); 3,32 (m(d), 2H); 3,90 (m(d), 2H); 4,25 (t, 2H); 4,40 (s, 2H); 7,11-7,45 (m, 9H). MS: 293 (M⁺, свободное основание), 208, 181, 152.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a) дибенз[b,f]оксепин-10-ил-морфолин-4-ил-метанон
Получают по аналогии с примером 10a из дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты и морфолина; выход: 62%; масло желтого цвета; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 3,30 (mbr, 4H); 3,62 (mbr, 4H); 6,90-7,28 (m, 9H); MS: 307 (M⁺), 221, 193, 165; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,17.

Пример 12: N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-1-хлор-дибенз[b,f]оксепина с N-метил-N-пропаргил-амином.

Выход: 75%; т.плав.: не определена (пена белого цвета); ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 2,35 (t, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,51 (d, 2H); 3,70 (s, 2H); 7,10-7,40 (m, 7H); 7,61 (m, 1H).

Исходный материал может быть получен, например, следующим образом:
a) 2-хлор-6-фенокси-бензальдегид
Смесь, приготовленную из 15,8 г (100 ммолей) 2-хлор-6-фторбензальдегида, 9,4 г (100 ммолей) фенола и 20,7 г (150 ммолей) карбоната калия в 150 мл диметилацетамида, кипятят в течение 4 часов с перемешиванием и обратным потоком. Дают остыть, прибавляют воду и трижды экстрагируют с третич.бутил-метиловым эфиром. Органическую фазу промывают 2 N раствором едкого натра и рассолом, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Перегонка в трубке с шаровым расширением (175^oC, 0,04 мбар) дает 19,46 г (83,64 ммоля) = 83,6% 2-хлор-6-фенокси-бензальдегида в виде масла желтого цвета; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 6,75-7,45 (m, 8H); 10,58 (s, 1H).

b) (2-хлор-6-фенокси-фенил)метанол
К суспензии, приготовленной из 4,42 г (116,5 ммолей) гидрида лития и алюминия и примерно 150 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре и в течение получаса по каплям добавляют 19,0 г (77,67 ммолей) 2-хлор-6-фенокси-бензилальдегида примерно в 40 мл тетрагидрофурана. После этого кипятят с перемешиванием и обратным потоком в течение 4 часов, охлаждают и гидролизуют с 4,4 мл воды, 4,4 мл 4 N гидроокиси натрия и 13,2 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным потоком в течение получаса, охлаждают, отфильтровывают, продукт нутча трижды соединяют с этилацетатом, кипятят 15 минут с обратным потоком и фильтруют. Соединенные фильтраты сгущают. Получают 17,97 г (76,57 ммолей) = 94% неочищенного (2-хлор-6-феноксифенил)-метанола в виде масла желтого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,68; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,90 (s, 2H); 6,76-7,40 (m, 8H).

c) (2-хлор-6-фенокси-фенил)-бром-метан
17,5 г (70,94 ммолей) (2-хлор-6-фенокси-фенил)-метанола кипятят в 150 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты с обратным потоком в течение трех часов. Охлаждают, прибавляют воду и экстрагируют трижды с этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Получают 21,21 г (более 100%) неочищенного (2-хлор-6-фенокси-фенил)-бром-метана в виде масла желтого цвета; DC (KG; этилацетат/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,70; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,78 (s, 2H); 6,70-7,41 (m, 8H).

d) (2-хлор-6-фенокси-фенил)ацетонитрил
К раствору, приготовленному из 4,5 г (91,74 ммоля) цианистого натрия и 9,2 мл воды и 2,3 мл этанола, при температуре 80^oC по каплям прибавляют раствор, составленный из 21,0 г (70,57 ммолей) (2-хлор-6-фенокси-фенил)-бром-метана и 16,5 мл этанола, и реакционную смесь кипятят с перемешиванием и обратным потоком в течение 4 часов. После охлаждения сгущают в ротационном испарителе, остаток соединяют с этилацетатом и органическую фазу промывают дважды водой и один раз рассолом, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Хроматографируют с силикагелем с этиловым эфиром уксусной кислоты и получают 10,82 г (44,40 ммолей) = 63% (2-хлор-6-фенокси-фенил)-ацетонитрила в виде масла коричневого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты; UV): R_f = 0,42; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 3,96 (s, 2H); 6,74-7,46 (m, 8H).

e) 1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновая кислота
К свежеприготовленному раствору этанола натрия (1,5 г (53,72 ммоля) натрия в 50 мл этанола) при комнатной температуре прибавляют 10,82 г (44,40 ммолей) (2-хлор-6-фенокси-фенил)ацетонитрила и 7,85 г (53,72 ммоля) сложного диэтилового эфира щавелевой кислоты и перемешивают в течение 18 часов. Добавляют 1 N соляной кислоты для получения кислой среды, сгущают в ротационном испарителе, дважды экстрагируют с этиловым эфиром уксусной кислоты и органическую фазу промывают рассолом. Высушивают с сульфатом натрия, сгущают и получают 15,99 г неочищенного полупродукта (этиловый эфир 3-(2-хлор-6-фенокси-фенил)-2-гидрокси-4-нитрило-бут-2-еновой кислоты). 15,0 г (примерно 43,6 ммоля) вышеназванного полупродукта помещают в 105 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают в течение 20 минут, медленно прибавляют 51,9 мл воды и 51,9 мл серной кислоты, кипятят с обратным потоком в течение 4 часов, после его в течение 18 часов перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют с этилацетатом, органическую фазу промывают водой, трижды 4 N гидроокиси натрия и водную фазу один раз экстрагируют с этилацетатом. После добавления в водную фазу концентрированной соляной кислоты получают кислую среду, экстрагируют трижды с этилацетатом, органическую фазу высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Получают 7,71 г (28,27 ммолей) = 60,3% 1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета; DC (KG; этилацетат/гексан = 1:1; UV); R_f = 0,21; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 7,15-7,47 (m, 7H); 7,68 (m, 1H); 8,39 (s, 1H).

f) (1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)метанол
К раствору, приготовленному из 5,0 г (18,33 ммолей) 1-хлор-дибенз[b,f] оксепин-10-карбоновой кислоты и диметоксиэтана, при температуре -15^oC по каплям прибавляют 2,0 мл (18,33 ммолей) N-метилморфолина и 2,4 мл (18,33 молей) изобутилхлорформата. Через 5 минут фильтруют и к фильтрату при температуре -15^oC по каплям прибавляют раствор, приготовленный из 1,39 г (36,67 ммолей) гидрида натрия и бора и 15 мл воды. Перемешивают в течение 15 минут при температуре -15^oC, затем добавляют 35 мл 1 N соляной кислоты и дают нагреться до комнатной температуры. После добавления в реакционную смесь гидроокиси натрия получают щелочную среду и экстрагируют четыре раза с этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу один раз промывают водой, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Получают 4,58 г (17,7 ммолей) = 96,6% неочищенного (1-хлордибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола в виде масла желтого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,46; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 2,42 (sbr, 1H); 4,71 (s, 2H); 7,10-7,45 (m, 7H).

g) 10-бромметил-1-хлор-дибенз[b,f]оксепин
4,58 г (17,70 ммолей) (1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола кипятят с обратным потоком в течение 2 часов в 50 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Охлаждают, прибавляют воду и трижды экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают с сульфатом натрия и сгущают. Получают 5,57 г неочищенного продукта, который в состоянии покоя (3 дня) затвердевает. После перекристаллизации из третич. бутил-метилового эфира/гексана получают 2,205 г (6,86 ммолей) = 38,7% 10-бромметил-1-хлор-дибенз[b, f]оксепина в виде кристаллов светло-бежевого цвета; DC (KG; этилацетат; UV): R_f = 0,73; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,60 (s, 2H); 7,15-7,58 (m, 8H).

Пример 13: 1-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-1-хлор-дибенз[b,f]оксепина с пирролидином.

Выход: 51%, пена желтого цвета; т.плав.: не определяется желтая пена);
¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,78 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 3,65 (s, 2H); 7,10-7,45 (m, 7H); 7,68 (d, 1H).

Пример 14: N-(1-хлордибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-1-хлор-дибенз[b,f] оксепина с N-метил-пропиламином.

Выход: 25%; твердое вещество бежевого цвета; т.плав.: не определяется (бежевая пена); ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 0,88 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,43 (t, 2H); 3,55 (s, 2H); 7,08-7,35 (m, 7H); 7,61 (d, 1H).

Пример 15: N-метил-N-проп-2-инил-N-(3-трифторметил- дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-амин
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметила-3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепина и N-метил-пропаргиламина. Как свободное основание хроматографируют на силикагеле с гексаном/этилацетатом = 1:1 и кристаллизуют из небольшого количества петролейного эфира; выход: 56%; т.плав.: 66-68^oC.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,80 (t, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,46 (d, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,91 (sbr, 1H); 7,15-7,58 (m, 7H); MS: 343 (M⁺), 342, 300, 276, 249, 205, 178, 152.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a) 2-фенокси-4-трифторметил-бензальдегид
Получают по аналогии с примером 12 из 2-фтор-4-трифторметил-бензальдегида и фенола.

Выход: 78%, кристаллы светлого цвета, кристаллизуют из гексана; т.плав.: 57-59^oC; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,71; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 7,08-7,50 (m, 7H); 8,05 (d, 1H); 10,60 (s, 1H). MS: 266/265 (M⁺), 217, 188.

b) 3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновая кислота
Смесь, приготовленную из 10,0 г (37,59 ммолей) 2-фенокси-4-трифторметил-бензальдегида, 10,09 г (56,40 ммолей) гиппуровой кислоты и 3,70 г (45,10 ммолей) уксуснокислого натрия в 38 мл уксусного ангидрида, нагревают до температуры 85^oC в течение 80 минут, затем охлаждают до температуры 32^oC, прибавляют 19 мл воды и в течение получаса подогревают до температуры 65^oC. После охлаждения приблизительно до 5^oC по каплям добавляют 19 мл концентрированной серной кислоты и после этого кипятят в течение 2 часов с обратным потоком (баня: 140^oC). Появившийся при охлаждении осадок коричневого цвета фильтруют, промывают 50%-ной уксусной кислотой, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Получают 7,42 г (24,23 ммоля) = 65% 3-трифторметил-дибенз[b, f] оксепин-10-карбоновой кислоты в виде кристаллов бежевого цвета; т. плав.: 180^oC; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 7,2-7,65 (m, 8H); 8,09 (s, 1H).

c) (3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанол
Получают по аналогии с примером 12f) из 3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты. Продукт кристаллизуют из третич.бутил-метилового эфира/гексана; выход: 75,2%; кристаллы белого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,31; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 2,76 (sbr, 1H); 4,72 (s, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,16-7,48 (m, 7H).

d) 10-бромметил-3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин
Получают по аналогии с примером 12g) из (3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола. Продукт кристаллизуют из гексана; выход: 92%, кристаллы белого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,70; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,55 (s, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,20-7,60 (m, 7H); MS: 356/354 (M⁺), 275, 249, 219, 206, 205, 178, 176.

Пример 16: 1-(3-трифторметил-дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-пирролидин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-3-трифторметил-дибенз[b, f] оксепина и пирролидина. Выход: 86%; кристаллы светло-бежевого цвета; т. плав. : более 220^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 1,90-2,20 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,30-7,70 (m, 8H). MS: 345 (M⁺, свободное основание), 276, 249, 205, 178, 152.

Пример 17: N-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N- проп-2-инил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-7-хлор-дибенз[b,f] оксепина и N-метил-пропаргиламина.

Выход: 68%, кристаллы бежевого цвета; т.плав.: 189-195^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 2,96 (s, 3H); 3,49 (m(t), 1H); 4,15 (m(d), 2H); 4,60 (sbr, 1H); 7,20-7,65 (m, 8H); MS: 309 (M⁺, свободное основание), 266, 244, 242, 241, 215, 205, 176, 163, 152.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a) 2-(3-хлор-фенокси)бензальдегид
Получают по аналогии с примером 12 a) из 2-фтор-бензальдегида и 3-хлорфенола. Выход: 69%; масло желтого цвета после перегонки в трубке с шаровым расширением (150-180^oC, 0,001 Торр); ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 6,92-7,38 (m, 6H); 7,55 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 10,48 (s, 1H).

b) 7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновая кислота
Получают по аналогии с примером 15 b) из 2-(3-хлор-фенокси)-бензальдегида. Кристаллизуют из третичн.бутил-метилового эфира/гексана. Выход: 25%; кристаллы светло-желтого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,15; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 7,05-7,50 (m, 8H); 7,90 (s, 1H). MS: 274/272 (M⁺).

c) (7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)метанол
Получают по аналогии с примером 12 f) из 7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты. Выход: 94%, масло; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1: 1; UV): R_f = 0,38; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,72 (sbr, 1H); 4,67 (s, 2H); 6,91 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 7H); MS: 260/258 (M⁺), 217/215.

d) 10-бромметил-7-хлор-дибенз[b,f]оксепин
Получают по аналогии с примером 12 g) из (7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола. Продукт кристаллизуют из гексана. Выход: 56%; кристаллы почти белого цвета; т.плав.: 117-119^oC; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1: 1; UV): R_f = 0,70; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,51 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,24-7,50 (m, 7H); MS: 324/322/320 (M⁺, распределение Br-Cl-изотопов), 243/241 (распределение изотопов Cl), 206/205, 178/176.

Пример 18: 1-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-7-хлор-дибенз[b,f]оксепина и пирролидина. Выход: 45%; т.плав.: выше 225^oС, разложение; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 1,95-2,20 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,52 (s, 2H); 7,20-7,45 (m, 7H); 7,60 (d, 1H). MS: 311 (M⁺, свободное основание), 244, 242, 241, 215, 205, 178, 176, 163, 152.

Пример 19: N-(8-метокси-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-N- метил-N-проп-2-инил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-8-метокси-дибенз[b,f] оксепина и N-метил-пропаргиламина. Выход: 35%; кристаллы белого цвета; т. плав. : разложение при температуре свыше 60^oC; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 2,33 (t, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,48 (d, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 6,80-6,90 (m, 2H); 7,05-7,32 (m, 6H).

Исходный материал можно получить следующим образом:
a) 8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновая кислота
Получают по аналогии с примером 15 b) из 2-(4-метоксифенокси)-бензальдегида. Хроматография на силикагеле (растворитель: этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1), после чего кристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты/гексана = 7:3. Выход: 19%, кристаллы бежевого цвета; т.плав.: 150^oC; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,58; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 3,80 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 7,17-7,45 (m, 7H); 8,13 (s, 1H); MS: 268 (M⁺).

b) (8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)метанол
Получают по аналогии с примером 12 f) из 8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты. Выход: 96% в виде масла коричневого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,31; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 МГц): 1,80 (sbr, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 6,82-7,33 (m, 8H); MS: 254 (M⁺), 211, 182, 181, 168, 165, 153, 152.

c) 10-бромметил-8-метокси-дибенз[b,f]оксепин
Получают по аналогии с примером 12 g) из (8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола. Продукт кристаллизуют из гексана/третич.-бутил-метилового эфира. Выход: 96%, кристаллы светло-коричневого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты; UV): R_f = 0,70; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 3,80 (s, 3H); 4,52 (s, 2H); 6,86-7,37 (m, 8H).

Пример 20: N-(8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N- метил-N-проп-2-инил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-третич.бутил-дибенз[b, f] оксепина и N-метил-пропаргиламина. Выход: 24%, кристаллы бежевого цвета; т. плав. : 135-145^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 1,35 (s, 9H); 2,96 (s, 3H); 3,52 (t, 1H); 4,17 (d, 2H); 7,15-7,60 (m, 9H); EI-MS: 331 (M⁺), 264, 249, 237, 207.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a) 2-(4-третич.бутил-фенокси)бензальдегид
Получают по аналогии с примером 12 a) из 2-фтор-бензальдегида и 4-третич. бутилфенола. Выход: 77%, масло желтого цвета после перегонки в высоком вакууме (93-100^oC, 0,9 мбар); DC (KG; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 1:1, UV): R_f = 0,65; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,35 (s, 9H); 6,75-7,55 (m, 7H); 7,92 (dd, 1H); 10,50 (s, 1H); MS: 254 (M⁺), 239.

b) 8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновая кислота
Получают по аналогии с примером 15 b) из 2-(4-третич.бутил-фенокси)-бензальдегида. Кристаллизуют из гексана. Выход: 16%, кристаллы светло-желтого цвета; т.плав.: 72^oC; DC (KG; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 4: 1; UV): R_f = 0,46; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,31 (s, 9H); 7,15-7,45 (m, 8H); 7,62 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); MS: 295 (M⁺), 279, 239.

c) (8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)метанол
Получают по аналогии с примером 12 f) из 8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты. Выход: 30% в виде масла после применения метода хроматографии (силикагель; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 9:1) и перегонки в трубке с шаровым расширением (100^oC, 0,3 мбар); DC (KG; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 9:1; UV): R_f = 0,11.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,30 (s, 9H); 1,72 (sbr, 1H); 4,75 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,06-7,45 (m, 7H); MS: 280 (M⁺), 265, 237.

d) 10-бромметил-8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин
Получают по аналогии с примером 12 g) из (8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола. Выход: 85%, масло коричневого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты/гексан = 1:1; UV): R_f = 0,58; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 1,31 (s, 9H); 4,58 (s, 2H); 7,05-7,45 (m, 7H); 7,60 (d, 1H); MS: 344/342 (M⁺), 263.

Пример 21: 1-(8-третич. бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)- пирролидин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-8-третич.бутил-дибенз[b, f] оксепина (см. выше) и пирролидина. Выход: 76%, кристаллы желтого цвета; т.плав.: 184-185^oC; ¹H-NMR (CD₃OD, 200 МГц): 1,48 (s, 9H); 1,95-2,22 (mbr, 4H); 3,25 (mbr, 2H); 3,53 (mbr, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,18-7,58 (m, 8H); MS: 333 (M⁺, свободное основание), 264, 249, 237, 207.

Пример 22: N-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N- проп-2-инил-амин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-6-бром-дибенз[b,f] оксепина и N-метил-пропаргиламина. Выход: 14%, кристаллы белого цвета; т. плав. : 188-190^oC; ¹H-NMR (свободное основание) (CDCl₃, 200 МГц): 2,28 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); 3,45 (d, 2H); 3,63 (s, 2H); 6,93-7,50 (m, 8H); MS: 310, 312 (M⁺ + 1, свободное основание).

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:
a [2-(2-хлорфенокси)фенил]метанол
Получают по аналогии с примером 12 b) из 2-(2-хлор-фенокси)-бензойной кислоты методом перегонки в глубоком вакууме. Выход: 53%, масло желтого цвета; DC (KG; этиловый эфир уксусной кислоты): R_f = 0,74; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 2,60 (sbr, 1H); 4,78 (s, 2H); 6,70-7,50 (m, 8H).

FD-MS: 234, 236 (M⁺).

b) [2-(2-хлор-фенокси)-фенил]-бром-метан
Получают по аналогии с примером 12 c) из [2-(2-хлор-фенокси)-фенил]-метанола. Кристаллизуют из гексана. Выход: 97% неочищенного масла коричневатого цвета; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,68 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H); 7,02-7,52 (m, 7H); DC (KG; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 7:3; UV): R_f = 0,69.

c) [2-(2-хлор-фенокси)-фенил]ацетонитрил
Получают по аналогии с примером 12 d) из [2-(2-хлор-фенокси)-фенил]-бромметана. Выход: 99%, неочищенное масло коричневого цвета; DC (KG; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 7:3; UV): R_f = 0,52; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 3,90 (s, 2H); 6,65-7,53 (m, 8H); MS: 295 (M⁺), 279, 239.

d) 6-бром-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновая кислота
Получают по аналогии с примером 12 e) из [2-(2-хлор-фенокси)фенил]ацетонитрила. Выход: 85%, кристаллы желтого цвета; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 6,70-7,50 (m, 7H); 8,32 (dd, 1H).

e) (6-бром-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)метанол
Получают по аналогии с примером 12 f) из 6-бром-дибенз[b,f]оксепин-10-карбоновой кислоты. Выход: 99% неочищенного масла коричневого цвета; DC (KG; гексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 7:3; UV): R_f = 0,07; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 3,54 (s, 2H); 6,70-7,49 (m, 8H).

f) 10-бромметил-6-бром-дибенз[b,f]оксепин
Получают по аналогии с примером 12 g) из (6-бром-дибенз[b,f]оксепин-10-ил)-метанола. Выход: 8%, масло коричнево-оранжевого цвета; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц): 4,53 (s, 2H); 7,05-7,60 (m, 8H).

Пример 23: 1-(6-хлор-дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)пирролидин-гидрохлорид
Получают по аналогии с примером 2 из 10-бромметил-6-бром-дибенз[b,f]оксепина и пирролидина. Выход: 20%, кристаллы бежевого цвета; т.плав.: 198-200^oC; ¹H-NMR (свободное основание) (CDCl₃, 200 МГц): 1,78 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 3,62 (s, 2H); 6,89-7,50 (m, 8H); MS: 312, 314 (M⁺ + 1, свободное основание).

Пример 24: По аналогии с примерами 1-23 можно получить также
N-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин;
1-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-бензил-N-(дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-амин или 10-бензил-аминометил-дибенз[b,f]оксепин;
N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-N-бензил-амин и
N-аллил-N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин
и их соли.

Пример 25: Таблетки, содержащие каждая по 50 мг 1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидина или его соли, например гидрохлорида, можно получить следующим образом:
Состав (10000 таблеток), г:
Биологически активное вещество - 500,0
Лактоза - 500,0
Картофельный крахмал - 352,0
Желатин - 8,0
Тальк - 60,0
Стеарат магния - 10,0
Двуокись силиция (высокодисперс.) - 20,0
Этанол - в достаточном количестве
Биологически активное вещество смешивают с лактозой и 292 г картофельного крахмала, смесь увлажняют раствором желатина в этаноле и гранулируют, пропуская через сито. После высушивания примешивают остаточное количество картофельного крахмала, стеарат магния, тальк и двуокись силиция и смесь прессуют в таблетки по 145,0 мг каждая, содержащие по 50,0 мг биологически активного вещества, таблетки могут иметь при желании насечки для более мелкой дозировки.

Пример 26: Отфильтрованный в стерильных условиях водный желатиновый раствор с 20% циклодекстринов в качестве агента растворения, содержащий 3 мг 1-(дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)пирролидина или его соли, например гидрохлорида, в качестве биологически активного вещества, смешивают при нагревании со стерильным желатиновым раствором, содержащим в качестве консерванта фенол, в стерильных условиях, причем 1,0 мл раствора имеет следующий состав, мг:
Биологически активное вещество - 3
Желатин - 150,0
Дистилл. вода с 20% циклодекстринов в качестве агента растворения - 1,0 мл
Пример 27: Для получения стерильного сухого вещества для инъекций, содержащего 5 мг 1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидина или его соли, например гидрохлорида, растворяют 5 мг одного из приведенных в вышеуказанных примерах соединений формулы I в качестве биологически активного вещества в 1 мл водного раствора с 20 мг маннита и 20% циклодекстринов в качестве агента растворения. Раствор подвергают стерильной фильтрации и в стерильных условиях помещают в ампулы объемом 2 мл, подвергают глубокой заморозке и лиофилизации. Перед употреблением лиофилизат растворяют в 1 мл дистиллированной воды или 1 мл физиологического раствора поваренной соли. Раствор применяют для внутримышечных или внутривенных инъекций. Этим составом можно заполнять также шпирц-ампулы с двойной камерой.

Пример 28: Для получения 10000 лакированных таблеток, содержащих каждая по 100 мг 1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидина или его соли, например гидрохлорида, можно использовать следующий состав, г:
Биологически активное вещество - 1000
Кукурузный крахмал - 680
Коллоидная кремневая кислота - 200
Стеарат магния - 20
Стеариновая кислота - 50
Карбоксиметиловый крахмал натрия - 250
Вода - в достаточном количестве
Смесь, приготовленную из одного из указанных в вышеприведенных примерах соединений формулы I в качестве биологически активного вещества, 50 г кукурузного крахмала и коллоидной кремневой кислоты, перерабатывают с крахмальным клейстером, состоящим из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, для получения влажной массы. Масса пропускается через сито с отверстиями 3 мм и в течение 30 минут высушивается в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 45^oC. Сухой гранулят пропускают через сито с отверстиями 1 мм, смешивают с заранее пропущенной через сито с отверстиями 1 мм смесью из 330 г кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновой кислоты и карбоксиметилового крахмала натрия и прессуют в таблетки слегка выпуклой формы.

Пример 29: По аналогии с примерами 25-28 можно изготовить, кроме того, фармацевтические препараты, содержащие другое соединение согласно одному из примеров 1-24 или
1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-метил-пиперазин;
1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин;
10-аллиламинометилдибенз[b,f]оксепин;
10-аминометилдибенз[b,f]оксепин;
10-бензиламинометилдибенз[b,f]оксепин;
10-бутиламинометилдибенз[b,f]оксепин;
N,N-диэтил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметил-амин;
N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-амин;
1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин;
N-[1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илэтил)-N,N-диметил-амин;
N-[1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илэтил)-N-метил-амин;
1-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-метил-пиперазин;
(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-диметил-амин;
(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-метил-амин;
(8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-диметил-амин;
(8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-диэтил-амин или их соль.

1. Аксотомия лицевого мотонейрона
Детенышей крыс аксотомируют рассечением правого лицевого нерва на выходе из шилососцевидного отверстия в P14 (зоне) и раз в день вводят (подкожно и перорально) соединение по изобретению в течение 21 дня. В последний день животных забивают. В ядре лицевого нейрона на срезах, окрашенных по Нислу, подсчитывают совокупность клеток мотонейрона, содержащих цимозные ядрышки. Соединение статистически достоверно увеличивает выживаемость мотонейрона при дозе, равной и выше 0,0004 мг/кг (подкожно) или 0,004 мг/кг (перорально), и почти вдвое при дозе 0,04 мг/кг при любом из указанных способов введения.

В сравнительном эксперименте введение (-)-депренила перорально дважды в день статистически достоверно увеличивает выживаемость мотонейрона только в дозе, равной и выше 0,1 мг/кг.

2. Повреждение нейрона, индуцированное каиновой кислотой.

Животным вводят каиновую кислоту (30 мг/кг, подкожно) с тем, чтобы вызвать судорогу. Животным с сильной судорогой ежедневно вводят соединение (0,03 мг/кг, подкожно) в течение 7 дней. Первая доза вводится через 5 часов после инъекции каиновой кислоты, когда спадают судороги. Гистологическое исследование гипокампа показывает, что судороги обусловлены гибелью нейронов в латеральной части CA3 зоны. Введение соединения приводит к статистически достоверному увеличению числа выживающих CA3 нейронов [каинат/носитель: 33+8%, (n = 7) по сравнению с контролем: носитель/носитель; каинат/соединение: 86+10% (n = 8), p < 0,01].

Относительно токсичности отмечается следующее.

При ежедневной дозе исследуемого соединения в количестве до 20 мг/кг оно не обладает токсическим действием, а при дозе 60 мг/кг не обладает тератогенным действием.

Описываются новые соединения - 10-аминоалифатилдибенз (b, f) оксепины формулы I, где alk обозначает собой C₂ - C₇-алкениламино, C₂ - C₇-алкиниламино, N-C₂ - C₇-алкенил-N-C₁ - C₄-алкиламино, N-C₂ - C₇-алкинил-N-C₁ - C₄-алкиламино, а R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкоксил, галоген с атомным номером вплоть до 35 или трифторметил, и их соли. Они могут использоваться в качестве лекарственных препаратов антиневродегенеративного действия. Изобретение относится также к способам получения соединений формулы I и фармацевтической композиции на их основе. 4 с. и 6 з.п. ф-лы.

1. 10-аминоалифатилдибенз(b, f)оксепины формулы I

где alk обозначает метилен;
R представляет собой C₂-C₇алкениламино, C₂-C₇алкиниламино-, N-C₂-C₇алкенил-N-C₁-C₄алкиламино-, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄алкиламино-; R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксил, галоген с атомным номером вплоть до 35 или трифторметил,
и их соли. 2. Соединения по п.1, где alk обозначает метилен, R представляет собой C₂-C₇алкениламино-, C₂-C₇алкиниламино-, N-C₂-C₇алкенил-N-C₁-C₄алкиламино- или N-C₂-C-алкинил-N-C₁-C₄алкиламино-, и R₁ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксил, галоген или трифторметил, а R₂ и R₄ обозначают водород, и их соли. 3. Соединения по п.1, где alk обозначает метилен, R представляет собой C₂-C₇алкениламино-, C₂-C₄алкиниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄-алкиламино,
N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород; и их соли. 4. 10-аминоалифатилдибенз[b, f]оксепины формулы I по п.1, представляющие собой
N-аллил-N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)амин;
N-бензил-N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)амин;
N-(дибенз)[b, f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-иниламин;
N-аллил-N-(дибенз)[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
N-(1-хлордибенз)[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
N-метил-N-проп-2-инил-N-(3-трифторметилдибенз[b, f] оксепин-10-илметил)амин;
N-(7-хлордибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
N-(8-метоксидибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
N-(8-трет-бутилдибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
N-(6-хлордибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
N-(1-фтордибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
N-бензил-N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин;
N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-N-бензиламин;
N-(7-хлордибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин;
или, соответственно, их соли. 5. 10-аминоалифатилдибенз[b, f]оксепин формулы I по п.1, представляющий собой
N-(дибенз[b, f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-иниламин,
или его соль. 6. Соединение по одному из пп.1 - 5 в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, обладающее антинейродегенеративным действием, для использования в терапии людей и животных. 7. Соединение по одному из пп.1 - 5 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для использования в терапии людей и животных. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая антинейродегенеративным действием и содержащая соединение по любому из пп.1 - 5 или его фармацевтически приемлемую соль наряду с обычно используемыми фармацевтическими вспомогательными добавками и носителями. 9. Способ получения соединений формулы I

где alk, R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в п.1,
и их солей, отличающийся тем, что
а) соединение формулы II

конденсируют с соединением формулы III Y - R, где один из остатков X и Y обозначает реакционноспособный к переэтерификации гидроксил, а другой обозначает при необходимости промежуточно защищенную аминогруппу, R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, при необходимости промежуточно введенную защитную аминогруппу снова отщепляют и полученную смесь изомеров выделяют, и/или полученную соль переводят в свободное основание, или полученное свободное основание переводят в соль. 10. Способ получения соединений формулы I

где alk, R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в п.1,
и их солей, отличающийся тем, что в соединении формулы IV

где alk' обозначает метиленовую группу, замещенную оксогруппой или, при необходимости, этерифицированным сложноэфирной группой гидроксилом, кислородную функцию восстанавливают и переводят в соответствующую метиленовую группу и полученную смесь изомеров выделяют, и/или полученную соль переводят в свободное основание, или полученное свободное основание переводят в соль.