ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение раскрывает соединения-ингибиторы нейтральной эндопептидазы (EC 3.4.24.11) (NEP), их применение для ингибирования периферического NEP и способы лечения заболевания с их применением.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP или ПНП), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), выполняют диуретическую, натрийуретическую и сосудорасширяющую функции у млекопитающих. Природные пептиды ANF метаболически инактивируются, в частности, расщепляющим ферментом, который, как было установлено, соответствует фермент-нейтральной эндопептидазе EC 3.4.24.11, также ответственной, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

Нейтральная эндопептидаза (также известная как NEP, эндопептидаза 24.11, EC 3.4.24.11; неприлизин, энкефалиназа; атриопептидаза; фибробластная металлоэластаза, нейтральная пептидаза почечной щеточной каймы, мембранная металлопептидаза A, MME g.p. (homo sapiens), общий антиген острого лимфоцитарного лейкоза (CALLA) или CD антиген (CD10)), представляет собой цинксодержащую металлопротеазу, обнаруженную во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферическую сосудистую сеть. NEP расщепляет различные пептидные субстраты на стороне аминогруппы гидрофобных остатков [см. Pharmacol Rev, Vol. 45, р. 87 (1993)]. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются ими, предсердный натрийуретический пептид, мозговой натрийуретический пептид (BNP), мета- и лейцин-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А, эндотелин-1, ангиотензины, адреномедуллин, глюкагоноподобные пептиды, глюкагон, В-цепь инсулина, бета-амилоиды и вещество P. Некоторые из этих пептидов обладают мощными сосудорасширяющими и нейрогормональными функциями, диуретическим и натрийуретическим действием или опосредуют поведенческие эффекты. ANP является мощным сосудорасширяющим и натрийуретическим средством [см. J Hypertens, Vol. 19, р. 1923 (2001)]. Вливание ANP нормальным субъектам приводило к воспроизводимому, заметному усилению натрийуреза и диуреза, включая увеличение фракционного выделения натрия, скорости мочеиспускания и скорости клубочковой фильтрации [см. J Clin Pharmacol, Vol. 27, р. 927 (1987)]. Однако ANP имеет короткий период полураспада в кровеносной системе; было показано, что NEP в мембранах коркового вещества почки является основным ферментом, ответственным за деградацию этого пептида [см. Peptides, Vol. 9, р. 173 (1988)]. Таким образом, ингибиторы нейтральной эндопептидазы должны повышать уровни ANP в плазме крови и, следовательно, должны иметь натрийуретическое и диуретическое действие.

Кроме того, фермент NEP играет важную роль в гомеостазе артериального давления и нормальном состоянии сердечно-сосудистой системы.

Недавно первый ингибитор NEP - сакубитрил - в комбинации с антагонистом рецептора ангиотензина валсартаном был одобрен для лечения сердечной недостаточности.

Ввиду обширных возможностей использования ингибиторов NEP в качестве терапевтических средств возникает потребность в ингибиторах NEP с физико-химическими свойствами, пригодными для производства активных соединений и фармацевтических составов, содержащих такие соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего раскрытия является создание новых соединений-ингибиторов NEP с улучшенными физико-химическими свойствами, которые обеспечивают профили ингибирования NEP, оптимальные для конкретного заболевания и стадий заболевания. В частности, пролонгированное воздействие и снижение уровня Cmax могут быть желательны при определенных состояниях заболевания и для определенных групп пациентов. Ингибиторы NEP согласно настоящему изобретению обеспечивают единственные в своем роде профили ингибирования NEP. Кроме того, соединения настоящего изобретения проявляют благоприятные физико-химические свойства, что делает их особенно пригодными для промышленного производства, необходимого для обеспечения лекарств по доступным для пациентов ценам.

Соединения и их кристаллические формы или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению обладают улучшенными стабильностью и гигроскопичностью, высокими растворимостью в воде и/или фармацевтической технологичностью по сравнению с известными соединениями-ингибиторами NEP (то есть сакубитрилом (AHU377)). Например, соединения и кристаллические формы или их фармацевтически приемлемые соли имеют вид порошка и обладают хорошей текучестью, что благоприятно для фармацевтического производственного процесса.

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим составам и способам их применения, как описано в данном документе. Примеры соединений данного изобретения включают соединения в соответствии с формулами (I) и (II) или их фармацевтически приемлемую соль и соединения, приведенные в примерах.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где

R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

R² представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₆-С₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, где алкил необязательно является замещенным одним или несколькими R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу,

(C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH, -S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁵;

каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN; и

каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN;

или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

Соединения согласно настоящему изобретению путем ингибирования нейтральной эндопептидазы могут усиливать биологическое действие биологически активных пептидов. Таким образом, в частности, соединения полезны для предотвращения или лечения ряда расстройств, включая гипертонию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, резистентную гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса (HF-REF), ишемическую болезнь сердца (ИБС), ишемическую болезнь сердца (ИБС), митральный стеноз и регургитацию, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, почечную недостаточность (диабетическую или недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и задержку солей), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, контраст-индуцированную нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию первичного заболевания почек, почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и желудочковую аритмию, сердечную дисритмию, фибрилляцию предсердий (ФП), впервые выявленную фибрилляцию предсердий, рецидивирующую фибрилляцию предсердий, сердечный фиброз, трепетание предсердий, неблагоприятное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшек, инфаркт миокарда (ИМ), сердечную недостаточность после острого инфаркта миокарда, почечный фиброз, поликистоз почек (ПКП), почечную недостаточность (включая отек и задержку солей), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный), гиперкальциурию и асцит. Кроме того, благодаря их способности усиливать действие ANP, соединения полезны при лечении глаукомы. В качестве дополнительного результата их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу EC 3.4.24.11 соединения настоящего изобретения могут проявлять действие и в других терапевтических областях, включая, например, лечение расстройств менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (особенно мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации). Также лечению соединением данного изобретения должны поддаваться астма, синдром остановки дыхания во сне, воспаление, лейкемия, боль, эпилепсия, аффективные расстройства, такие как депрессия, ожирение и желудочно-кишечные расстройства (особенно диарея и синдром раздраженного кишечника), заживление ран (особенно диабетические и венозные язвы и пролежни), септический шок, нарушение секреции желудочного сока, гиперренинемия, муковисцидоз, рестеноз, диабет 2 типа, метаболический синдром, диабетические осложнения, атеросклероз, а также мужская и женская сексуальная дисфункция.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения полезны при лечении расстройства или заболевания, выбранного из гипертонии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной артериальной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF- PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF) и легочной артериальной гипертензии. В предпочтительном варианте осуществления соединения данного изобретения полезны при лечении сердечно-сосудистых нарушений.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему: введение субъекту эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера таким образом, чтобы осуществлялось лечение расстройства или заболевания, реагирующего на ингибирование нейтральной эндопептидазы у субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим составам, содержащим соединение, соответствующее любой из формул (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинациям, включающим соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и фармацевтические комбинации одного или нескольких терапевтически активных средств.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера таким образом, чтобы ингибировать нейтральную эндопептидазу.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, соответствующему формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В другом аспекте настоящее раскрытие относится к комбинации, содержащей: соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько терапевтически активных средств, выбранных из ингибитора HMG-Co-A-редуктазы, блокатора рецепторов ангиотензина, блокатора кальциевых каналов, антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика ApoA-I, антидиабетического средства, средства, снижающего ожирение, блокатора рецепторов альдостерона, блокатора рецепторов эндотелина, ингибитора альдостерон-синтазы, ингибитора CETP и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5).

Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации, содержащей: соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и блокатор рецепторов ангиотензина, выбранный из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана, или их фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и блокатор рецепторов ангиотензина или его фармацевтически приемлемую соли. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина выбран из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.

В другом аспекте настоящее раскрытие относится к способу лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера, где соединение вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина, или одновременно с этим лечением.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера, где соединение вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью, или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления соединение, соответствующее формуле (I) или (II), вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где соединение вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина, или одновременно с этим лечением.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где соединение вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина или его фармацевтически приемлемой солью, или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления соединение, соответствующее формуле (I) или (II), вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом, пролекарством, стереоизомером или таутомером.

Другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме A (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцина (I-1), имеющего структуру, приведенную ниже:

где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XPRD), содержащей три или более пика 2-тета, выбранных из 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, и 43,8 ± 0,1°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме A (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизина (I-2), имеющего структуру, приведенную ниже:

где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XPRD), содержащей три или более пика 2-тета, выбранных из 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, и 29,1 ± 0,1°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме В (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизина (I-2), где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XPRD), содержащей три или более пика 2-тета, выбранных из 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, и 39,9 ± 0,1°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли (трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизината (I-3), имеющей структуру, приведенную ниже:

где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XPRD), содержащей три или более пика 2-тета, выбранных из 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, и 32,4 ± 0,1°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли (трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизината (I-3), где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XPRD), содержащей три или более пика 2-тета, выбранных из 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, и 33,3 ± 0,1°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли (трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизината (I-3), где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XPRD), содержащей три или более пика 2-тета, выбранных из 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, и 28,9 ± 0,1°.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему кристаллическую форму соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллическую форму фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей кристаллическую форму соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллическую форму фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3 и один или несколько терапевтически активных средств, выбранных из ингибитора HMG-Co-A-редуктазы, блокатора рецепторов ангиотензина, блокатора кальциевых каналов, антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика ApoA-I, антидиабетического средства, средства, снижающего ожирение, блокатора рецепторов альдостерона, блокатора рецепторов эндотелина, ингибитора альдостеронсинтазы, ингибитора CETP и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3.

Другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллической форме фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3 для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3 для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3, где кристаллическую форму вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина, или одновременно с этим лечением.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему: введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли соединения I-1, I-2 или I-3, где кристаллическую форму вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью, или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления кристаллическую форму вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли I-1, I-2 или I-3 для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где кристаллическую форму вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина, или одновременно с этим лечением.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы I-1, I-2 или I-3 или кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли I-1, I-2 или I-3 для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где кристаллическую форму вводят пациентам, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью, или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления кристаллическую форму вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

ФИГ. 1 иллюстрирует рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической формы A соединения I-1 в примере 1.

ФИГ. 2 иллюстрирует дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы A соединения I-1 в примере 1.

ФИГ. 3 иллюстрирует рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической формы А соединения I-2 в Примере 3.

ФИГ. 4 иллюстрирует дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы A соединения I-2 в примере 3.

ФИГ. 5 иллюстрирует рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической формы B соединения I-2 в примере 3.

ФИГ. 6 иллюстрирует дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы B соединения I-2 в примере 3.

ФИГ. 7 иллюстрирует рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической формы сукцинатной соли соединения I-3 в примере 2.

ФИГ. 8 иллюстрирует дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы А сукцинатной соли соединения I-3 в примере 2.

ФИГ. 9 иллюстрирует рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической формы малонатной соли соединения I-3 в примере 2.

ФИГ. 10 иллюстрирует дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы малонатной соли соединения I-3 в примере 2.

ФИГ. 11 иллюстрирует рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической формы фумаратной соли соединения I-3 в примере 2.

ФИГ. 12 иллюстрирует дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы фумаратной соли соединения I-3 в примере 2.

ФИГ. 13 представляет собой график, показывающий изменение концентрации LBQ657 в течение периода от 0 до 24 часов после введения крысам Sprague Dawley доз 10 мг/кг соединения I-1, 10 мг/кг соединения I-2, 10 мг/кг соединения I-3 или 10 мг/кг AHU377 (сакубитрила).

ФИГ. 14 представляет собой график, показывающий изменение концентрации LBQ657 в течение периода от 0 до 8 часов после введения крысам Sprague Dawley доз 10 мг/кг соединения I-1, 10 мг/кг соединения I-2, 10 мг/кг соединения I-3 или 10 мг/кг AHU377 (сакубитрила).

ФИГ. 15 представляет собой график, показывающий изменение концентрации LBQ657 в плазме крови через 8 часов после введения обезьянам дозы 10 мг/кг соединения I-1.

ФИГ. 16 представляет собой график, показывающий изменение концентрации AHU377 в плазме крови через 8 часов после введения обезьянам дозы 10 мг/кг соединения I-1.

ФИГ. 17 представляет собой график, показывающий изменение концентрации LBQ657 в плазме крови через 8 часов после введения обезьянам дозы 10 мг/кг AHU377.

ФИГ. 18 представляет собой график, показывающий изменение концентрации AHU377 в плазме крови через 8 часов после введения обезьянам дозы 10 мг/кг AHU377.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям с усовершенствованными физико-химическими свойствами, которые обеспечивают профили ингибирования NEP, оптимальные для конкретных стадий заболевания. В частности, пролонгированное воздействие и снижение уровня Cmax, что может быть желательным при определенных заболеваниях и для определенных групп пациентов. Ингибиторы NEP согласно настоящему изобретению обеспечивают единственные в своем роде профили ингибирования NEP. Кроме того, соединения настоящего изобретения проявляют благоприятные физико-химические свойства, что делает их особенно пригодными для промышленного производства, необходимого для обеспечения лекарств по доступным для пациентов ценам. Изобретение также относится к составам, которые способны модулировать уровни белка NEP с пролонгированным воздействием и уменьшенными возможными побочными эффектами, вызываемыми Cmax. Ингибиторы NEP настоящего изобретения характеризуются благоприятными физико-химическими свойствами и профилями воздействия, желательными для определенных групп пациентов, для потенциального улучшения профиля безопасности и для применения с более редким дозированием по мере необходимости. В изобретении раскрыты способы лечения, предотвращения или снижения тяжести состояния заболевания или расстройства, на которое влияет NEP, путем введения нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера. Способы настоящего изобретения можно использовать при лечении различных NEP-зависимых заболеваний и нарушений путем модулирования NEP.

В первом аспекте раскрываемого изобретения описаны соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры, где R¹ и R² такие, как описано в настоящем документе.

Определения:

Для целей толкования данного описания будут применяться следующие определения, если не указано иное, и где это применимо, термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот.

Термин «и/или» означает либо «и», либо «или», если не указано иное.

Термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не обязательно) быть связана с другими заместителями (например, гетероатомами). Например, необязательно замещенная алкильная группа может быть полностью насыщенной алкильной цепью (например, исключительно углеводородной). Альтернативно, такая же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, она в любой точке цепи может быть связана с атомом галогена, гидроксильной группой или любым другим описанным здесь заместителем. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы (например, данный химический фрагмент, замещенный или незамещенный), но необязательно содержит какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, используемые при необязательном замещении описываемых групп, включают без ограничения, галоген, оксо-группу, -OH, -CN, -COOH, -CH₂CN, -O-(C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси-группу, (C₁-C₆)галогеналкил, (C₁-C₆)галогеналкокси-группу, -O-(C₂-C₆)алкенил, -O-(C₂-C₆)алкинил, (C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₆)алкинил, -OH, -OP(O)(OH)₂, -OC(O)(C₁-C₆)алкил, -C(O)(C₁-C₆)алкил, -OC(O)O(C₁-C₆)алкил, -NH₂, -NH((C₁-C₆)алкил), -N((C₁-C₆)алкил)₂, -NHC(O)(C₁-C₆)алкил, -C(O)NH(C₁-C₆)алкил, -S(O)₂(C₁-C₆)алкил, -S(O)NH(C₁-C₆)алкил и S(O)N((C₁-C₆)алкил)₂. Заместители сами могут быть необязательно замещенными. «Необязательно замещенный» в данном контексте также относится к замещенному или незамещенному, значение которого описано ниже.

Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеют один или несколько подходящих заместителей, причем заместители могут соединяться с указанной группой или фрагментом в одном или нескольких положениях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил присоединен к одному атому в ариле посредством связи или путем конденсирования с арилом, когда они имеют два или более общих атома.

Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей.

Используемый здесь термин «алкил» относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному (или прямоцепочечному, или линейному) углеводородному фрагменту, содержащему 1-7 атомов углерода. Предпочтительно алкил содержит 1-4 атома углерода. Типичные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил. Термин «(С₁-С₇)алкил» относится к углеводороду, содержащему от одного до семи атомов углерода. Аналогично, термин «(С₁-С₄)алкил» относится к углеводороду, содержащему от одного до четырех атомов углерода.

Термин «арил» относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольцевой части. Термин «арил» также относится к группе, в которой ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкильным кольцом, где присоединенный радикал находится на ароматическом кольце или на конденсированном циклоалкильном кольце. Типичными примерами арила являются фенил, нафтил, гексагидроиндил, инданил или тетрагидронафтил. Термин «(C₆-C₁₀)арил» относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части. Арильная часть может быть указана как незамещенная или замещенная. Примерами заместителей являются галоген, (C₁-C₇)алкил, галоген(C₁-C₇)алкил, (C₁-C₇)алкокси.

Используемый здесь термин «циклоалкил» относится к насыщенным или ненасыщенным, но неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам с 3-12 атомами углерода, предпочтительно с 3-8 или 3-7 атомами углерода. В бициклической и трициклической циклоалкильной системе все кольца неароматические. Типичные моноциклические углеводородные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. Термин «(C₃-C₇)циклоалкил» относится к циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода.

Используемый в данном документе термин «алкокси» относится к алкил-O-, где алкил определен в данном документе выше. Иллюстративные примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т. п. Предпочтительно алкоксигруппы содержат приблизительно 1-6, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода. Термин «(C₁-C₇)алкокси» относится к алкоксигруппе, содержащей от одного до семи атомов углерода. Термин «(C₁-C₄)алкокси» относится к алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода.

Термин «5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S» относится к 5-, 6- или 7-членной моноциклической ароматической кольцевой системе, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранные из О, N и S, или 8-, 9- или 10-членная конденсированная бициклическая кольцевая система, содержащая 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранные из О, N или S. Кольцевые гетероатомы S и N могут быть окислены до различных степеней окисления. Бициклическая гетероарильная система - это полностью ароматическая система (то есть все кольца являются ароматическими). Термин «5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S» следует толковать соответственно. Гетероарильная часть может быть указана как незамещенная или замещенная. Примерами заместителей являются галоген, (C₁-C₇)алкил, галоген(C₁-C₇)алкил, (C₁-C₇)алкокси и т.д.

Галоген или «галоген-» означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин «гетероатом» включает атомы любого элемента, кроме углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. В другом варианте осуществления гетероатомом является азот, кислород или сера.

Используемый здесь термин «галогеналкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают без ограничения трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т. д.

Используемый здесь термин «галогеналкокси-группа» означает алкоксигруппу, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкокси-групп включают без ограничения, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т. д.

Используемый здесь термин «циано-группа» означает заместитель, содержащий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, то есть C≡N.

Используемый здесь термин «аминогруппа» означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота (например, NH₂).

Используемый здесь термин «алкиламиногруппа» означает аминогруппу или группу NH₂, где один из атомов водорода заменен алкильной группой, например, -NH(алкил). Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, метиламино- (например, -NH(CH₃)), этиламино-, пропиламино-, изо-пропиламино-, н-бутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-группы и т.д.

Используемый здесь термин «диалкиламиногруппа» означает аминогруппу или группу NH₂, где оба атома водорода заменены алкильными группами, например, -N(алкил)₂. Алкильные группы на аминогруппе представляют собой одинаковые или разные алкильные группы. Примеры диалкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, диметиламино- (например, -N(CH)₃)_2, диэтиламино-, дипропиламино-, ди-изопропиламино-, ди-н-бутиламино-, ди-втор- бутиламино-, ди-трет-бутиламино-, метил(этил)амино-, метил(бутиламино)-группы и т.п.

Соединение «AHU377» - 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксомасляная кислота, также известная как сакубитрил, - представляет собой низкомолекулярный ингибитор NEP, имеющий следующую структуру:

Соединение «LBQ657» - (2R,4S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(3-карбоксипропанамидо)-2-метилпентановая кислота, также известная как сакубитрилат, - представляет собой низкомолекулярный ингибитор NEP, имеющий следующую структуру:

«Соль» означает ионную форму исходного соединения или продукт реакции исходного соединения с подходящей кислотой или основанием для получения кислотной соли или основной соли исходного соединения. Соли соединений настоящего изобретения можно синтезировать из исходных соединений, содержащих основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Обычно соли получают взаимодействием свободного основания или кислоты исходного соединения со стехиометрическими количествами или с избытком желаемой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает соль соединения настоящего изобретения, которая в рамках здравого медицинского суждения подходит для применения в контакте с тканями людей и низших животных и при этом не вызывает чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., соразмерно с разумным соотношением пользы/риска, она обычно растворяется или диспергируется в воде или масле, и эффективна при ее использовании по назначению. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания. Поскольку соединения настоящего изобретения полезны как в форме свободного основания, так и в форме соли, на практике использование формы соли равнозначно применению формы основания. Перечень подходящих солей можно найти, например, в публикации S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19, которая полностью включена в данный документ ссылкой.

«Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» означает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, масляная кислота, камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, диглюконовая кислота, этансульфоновая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, глицерофосфорная кислота, полусульфоновая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота (изетионовая кислота), молочная кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, мезитиленсульфокислота, метансульфокислота, нафталинсульфокислота, никотиновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, щавелевая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, фенилуксусная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, пикриновая кислота, пивалевая кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, сульфаниловая кислота, винная кислота, п-толуолсульфокислота, ундекановая кислота и тому подобное.

«Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» означает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и не являются биологически или иным образом нежелательными, они образованы с неорганическими основаниями, такими как аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или катионы металла, такие как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичных амониевых соединений, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, тетраметиламмониевые соединения, тетраэтиламмониевые соединения, пиридин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, N, N-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин, N, N-дибензилэтилендиамин, полиаммониевые смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Используемый здесь термин «фармацевтический состав» относится к соединению данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в форме, подходящей для перорального или парентерального введения.

Используемый здесь термин «носитель» или «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарств, связующие вещества, формообразующие, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и т.п. и их комбинации, как известно специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pр. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активной субстанцией, то в терапевтических или фармацевтических составах предполагается его применение.

Субъект «нуждается» в лечении, если от такого лечения этот субъект (предпочтительно человек) получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или улучшится качество его жизни.

Используемые в данном документе термины «подавлять», «подавление» или «подавляющий» означают снижение или ослабление данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания, либо значительное снижение изначального уровня активности биологической активности или процесса.

Применяемый в данном документе термин «лечить», «проведение лечения» или «лечение» любого заболевания или нарушения относится к облегчению или снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению или остановке развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); или облегчению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра или биомаркера, ассоциированного с заболеванием или нарушением, включая таковые, которые могут быть не очевидными для пациента.

В данном контексте термин «предотвращать», «предотвращающий» или «предотвращение» любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или замедлению начала или прогрессирования заболевания или нарушения.

Термин «терапевтически эффективное количество» соединения настоящего изобретения относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например уменьшение или ингибирование активности фермента или белка или ослабление симптома, облегчение состояния, замедление или задержка прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере частично облегчает, ингибирует, предотвращает и/или улучшает состояние, расстройство или заболевание или их симптом, (i) тяжесть которых снижается ингибированием нейтральной эндопептидазы или (ii) связанной с нейтральной эндопептидазной активности, или (iii) характеризующейся аномальной активностью нейтральной эндопептидазы; или (2) снижает или ингибирует активность нейтральной эндопептидазы; или (3) уменьшает или ингибирует экспрессию нейтральной эндопептидазы. В другом неограничивающем варианте осуществления термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, эффективно для по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы; или для по меньшей мере частичного снижения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы.

Термины «пациент» включают, но не ограничивается ими, людей, собак, кошек, лошадей, свиней, коров, обезьян, кроликов и мышей. Предпочтительными пациентами являются люди.

«Нарушение» означает и используется взаимозаменяемо с терминами болезнь, состояние или заболевание, если не указано иное.

Термины «введение» соединения и/или «вводить» соединение следует понимать как предоставление соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сложного эфира, или его пролекарства субъекту, нуждающемуся в лечении. Введение состава настоящего изобретения для практического применения настоящих способов терапии осуществляют путем введения терапевтически эффективного количества соединений в составе рецептуры субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость профилактического введения согласно способам настоящего изобретения определяют соразмерно с известными факторами риска. Эффективное количество отдельного соединения, в конечном счете, определят лечащий врач, но зависит от таких факторов, как точное заболевание, подлежащее лечению, тяжесть заболевания и другие заболевания или состояния, от которых страдает пациент, выбранный путь введения, другие лекарства и методы лечения, которые в то же время могут потребоваться пациенту, и другие факторы, учитываемые врачом.

Используемый здесь термин «профилактически эффективное количество» означает количество активных соединений в составе рецептуры, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, субъекте или человеке, к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой лечащий врач, чтобы предотвратить возникновение заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося расширением и/или ремоделированием предсердий.

Термин «фармацевтически приемлемый» в данном контексте относится к тем соединениям, материалам, составам и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для контакта с тканями млекопитающих, особенно людей, не проявляя чрезмерной токсичности, не вызывая раздражения, аллергическую реакцию и другие осложнения, соразмерные с разумным соотношением пользы/риска.

«Пролекарство» означает соединение, которое in vivo превращается метаболическим образом (например, гидролизом) в раскрываемое соединение.

Настоящее изобретение также обеспечивает пролекарства соединений настоящего изобретения, которые in vivo превращаются в соединения настоящего изобретения. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически модифицируется при физиологическом воздействии in vivo, таком как гидролиз, метаболизм и тому подобное, в соединение настоящего изобретения после введения пролекарства субъекту. Пригодность и методики, используемые для изготовления и применения пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по существу разделить на две неисключительные категории: пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. См. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, Сан Диего, Калифорния, 2001). Обычно пролекарства-биопрепредшественники представляют собой соединения, которые неактивны или имеют низкую активность по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или несколько защитных групп и превращаются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Как форма активного лекарственного средства, так и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.

Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, которые улучшают впитывание и/или локализованную доставку в место(а) приложения действия. Желательно, чтобы в таком пролекарстве-носителе связь между фрагментом лекарственного средства и транспортным фрагментом была ковалентной связью, пролекарство было неактивным или менее активным, чем соединение лекарственного средства, и любой высвобождаемый транспортный фрагмент был достаточно нетоксичным. Для пролекарств, где транспортный фрагмент предназначен для увеличения впитывания, как правило, высвобождение такого транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители можно, например, использовать для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: повышенной липофильности, увеличенной продолжительности фармакологического действия, повышенной специфичности к месту приложения, уменьшенных токсичности и побочных реакций, и/или усовершенствования состава лекарственного средства (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность можно увеличить путем эстерификации (a) гидроксильных групп с помощью липофильных карбоновых кислот (например, карбоновой кислоты, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) групп карбоновой кислоты с помощью липофильных спиртов (например, спирта, содержащего по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатических спиртов).

Примерами пролекарств являются, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот и S-ацильных производных тиолов и O-ацильных производных спиртов или фенолов, где ацил такой, как определено в настоящем документе. Подходящими пролекарствами часто являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные производные, превращаемые путем сольволиза в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например, в области техники обычно используется сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры циклоалкилов, сложные эфиры низших алкенилов, сложные эфиры бензила, моно- или дизамещенные сложные эфиры низших алкилов, такие как ω-(амино, моно- или ди-низшие алкиламиногруппы, карбокси-группы, низший алкоксикарбонил)-сложные эфиры низших алкилов, α-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или ди-низший алкиламинокарбонил)-сложные эфиры низших алкилов, такие как пивалоилоксиметиловый сложный эфир и т.п. Кроме того, амины экранируют в виде арилкарбонилоксиметилзамещенных производных, которые расщепляются эстеразами in vivo с выделением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислотную NH-группу, такие как имидазол, имид, индол и т.п., экранируют N-ацилоксиметильными группами (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Экранирование гидроксигрупп осуществляли в виде сложных и простых эфиров. В EP 039051 (Sloan и Little) раскрыты пролекарства на основе основания Манниха гидроксамовой кислоты, их получение и применение.

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» в данном контексте означает пролекарство соединения данного изобретения, которое в рамках здравого медицинского суждения подходит для применения в контакте с тканями людей и низших животных и при этом не вызывает чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., соразмерно с разумным соотношением пользы/риска, и оно эффективно при использовании по назначению; также включены цвиттерионные формы, где это возможно.

«Соль» означает ионную форму исходного соединения или продукт реакции исходного соединения с подходящей кислотой или основанием для получения кислотной соли или основной соли исходного соединения. Соли соединений настоящего изобретения можно синтезировать из исходных соединений, которые содержат основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Обычно соли получают взаимодействием свободного основания или кислоты исходного соединения со стехиометрическими количествами или с избытком желаемой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей.

«Соединения настоящего изобретения», «соединения формулы (I)», «соединения данного изобретения» и эквивалентные выражения (если не указано иное) относятся к соединениям формулы (I) и (II), описанным здесь, включая их таутомеры, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли, и сольваты и гидраты, где это согласуется с контекстом, а также все стереоизомеры (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамеры, таутомеры и меченные изотопами соединения (включая замещения дейтерием), а также естественно образующиеся фрагменты (например, полиморфы, сольваты и/или гидраты). Для целей настоящего изобретения сольваты и гидраты обычно рассматриваются как композиции. В общем и предпочтительно, соединения данного изобретения и формулы, обозначающие соединения данного изобретения, подразумевают, что они включают только их стабильные соединения и исключают нестабильные соединения, даже если нестабильное соединение может считаться формально охваченным формулой соединения. Аналогичным образом, ссылка на промежуточные продукты, независимо от того, заявлены они сами или нет, предназначена для того, чтобы охватывать их соли и сольваты, где это позволяет контекст. Для ясности, конкретные случаи, если позволяет контекст, иногда указываются в тексте, но эти примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для исключения других случаев, когда это позволяет контекст.

Соединения настоящего изобретения, включая их соли, также можно получать в форме их гидратов, или они могут включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения настоящего изобретения могут по своей природе или благодаря своему строению образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватыватывает как их сольватированные, так и несольватированные формы. Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения настоящего изобретения (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются молекулы обычно используемых в области фармацевтики веществ, о которых известно, что они безвредны для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.

«Стабильное соединение» или «стабильная структура» означает соединение, которое достаточно устойчиво для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси с необходимой степенью чистоты и превращение в эффективное терапевтическое или диагностическое средство. Например, соединение, которое будет иметь «висячую валентность» или представляет собой карбанион, не является соединением, рассматриваемым в изобретении.

В конкретном варианте осуществления термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от данного значения или интервала.

Согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) степень тяжести симптомов сердечной недостаточности относят к одному из четырех функциональных классов. Классификация NYHA широко используется в клинической практике и в исследованиях, поскольку она предоставляет стандартное описание степени тяжести, которое можно использовать для оценки ответа на лечение и для руководства лечением. Классификация Нью-Йоркской

кардиологической ассоциации основана на выраженности симптомов и физической активности:

Класс I: Нет ограничений физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной одышки, усталости или сердцебиения.

Класс II: Небольшое ограничение физической активности. Комфорт в покое, но обычная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или сердцебиению.

Класс III: Отмечено ограничение физической активности. Комфорт в покое, но меньше, чем обычная физическая активность, приводит к чрезмерной одышке, усталости или сердцебиению.

Класс IV: Невозможно заниматься любой физической деятельностью без дискомфорта. Симптомы могут наблюдаться в покое. Дискомфорт усиливается при любых физических нагрузках.

Выбор конечных точек: Сердечно-сосудистая смерть и госпитализация по сердечной недостаточности отражают конкретные конечные точки заболевания, связанные с прогрессирующим ухудшением синдрома сердечной недостаточности, и наблюдаются у пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Эти конечные точки могут быть изменены путем лечения, улучшающего это состояние, причем положительные результаты получены в случае таких лекарственных средств, как АСЕI, антагонисты альдостерона и β-блокаторы, а также при применении устройств для сердечной ресинхронизирующей терапии.

Соединения данного изобретения:

Далее описаны различные варианты осуществления данного изобретения. Понятно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для получения дополнительных вариантов осуществления.

В варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I) имеют структуру согласно формуле (II):

где

R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

R² представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₆-С₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, где алкил необязательно является замещенным одним или несколькими R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу,

(C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH, -S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁵;

каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN; и

каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN;

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В одном варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где алкил необязательно замещен одним или несколькими R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу,

(C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH, -S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁵;

каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN; и

каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN;

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где алкил необязательно замещен одним-четырьмя R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁴; каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу, (C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH,

-S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-С₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁵; каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; и каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₆-С₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и О, где алкил необязательно замещен одним-четырьмя R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁴; каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₁-C₄)алкиламино, (C₁-C₄)диалкиламино, -OH, -SH,

-S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-С₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁵; каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; и каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, где алкил необязательно замещен одним-четырьмя R³; каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу, (C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH,

-S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁵; и каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, где алкил необязательно замещен одним-четырьмя R³; каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁵; и каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, где алкил необязательно замещен одним-четырьмя R³; каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, -NHC(NH)NH₂, незамещенный (C₆-C₁₀)арил или незамещенный 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, где алкил необязательно замещен одним R³; каждый R³ представляет собой -NH₂,

-NHC(NH)NH₂, фенил, имидазол или индол, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой (C₁-C₄)алкил. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,

изобутил или трет-бутил. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой H, этил или трет-бутил. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой H или трет-бутил.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими R³. В другом варианте осуществления R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним-тремя R³. В еще одном варианте осуществления R² представляет собой (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁴. В другом варианте осуществления R² представляет собой (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя R^4. В еще одном варианте осуществления R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним-двумя R³. В другом варианте осуществления R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним R³. В другом варианте осуществления R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂. В другом варианте осуществления R² представляет собой (C₁-C₄)алкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, замещенный -NH₂. В другом варианте осуществления R² представляет собой H. В другом варианте осуществления R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним R³. В другом варианте осуществления R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂. В другом варианте осуществления R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, замещенный -NH₂.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу, (C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH -S(C₁-C₄)алкил,

-CO₂H, -CONH₂ или -NHC(NH)NH₂. В другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, -OH, -SH, -S(C₁-C₃)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-двумя R⁵. В другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₁-C₄)алкиламино или (C₁-C₄)диалкиламиногруппу.

В другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, -OH,

-SH, -S(C₁-C₃)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5- или 10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-двумя R⁵.

В другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-двумя R⁵. В еще одном варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-двумя R⁵. В другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂ или (C₆-C₁₀)арил, необязательно замещенный одним-двумя R⁵. В еще одном варианте каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой

-NH₂.

В другом варианте осуществления каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂,

-NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя R⁵; и каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -ОН или CN; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры. В одном варианте осуществления R³ представляет собой -NH₂, -NHC(NH)NH₂, незамещенный (C₆-C₁₀)арил или незамещенный 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S. В одном варианте осуществления R³ представляет собой -NH₂, -NHC(NH)NH₂, фенил, имидазол или индол.

В одном варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, или (С₁-С₄)галогеналкокси-группу. В другом варианте осуществления каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу или галоген. В еще одном варианте осуществления каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой галоген, -NH₂, -OH или CN. В другом варианте осуществления каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, -OH или CN. В еще одном варианте осуществления каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, -NH₂ или -ОН. В еще одном варианте осуществления каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, -NH₂ или -OH. В другом варианте осуществления каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂ или -OH. В другом варианте осуществления каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой -ОН.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу или (С₁-С₄)галогеналкокси-группу. В другом варианте осуществления каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄) галогеналкокси-группу или галоген. В другом варианте осуществления каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой галоген, -NH₂, -OH или CN. В другом варианте осуществления каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, -OH или CN. В еще одном варианте осуществления каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-С₄)галогеналкокси-группу, -NH₂ или -ОН. В еще одном варианте осуществления каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, -NH₂ или -OH. В другом варианте осуществления каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂ или -OH. В другом варианте осуществления каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой -OH.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₆-C₁₀)арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где алкил необязательно замещен одним или более R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁴; каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу, (C₁-C₄)диалкиламиногруппу, (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1- 3 гетероатома, выбранные из N, O и S; и каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, -NH₂, -OH или CN.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₆-C₁₀)арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и O, где алкил необязательно замещен одним-тремя R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя R⁴ ; каждый R³ независимо в каждом случае представляет собой -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу, (C₁-C₄)диалкиламиногруппу, (C₆-C₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1- 3 гетероатома, выбранные из N, O и S; и каждый R⁴ независимо в каждом случае представляет собой (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил, (C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, -NH₂, -OH или CN.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил. В другом варианте R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, и R² представляет собой (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним-тремя R³.

В варианте осуществления, относящемся к формуле (I) или (II), R¹ представляет собой H или трет-бутил, а R² представляет собой (C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂.

В другом варианте осуществления индивидуальные соединения согласно изобретению представляют собой соединения, перечисленные в разделе «Примеры» ниже, или их фармацевтически приемлемую соль.

Различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе. Необходимо признать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

R² представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₆-С₁₀)арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, где алкил необязательно является замещенным одним или несколькими R³, и где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁴;

каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппу,

(C₁-C₄)диалкиламиногруппу, -OH, -SH, -S(C₁-C₄)алкил, -CO₂H, -CONH₂, -NHC(NH)NH₂, (C₆-C₁₀)арил или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими R⁵;

каждый R⁴ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN; и

каждый R⁵ независимо представляет собой в каждом случае (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)галогеналкил,

(C₁-C₄)алкокси-группу, (C₁-C₄)галогеналкокси-группу, галоген, -NH₂, -OH или CN;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1, соответствующее формуле (II):

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1 или 2, где R¹ представляет собой H, этил или трет-бутил.

Вариант осуществления 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где R¹ представляет собой H или трет-бутил.

Вариант осуществления 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где R¹ представляет собой Н.

Вариант осуществления 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним-двумя R³.

Вариант осуществления 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂.

Вариант осуществления 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где R¹ представляет собой H, этил или трет-бутил, а R² представляет собой H или (C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂.

Вариант осуществления 9. Соединение, выбранное из:

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизина; и

трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизината;

этил-(2R,4S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(4-(((S)-1-этокси-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутанамидо)-2-метилпентаноата;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-аргинина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-гистидина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)глицина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-аланина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-валина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-фенилаланина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-триптофана; и

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-изолейцина;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 10. Соединение варианта осуществления 9, которое представляет собой (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцин, или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 11. Соединение варианта осуществления 9, которое представляет собой (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-гистидин или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления изобретение относится к (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцину (соединению I-1 примера 1) в форме натриевой соли.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A соединения I-1 примера 1.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более тета (2θ) пика, выбранные из группы, состоящей из 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, и 43,8 ± 0,1°, измеренные при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, и 43,8 ± 0,1°, измеренные при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пять или более 2θ пиков, выбранных из группы, состоящей из 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, и 43,8 ± 0,1°, измеренных при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей 2-тета пики, соответствующие 13,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, и 20,2 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма A свободной кислоты соединения I-1 примера 1 дополнительно содержит 2-тета пик при 19,2 ± 0,1°, измеренный при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å. В другом варианте осуществления кристаллическая форма А свободной кислоты соединения I-1 примера 1 дополнительно содержит 2-тета пик при 8,7 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма А свободной кислоты соединения I-1 примера 1 дополнительно содержит 2-тета пики при 19,2 ± 0,1° и 8,7 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой практически идентична рентгеновской порошковой дифрактограмме, приведенной на ФИГ. 1.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)/диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентичны показанным на ФИГ. 2.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) которой практически идентична термограмме, показанной на ФИГ. 2.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-1 примера 1, диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентична диаграмме, показанной на ФИГ. 2.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A соединения I-2 примера 3.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, и 29,1 ± 0,1°, измеренные при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, и 29,1 ± 0,1°, измеренные при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пять или более 2θ пиков, выбранных из группы, состоящей из 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, и 29,1 ± 0,1°, измеренных при температуре примерно 22°C и длине рентгеновского излучения λ, равной 1,5418 Å.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей 2-тета (2θ) пики, соответствующие 12,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, и 22,5 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма A свободной кислоты соединения I-2 примера 3 дополнительно содержит 2-тета пик при 13,4 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма А свободной кислоты соединения I-2 примера 3 дополнительно содержит 2-тета пик при 19,9 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма А свободной кислоты соединения I-2 примера 3 дополнительно содержит 2-тета пики при 13,4 ± 0,1° и 19,9 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой практически идентична рентгеновской порошковой дифрактограмме, приведенной на ФИГ. 3.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)/диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентичны показанным на ФИГ. 4.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) которой практически идентична термограмме, показанной на ФИГ. 4.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме A свободной кислоты соединения I-2 примера 3, диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентична диаграмме, показанной на ФИГ. 4.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В соединения I-2 примера 3.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, и 39,9 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, и 39,9 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пять или более 2θ пиков, выбранных из группы, состоящей из 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, и 39,9 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей 2-тета пики (2θ), соответствующие 9,3 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, и 25,0 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма В свободной кислоты соединения I-2 примера 3 дополнительно содержит 2-тета пик при 21,8 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма В свободной кислоты соединения I-2 примера 3 дополнительно содержит 2-тета пик при 24,8 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма B свободной кислоты соединения I-2 примера 3 дополнительно содержит 2-тета пики при 21,8 ± 0,1° и 24,8 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой практически идентична рентгеновской порошковой дифрактограмме, приведенной на ФИГ. 5.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)/диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентичны показанным на ФИГ. 6.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) которой практически идентична термограмме, показанной на ФИГ. 6.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме В свободной кислоты соединения I-2 примера 3, диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентична диаграмме, показанной на ФИГ. 6.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению I-3 примера 2 в виде сукцинатной соли, малонатной соли или фумаратной соли.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, и 32,4 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, и 32,4 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пять или более 2θ пиков, выбранных из группы, состоящей из 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, и 32,4 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей 2-тета (2θ) пики, соответствующие 12,7 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, и 21,8 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма сукцинатной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пик при 11,2 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма сукцинатной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пик при 19,2 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма сукцинатной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пики при 11,2 ± 0,1° и 19,2 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой практически идентична рентгеновской порошковой дифрактограмме, приведенной на ФИГ. 7.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)/диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентичны показанным на ФИГ. 8.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) которой практически идентична термограмме, показанной на ФИГ. 8.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме сукцинатной соли соединения I-3 примера 2, диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентична диаграмме, показанной на ФИГ. 8.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, и 33,3 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, и 33,3 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пять или более 2θ пиков, выбранных из группы, состоящей из 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, и 33,3 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей 2-тета (2θ) пики, соответствующие 11,5 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, и 21,7 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма малонатной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пик при 19,1 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма малонатной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пик при 19,4 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма малонатной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пики при 19,1 ± 0,1° и 19,4 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой практически идентична рентгеновской порошковой дифрактограмме, приведенной на ФИГ. 9.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)/диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентичны показанным на ФИГ. 10.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) которой практически идентична термограмме, показанной на ФИГ. 10.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме малонатной соли соединения I-3 примера 2, диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентична диаграмме, показанной на ФИГ. 10.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, и 28,9 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей четыре или более 2θ пика, выбранные из группы, состоящей из 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, и 28,9 ± 0,1°.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пять или более 2θ пиков, выбранных из группы, состоящей из 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, и 28,9 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей 2-тета (2θ) пики, соответствующие 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, и 22,1 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма фумаратной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пик при 20,2 ± 0,1°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма фумаратной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пик при 24,7 ± 0,1°. В другом варианте осуществления кристаллическая форма фумаратной соли соединения I-3 примера 2 дополнительно содержит 2-тета пики при 20,2 ± 0,1° и 24,7 ± 0,1°.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой практически идентична рентгеновской порошковой дифрактограмме, приведенной на ФИГ. 11.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)/диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентичны показанным на ФИГ. 12.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) которой практически идентична термограмме, показанной на ФИГ. 12.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме фумаратной соли соединения I-3 примера 2, диаграмма термогравиметрического анализа (ТГА) которой практически идентична диаграмме, показанной на ФИГ. 12.

Термин «практически идентична» со ссылкой на положения пиков рентгеновской дифракции означает, что принимаются во внимание типичная изменчивость положения и интенсивности пика. Например, специалист в данной области техники поймет, что положения пика (2Θ) будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, как правило, до 0,2°. Иногда изменчивость может составлять более 0,2° в зависимости от различий в калибровке устройства. Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что значения относительной интенсивности пика будут демонстрировать некоторую изменчивость между устройствами, а также изменчивость, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, поверхностью полученного образца и другими факторами, известными специалистам в данной области техники, и должны рассматриваться только как качественный показатель.

Соединения и/или их кристаллические формы или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут обладать улучшенными стабильностью и гигроскопичностью, высокими растворимостью в воде и/или фармацевтической технологичностью по сравнению с известными соединениями-ингибиторами NEP (то есть сакубитрилом (AHU377)). Например, соединения и/или кристаллические формы или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь вид порошка и обладать хорошей текучестью, что благоприятно для фармацевтического производственного процесса.

Неограничивающие иллюстративные соединения данного изобретения включают:

Соединение № Структура Название соединения I-1 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцин I-2 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизин I-3 трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизинат I-4 этил-(2R,4S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(4-(((S)-1-этокси-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутанамидо)-2-метилпентаноат I-5 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-аргинин I-6 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-гистидин I-7 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)глицин I-8 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-аланин I-9 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-валин I-10 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-фенилаланин I-11 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-триптофан I-12 (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-изолейцин

Следует отметить, что структура некоторых из соединений данного изобретения включает асимметрический атом углерода. Соответственно следует понимать, что изомеры, возникающие из-за такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры) находятся в пределах объема данного изобретения, если не указано иначе. Такие изомеры могут быть получены в практически чистой форме классическими методами разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, обсуждаемые в этой заявке, также включают все их таутомеры.

Используемый здесь термин «изомеры» относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, используемый здесь термин «оптический изомер» или «стереоизомер» относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Следовательно, данное изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. «Энантиомеры» представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой «рацемическую» смесь. Данный термин используют для обозначения рацемической смеси, где это оправдано. Термины «диастереоизомеры» и «диастереомеры» могут использоваться взаимозаменяемо и представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть указана либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены как (+) или как (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет с длиной волны D линии натрия. Некоторые из соединений, описанных в данном документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и таким образом могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые с точки зрения абсолютной стереохимии можно обозначить как (R)- или (S)-. Подразумевается, что в настоящее раскрытие включены все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.

«Стереоизомер» или «оптический изомер» означает стабильный изомер, который имеет по меньшей мере один хиральный атом или его вращение ограничено, что приводит к возникновению перпендикулярных плоскостей асимметрии (например, к некоторым бифенилам, алленам и спиросоединениям), и способен вращать плоскополяризованный свет. Поскольку в соединениях данного изобретения существуют асимметрические центры и другая химическая структура, что может привести к стереоизомерии, то в этом изобретении рассматриваются стереоизомеры и их смеси. Соединения данного изобретения и их соли содержат асимметрические атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Как правило, такие соединения получают в виде рацемической смеси. Однако, если необходимо, такие соединения можно получать или выделять в виде чистых стереоизомеров, т.е. виде отдельных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей, обогащенных одним стереоизомером. Как более подробно обсуждается ниже, отдельные стереоизомеры соединений получают путем синтеза из оптически активных исходных материалов, содержащих требуемые хиральные центры, или путем приготовления смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением или отделением, таким как превращение в смесь диастереомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографические методы, использование хиральных отделяющих агентов или прямое разделение энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения с определенной стереохимией либо поступают в продажу, либо их получают способами, описанными ниже, и отделяют методами, хорошо известными в данной области.

«Энантиомеры» - это пара стереоизомеров, представляющая собой их несовпадающие зеркальные отображения.

«Диастереоизомеры» или «диастереомеры» означают оптические изомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

«Рацемическая смесь» или «рацемат» означают смесь, содержащую равные части отдельных энантиомеров.

«Нерацемическая смесь» означает смесь, содержащую неравные части отдельных энантиомеров.

«Геометрический изомер» означает стабильный изомер, который возникает в результате ограниченной свободы вращения вокруг двойных связей (например, цис-2-бутен и транс-2-бутен) или в циклической структуре (например, цис-1,3-дихлорциклобутан и транс-1,3-дихлорциклобутан). Поскольку в соединениях данного изобретения могут присутствовать двойные (олефиновые) связи углерод-углерод, двойные связи C=N, циклические структуры и тому подобное, в изобретении рассматривается каждый из различных стабильных геометрических изомеров и их смеси, возникающие в результате определенного положения заместителей вокруг этих двойных связей и в этих циклических структурах. Заместители и изомеры обозначают как цис/транс или с использованием системы E или Z, где термин «Е» означает заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи, а термин «Z» означает заместители более высокого порядка на одной и той же стороне двойной связи. Подробное обсуждение изомерии E и Z приведено в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, которое полностью включено в настоящее описание ссылкой. Некоторые из следующих примеров представляют отдельные E-изомеры, отдельные Z-изомеры и смеси E/Z-изомеров. Определять E и Z изомеры можно аналитическими методами, такими как рентгеновская кристаллография, 1H ЯМР и 13C ЯМР.

Некоторые из соединений данного изобретения могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Как упомянуто выше, соединения данного изобретения включают все такие таутомеры.

В данной области техники хорошо известно, что на биологическую и фармакологическую активность соединения влияет стереохимическое строение соединения. Таким образом, например, энантиомеры часто проявляют совершенно разную биологическую активность, включая различия в фармакокинетических свойствах, таких как метаболизм, связывание белка и тому подобное, и фармакологические свойства, включая тип проявляемого действия, степень активности, токсичность и тому подобное. Таким образом, специалист в данной области поймет, что один энантиомер может быть более активным или может проявлять полезное действие при обогащении им по сравнению с другим энантиомером или при отделении его от другого энантиомера. Кроме того, специалист в данной области техники должен знать, как отделить, обогатить или селективно получить энантиомеры соединений данного изобретения на основании этого раскрытия и знания предшествующего уровня техники.

Таким образом, хотя рацемическая форма лекарственного средства и может использоваться, она часто менее эффективна, чем введение такого же количества энантиомерно чистого лекарственного средства; действительно, в некоторых случаях один энантиомер может быть фармакологически неактивным и всего лишь быть разбавителем. Например, хотя ибупрофен ранее вводили в качестве рацемата, было показано, что только S-изомер ибупрофена эффективен в качестве противовоспалительного средства (однако в случае ибупрофена, хотя R-изомер и неактивен, но он in vivo превращается в S-изомер, таким образом, скорость действия рацемической формы лекарственного средства ниже, чем у чистого S-изомера). Кроме того, фармакологическое действие энантиомеров может иметь определенную биологическую активность. Например, S-пеницилламин является терапевтическим средством при хроническом артрите, тогда как R-пеницилламин токсичен. Действительно, некоторые очищенные энантиомеры имеют преимущества перед рацематами, так как сообщалось, что очищенные отдельные изомеры имеют более высокие скорости проникновения через кожу по сравнению с рацемической смесью. См. патенты США №№ 5114946 и 4818541.

Таким образом, если один энантиомер является фармакологически более активным, менее токсичным или обладает предпочтительным действием в организме, по сравнению с другим энантиомером, то с терапевтической точки зрения будет предпочтительно вводить этот энантиомер. Таким образом, пациент, проходящий лечение, будет подвергаться воздействию более низкой суммарной дозы лекарственного средства и более низкой дозы энантиомера, который может быть токсичным, или ингибитора другого энантиомера.

Получение чистых энантиомеров или смесей с желаемым энантиомерным избытком (ее) или желаемой энантиомерной чистоты осуществляют одним или несколькими из множества способов (а) разделения или отделения энантиомеров или (б) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или их комбинацией. Эти способы разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективное комплексообразование хозяин-гость, разделение или синтез с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективный синтез, ферментативное и неферментативное кинетическое разделение или спонтанную энантиоселективную кристаллизацию. Такие способы в целом описаны в Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; и Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Кроме того, существуют столь же хорошо известные способы количественного определения энантиомерного избытка или чистоты, например, ГХ, ВЭЖХ, СЕ или ЯМР, и определения абсолютной конфигурации и конформации, например, CD ORD, рентгеновская кристаллография или ЯМР.

В общем, подразумеваются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, будь то отдельные геометрические изомеры или стереоизомеры или рацемические или нерацемические смеси, химической структуры или соединения, если только конкретная стереохимия или изомерная форма специально не указана в названии или структуре соединения.

Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный ему) соединения(соединений) настоящего изобретения в рацемической или энантиомерно обогащенной форме может находиться, например, в (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, находиться в цис- (Z)- или транс- (E)-форме.

Соответственно, в данном контексте соединение настоящего изобретения может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Любые полученные в результате смеси изомеров можно разделять, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации на составляющие их чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, основываясь на их физико-химических отличиях.

Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать основный фрагмент для разделения соединений настоящего изобретения на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O, O'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты также можно разделять хиральной хроматографией, например, жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) с применением хирального адсорбента.

Также подразумевается, что любая формула, приведенная в данном документе, представляет как немеченые формы, так и меченые изотопом формы соединений. Например, любой водород, представленный как «H» в любой из формул в данном документе, предназначен обозначать все изотопные формы водорода (например, ¹H, ²H или D, ³H); любой углерод, представленный как «С» в любой из формул в данном документе, предназначен обозначать все изотопные формы углерода (например, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C); любой азот, представленный как «N», предназначен обозначать все изотопные формы азота (например, ¹⁴N, ¹⁵N). Другие примеры изотопов, которые включены в данное изобретение, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как ¹⁸ F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I. Данное изобретение включает различные меченые изотопами соединения, как определено в данном документе, например те, в которых присутствуют такие радиоактивные изотопы, как ³H, ¹³C и ¹⁴C. В одном варианте осуществления атомы в формулах данного документа встречаются в их природном соотношении. В другом варианте осуществления один или несколько атомов водорода могут быть обогащены ²H; и/или один или несколько атомов углерода могут быть обогащены ¹¹С, ¹³С или ¹⁴С; и/или один или несколько атомов азота могут быть обогащены ¹⁴N. Такие меченные изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием ¹⁴C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, ²H или ³H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, ¹⁸F или меченое соединение может быть особенно востребованными для исследований с помощью PET или SPECT. Меченые изотопами соединения данного изобретения и их пролекарства, как правило, можно получать, используя процедуры, раскрытые в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, путем замены легко доступным меченым изотопом реагентом немеченого изотопом реагента.

Кроме того, обогащение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. ²H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I) или (II). Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена посредством коэффициента обогащения изотопом. Используемый в данном документе термин «коэффициент обогащения изотопом» означает соотношение между содержанием изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении данного изобретения представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом обогащения изотопом для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия).

Обогащенные изотопами соединения формулы (I) или (II), как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных описанным в прилагаемых примерах и способах получения, используя подходящий обогащенный изотопом реагент вместо необогащенного реагента, используемого ранее.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают такие, где растворитель для кристаллизации содержит замену изотопом, например, D₂O, d₆-ацетон, d₆-DMSO.

Соединения данного изобретения, т.е. соединения, соответствующие формуле (I) или (II), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими образующими сокристаллы веществами. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений, соответствующих формуле (I) или (II), по известным методикам образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений, соответствующих формуле (I) или (II), с образующим сокристаллы веществом в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие образующие сокристаллы вещества включают те, что описаны в WO 2004/078163. Следовательно, данное изобретение дополнительно предлагает сокристаллы, содержащие соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Представленное в данном документе применение любых и всех возможных примеров или вводных слов перед примерным объектом (например, «такой как») предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в остальной части.

Соединения настоящего изобретения получают либо в свободной форме, в виде их соли, либо в виде их пролекарственных производных.

Кроме того, соединения настоящего изобретения, в том числе их соли, также можно получать в форме их гидратов или включать в них другие растворители, применяемые для их кристаллизации.

Способы синтеза соединений формул (I) и (II)

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать, используя способы, описанные в следующих схемах, примерах, и используя известные в области техники методы. Все соединения, описанные в настоящем документе, включены в изобретение в качестве соединений. Соединения данного изобретения можно синтезировать согласно по меньшей мере одному из способов, описанных в схеме ниже.

В пределах объема данного текста только легко удаляемая группа, которая не является составляющей частью определенного желаемого конечного продукта соединений настоящего изобретения, обозначена как «защитная группа», если контекст не указывает на иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999.

Соли соединений настоящего изобретения, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получать известным образом. Например, соли соединений настоящего изобретения, содержащие кислотные группы, могут быть образованы, например, обработкой соединений металлсодержащими соединениями, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, с помощью органических соединений, содержащих щелочной металл или щелочноземельный металл, таких как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты натрия или калия, с помощью соответствующих кальцийсодержащих соединений или с помощью аммиака или подходящего органического амина, при этом предпочтительно применять стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего вещества. Соли присоединения кислоты соединений настоящего изобретения получают традиционным способом, например, обработкой соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений настоящего изобретения, содержащие группы, обеспечивающие образование кислых и основных солей, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, нейтрализацией солей, таких как соли присоединения кислоты, до достижения изоэлектрической точки, например, с помощью слабых оснований или обработкой ионитами.

Соли можно преобразовывать обычным способом в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превращать, например, обработкой подходящими кислотами, а соли присоединения кислоты, например, обработкой подходящим основным агентом.

Смеси изомеров, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, можно разделять способом, известным специалистам в данной области техники, на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделять, например, разделением с помощью многофазных смесей растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы можно разделять, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения получаемой таким образом смеси диастереоизомеров, например, путем фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонке с оптически активными материалами.

Специалисты в данной области техники смогут определить наличие стереоцентра в соединениях настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя оба возможных стереоизомера (если это не указано в синтезе), а также включает не только рацемические соединения, но и отдельные энантиомеры и/или диастереоизомеры. Когда соединение требуется в виде отдельного энантиомера или диастереоизомера, его можно получать стереоспецифическим синтезом или отделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Отделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно выполнять любым подходящим способом, известным в области техники. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

Промежуточные соединения и конечные продукты можно обрабатывать и/или очищать, следуя стандартным способам, например, хроматографическими методами, способами распределения, (пере)кристаллизации и т.п.

Следующее применимо в целом ко всем способам, упомянутым в настоящем документе ранее и в дальнейшем.

Все вышеуказанные стадии способа можно проводить в условиях реакций, которые известны как таковые, в том числе в конкретно указанных условиях, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, в том числе, например, растворителей или разбавителей, которые являются инертными по отношению к применяемым реагентам и обеспечивают их растворение, в отсутствие или в присутствии катализаторов, средств конденсации или нейтрализации, например, ионитов, таких как катиониты, например, в форме H+, в зависимости от характера реакции и/или реагирующих веществ при сниженной, нормальной или повышенной температуре, например, в интервале значений температуры от примерно -100°C до примерно 190°C, в том числе, например, от примерно -80°C до примерно 150°C, например, от -80°C до -60°C, при комнатной температуре, от -20°C до 40°C или при температуре образования флегмы, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, в соответствующих случаях при определенном давлении и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.

На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые требуемые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в разделе «Дополнительные стадии процесса».

Растворители, из которых можно выбирать те растворители, которые подходят для любой конкретной реакции, включают те, которые конкретно упомянуты, или, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или N- метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если не указано иное в описании способов. Такие смеси растворителей также можно подвергать обработке, например, с помощью хроматографии или разделения.

Соединения, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый при кристаллизации. Могут присутствовать разные кристаллические формы.

Настоящее изобретение также относится к таким формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, применяют в качестве исходного материала и осуществляют остальные стадии способа, или в которых исходный материал образуется в условиях реакции или его применяют в форме производного, например, в форме с защитными группами или в форме соли, или соединение, получаемое с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, получают в условиях способа и дополнительно обрабатывают in situ.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений настоящего изобретения, либо поступают в продажу, либо их можно получить способами органического синтеза, известными специалисту обычной квалификации в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

Получение соединений

Соединения настоящего изобретения можно получать несколькими путями, известными специалисту в области органического синтеза. В качестве примера соединения настоящего изобретения можно синтезировать описанными ниже способами в сочетании с синтетическими методами, известными в области синтетической органической химии, или их вариантов, как это понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, описанные ниже способы.

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать, следуя стадиям, изложенным в общей схеме I, которая включает последовательность получения промежуточных соединений 1-b, 1-c и 1-d. Промежуточное соединение 1-b можно получать обработкой кальциевой соли сакубитрила (1-а) кислотой, например соляной кислотой, например, как это подробно описано в примере 1 в настоящем документе. Исходные материалы либо поступают в продажу, либо изготовлены с помощью известных из упомянутых литературных источников процедур, или как проиллюстрировано в данном документе.

Общая схема I

где R¹ и R² имеют значения, определенные для формул (I) и (II).

Общий способ получения соединений формул (I) и (II) с использованием промежуточных соединений 1-b, 1-c и 1-d представлен на общей схеме I. Сочетание I-b с гидроксисукцинамидом в присутствии аминокислотного агента сочетания (например, EDC HCl) в растворителе (например, диметилформамиде (ДМФА или DMF)) дает сложный эфир 1-c. Обработка 1-с амином 1-d в присутствии основания (например, бикарбоната натрия (NaHCO₃)) в растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ или THF)) дает соединение формулы (I) или (II).

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант настоящих способов, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой их стадии, используют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в которых исходные материалы получают in situ в условиях реакции, или в которых компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или чистых оптических антиподов.

Соединения настоящего изобретения и промежуточные соединения также можно превращать друг в друга в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Способы использования соединений формул (I) и (II)

Другой аспект изобретения относится к способу лечения, предотвращения, остановки развития или устранения заболевания или расстройства у субъекта, ассоциированного с модуляцией активности нейтральной эндопептидазы. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, ассоциированных с модуляцией уровней активности нейтральной эндопептидазы, эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В некоторых вариантах осуществления соединение или состав вводят пациентам, которые уже проходят лечение блокатором рецепторов ангиотензина или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина выбран из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления соединение или состав вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения, остановки развития или устранения заболевания или расстройства у субъекта, связанному с подавлением активности нейтральной эндопептидазы. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью нейтральной эндопептидазы, эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В некоторых вариантах осуществления соединение или состав вводят пациентам, которые уже проходят лечение блокатором рецепторов ангиотензина или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина выбран из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления соединение или состав вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

Таким образом, в качестве следующего варианта осуществления настоящее изобретение предлагает применение соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера для лечения заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеупомянутого списка, соответственно, гипертонии, легочной болезни сердца, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF- PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, диабета 2 типа и диабетических осложнений и наиболее подходящих сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертония, почечная недостаточность, включая отек.

Другой аспект данного изобретения относится к способу ингибирования активности нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер, вводят пациентам, которые уже проходят лечение блокатором рецепторов ангиотензина, или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер, вводят вместе, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина выбран из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вводят вместе с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II),или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вводят одновременно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вводят последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен продукт, содержащий соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы.

Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают состав, включающий соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в том же фармацевтическом составе, или соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) отдельно, например, в форме набора.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Фармацевтический состав может необязательно содержать фармацевтически приемлемое формообразующее, описанное выше.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает набор, включающий два или более отдельных фармацевтических состава, по меньшей мере один из которых содержит соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер. В одном варианте осуществления набор содержит приспособления для раздельного содержания указанных составов, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.

Набор согласно данному изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных составов с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных составов один относительно другого. Для содействия соблюдению режима приема набор согласно данному изобретению, как правило, содержит инструкции по применению.

В видах комбинированной терапии данного изобретения соединение данного изобретения и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Более того, соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение данного изобретения и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например во время последовательного введения соединения данного изобретения и другого терапевтического средства.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер, или к составу, содержащему соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, и один или несколько терапевтически активных средств, выбранных из ингибитора HMG-Co-A-редуктазы, блокатора рецепторов ангиотензина, блокатора кальциевых каналов, антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика ApoA-I, антидиабетического средства, средства, снижающего ожирение, блокатора рецепторов альдостерона, блокатора рецепторов эндотелина, ингибитора альдостерон-синтазы, ингибитора CETP и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5). В одном варианте осуществления комбинация включает: соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, и блокатор рецепторов ангиотензина, выбранный из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана, или его фармацевтически приемлемую соль.

Соответственно, данное изобретение предлагает применение соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где лекарственный препарат готовят для введения с другим терапевтическим средством. В изобретении также предложено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где лекарственный препарат вводят с соединением, соответствующим формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом, пролекарством, стереоизомером или таутомером.

В данном изобретении также предложено соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер для применения в способе лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где соединение готовят для введения с другим терапевтическим средством. В изобретении также предложено другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где другое терапевтическое средство готовят для введения с соединением, соответствующим формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом, пролекарством, стереоизомером или таутомером.

В данном изобретении также предложено применение соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение, соответствующее формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где пациент заранее (например, в течение предшествующих 24 часов) получает лечение другим терапевтическим средством. В изобретении также предложено применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где пациент заранее (например, в течение предшествующих 24 часов) получает лечение соединением, соответствующим формуле (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом, пролекарством, стереоизомером или таутомером.

В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из ингибитора HMG-Co-A редуктазы, блокатора рецепторов ангиотензина (ARBs, антагониста рецепторов ангиотензина II), блокатора кальциевых каналов (CCB), антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, имитатора ApoA-I, антидиабетического средства, средства, снижающего ожирение, блокатора рецепторов альдостерона, блокатора рецепторов эндотелина, ингибитора альдостерон-синтазы (ASI), ингибитора CETP и ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5).

Термин «в сочетании со» или «в комбинации со» вторым средством или лечением включает совместное введение соединения данного изобретения (например, соединения, соответствующего формуле (I) или (II), или соединения, описанного здесь иным образом) со вторым средством или лечением, введение соединения данного изобретения сначала, затем второго средства или лечения, и введение второго средства или элемента лечения сначала, а затем соединения данного изобретения.

Термин «второе средство» включает любое средство, которое известно в данной области, для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболевания или расстройства, описанного в данном документе, например, расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию нейтральной эндопептидазы, такого как, например, гипертония, легочное сердце, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, резистентная гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митральный стеноз и регургитация, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, почечная недостаточность (диабетическая или недиабетическая), почечная недостаточность (включая отек и задержку соли), диабетическая нефропатия, недиабетическая нефропатия, контраст-индуцированная нефропатия, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермия, гломерулярный склероз, протеинурия при первичной почечной недостаточности, почечная сосудистая гипертензия, диабетическая ретинопатия и терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальная дисфункция, диастолическая дисфункция, гипертрофическая кардиомиопатия, диабетическая кардиомиопатия, суправентрикулярная и желудочковая аритмия, сердечная дисритмия, фибрилляция предсердий (ФП), впервые выявленная фибрилляция предсердий, рецидивирующая фибрилляция предсердий, сердечный фиброз, трепетание предсердий, неблагоприятное ремоделирование сосудов, стабилизация бляшек, инфаркт миокарда (ИМ), фиброз почек, поликистоз почек (ПКП), почечная недостаточность (включая отек и задержку соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный), гиперкальциурия, асцит, глаукома, расстройства менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсия, эндометриоз, репродуктивные расстройства (особенно мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, неудачная имплантация), астма, синдром остановки дыхания во сне, воспаление, лейкемия, боль, эпилепсия, аффективные расстройства, такие как депрессия, ожирение и желудочно-кишечные расстройства (особенно диарея и синдром раздраженного кишечника), заживление ран (особенно при диабетических и венозных язвах и пролежнях), септический шок, изменение секреции желудочного сока, лечение гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета 2 типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза, а также мужской и женской сексуальной дисфункции.

Примеры вторых средств включают ингибиторы HMG-Co-A редуктазы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов (CCB), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, имитаторы ApoA-I, антидиабетические средства, средства, снижающие ожирение, блокаторы рецептора альдостерона, блокаторы рецепторов эндотелина, ингибиторы альдостерон-синтазы (ASI), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) и ингибиторы CETP.

Термин «ингибитор HMG-Co-A-редуктазы» (также известный как ингибиторы бета-гидрокси-бета-метилглютарил-кофермента-A-редуктазы) включает активные субстанции, которые можно применять для снижения уровней липидов, в том числе холестерина, в крови. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флюиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин «антагонист эндотелина» включает бозентан (ср. ЕР 526708 А), тезосентан (ср. WO 96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин «ингибитор ренина» включает дитекирен (химическое название: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-L-фенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-альфа-метил-L-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-L-цистеинамид); алискирен (химическое название: (2S,4S,5S,7S)-5-амино-N-(2-карбамоил-2,2-диметилэтил)-4-гидрокси-7-{[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил}-8-метил-2-(пропан-2-ил)нонанамид) и занкирен (химическое название: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]альфа-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-тиазолпропанамид), или их гидрохлоридные соли, или SPP630, SPP635 и SPP800, разработанные компанией Speedel, или RO 66-1132 и RO 66-1168 формул (A) и (B):

и , или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин «алискирен», если не определен конкретно, следует понимать и как его свободное основание, так и его соль, особенно его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно его полуфумаратную соль.

Под антагонистом рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой солью понимают активную субстанцию, которая связывается с рецептором ангиотензина II AT1-подтипа, но не приводит к активации рецептора. В результате ингибирования рецептора AT₁ данные антагонисты можно, например, использовать в качестве антигипертензивного средства или для лечения сердечной недостаточности.

Класс антагонистов рецептора AT₁ включает соединения, имеющие различные структурные особенности, в основном предпочтительны непептидные соединения. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительные антагонисты рецептора AT₁ - это поступающие в продажу средства, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

Термин «блокатор кальциевых каналов (CCB)» включает дигидропиридины (DHP) и соединения, не являющиеся DHP (например, CCB типа дилтиазема и верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно, если он принадлежит к группе соединений, не являющихся DHP, и выбран из флунаризина, прениламина, дилтиазема, фендилина, галлопамила, мибефрадила, анипамила, тиапамила и верапамила или их фармацевтически приемлемых солей. CCB можно использовать в качестве антигипертензивных, противостенокардийных или антиаритмических препаратов.

Термин «диуретик» включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон).

Термин «имитатор ApoA-I» включает пептиды D4F (например, с формулой D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F).

Термин «антидиабетический препарат» включает усилители секреции инсулина, которые способствуют секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы . Примеры включают производные бигуанида (например, метформин), сульфонилмочевины (SU) (например, толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, 4-хлор-N-[(1-пиролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид), глибенкламид (глибурид), гликлазид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, глибонурид, глипизид, гликвидон, глисоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид и толилциламид) или их фармацевтически приемлемые соли. Дополнительные примеры включают производные фенилаланина (например, натеглинид [N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин] (см. EP 196222 и EP 526171) формулы );

репаглинид [(S)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино] 2-оксоэтил}бензойная кислота] (ср. EP 589874, ЕР 147850 А2, в частности пример 11 на стр. 61, и ЕР 207331 А1); дигидрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионата кальция (например, митиглинид (ср. ЕР 507534)); и глимепирид (ср. ЕР 31058). Дополнительные примеры включают ингибиторы DPP-IV, GLP-1 и агонисты GLP-1.

DPP-IV отвечает за инактивацию GLP-1. Более конкретно, DPP-IV генерирует антагонист рецептора GLP-1 и тем самым сокращает время физиологического ответа GLP-1. GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина в поджелудочной железе и обладает непосредственными положительными эффектами в отношении удаления глюкозы.

Ингибитор DPP-IV может быть пептидом или, предпочтительно, отличным от пептида. Ингибиторы DPP-IV в каждом случае в общем и конкретно раскрыты, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 и WO 95/15309, в каждом случае, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, при этом объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты и формулу изобретения, таким образом включен в настоящую заявку ссылкой на данные публикации. Предпочтительными являются такие соединения, которые конкретно раскрыты в примере 3 WO 98/19998 и примере 1 WO 00/34241 соответственно. Другими примерами ингибитора DPP-IV, которые в настоящее время имеются в продаже, являются саксаглиптин, ситаглиптин, видаглиптин и линаглуптин.

GLP-1 представляет собой инсулинотропный белок, который описан, например, W.E. Schmidt et al. в Diabetologia, 28, 1985, 704-707 и в US 5705483.

Термин «агонисты GLP-1» включает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH₂, которые раскрыты, в частности, в US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 и C. Orskov et al в J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Дополнительные примеры включают GLP-1(7-37), в котором амидная функциональная группа на карбокси-конце Arg³⁶ в соединении заменена на Gly, занимающий 37-е положение в молекуле GLP-1(7-36)NH₂, и его варианты и аналоги, в том числе GLN⁹-GLP-1(7-37), D-GLN⁹-GLP-1(7-37), ацетил-LYS⁹-GLP-1(7-37), LYS¹⁸-GLP-1(7-37) и, в частности, GLP-1(7-37)OH, VAL⁸-GLP-1(7-37), GLY⁸-GLP-1(7-37), THR⁸-GLP-1(7-37), MET⁸-GLP-1(7-37) и 4-имидазопропионил-GLP-1. Также особенное предпочтение отдается агонисту GLP, являющемуся аналогом эксендина-4, описанному Greig et al. в Diabetologia 1999, 42, 45-50.

В определение «антидиабетическое средство» также включены усилители чувствительности к инсулину, которые восстанавливают нарушенную функцию рецептора инсулина для снижения резистентности к инсулину и, следовательно, повышают чувствительность к инсулину. Примеры включают в себя гипогликемические производные тиазолидиндиона (например, глитазон, (S)-((3,4-дигидро-2-(фенил-метил)-2H-1-бензопиран-6-ил)метил-тиазолидин-2,4-дион(энглитазон), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион(дарглитазон), 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион(сиглитазон), 5-{[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метил}-тиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5 {4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-дион (BM-13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (YM268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5- [3- (4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (росиглитазон), 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)-фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (MCC555), 5-{[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил}тиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297)).

Другие антидиабетические средства включают модуляторы сигнального пути инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (ПТФ-аза или PTPase), антидиабетические ненизкомолекулярные миметические соединения и ингибиторы глутамин-фруктозо-6-фосфат-амидотрансферазы (GFAT); соединения, влияющие на нарушение регуляции выработки глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (Г6Ф-аза или G6Pase), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (Ф-1,6-БФ-аза или F-1,6-BPase), ингибиторы гликогенфосфорилазы (ГФ или GP), антагонисты рецепторов глюкагона и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK); ингибиторы киназы пируватдегидрогеназы (PDHK); ингибиторы опорожнения желудка; инсулин; ингибиторы GSK-3; агонисты рецептора ретиноида X (RXR); агонисты бета-3 АR; агонисты разобщающих белков (UCP); агонисты PPARγ неглитазонового типа; двойные агонисты PPARα/PPARγ; антидиабетические ванадийсодержащие соединения; гормоны инкретина, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и агонисты GLP-1; антагонисты бета-клеточного имидазолинового рецептора; миглитол; α₂-адренергические антагонисты; и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин «средство, снижающее ожирение» включает ингибиторы липазы (например, орлистат) и средства, подавляющие аппетит (например, сибутрамин и фентермин).

Под ингибитором альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемой солью подразумевают активную субстанцию, которая обладает свойством, заключающимся в ингибировании продуцирования альдостерона. Альдостеронсинтаза (CYP11B2) представляет собой фермент семейства митохондриального цитохрома P450, катализирующий последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т.е. превращение 11-дезоксикортикостерона в альдостерон. Известно, что ингибирование продуцирования альдостерона с помощью так называемых ингибиторов альдостеронсинтазы является успешным вариантом лечения гипокалиемии, гипертонии, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий или почечной недостаточности. Такая активность в отношении ингибирования альдостеронсинтазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, US 2007/0049616).

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, при этом последние являются наиболее предпочтительными.

Преимущество отдается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или таким ингибиторам альдостеронсинтазы, которые одобрены органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, обладающие отличающимися структурными характеристиками. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы, представляющих собой анастрозол, фадрозол (в том числе его (+)-энантиомер), а также стероидного ингибитора ароматазы, представляющего собой эксеместан, или в каждом случае, где это применимо, их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтазы является (+)-энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты США 4617307 и 4889861) формулы

или, если это целесообразно, его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным стероидным антагонистом альдостерона является эплеренон (см. ЕР 122232 А) формулы

или спиронолактон; или, если это целесообразно для каждого из случаев, его фармацевтически приемлемая соль.

Ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные в указанной комбинации, представляют собой соединения и аналоги, в общем и конкретно раскрытые, например, в US2007/0049616, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, при этом объект изобретения, представляющий собой конечные продукты, фармацевтические препараты и формулу изобретения, таким образом включен в настоящую заявку посредством ссылки на данную публикацию. Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают без ограничения 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-метилбензонитрил; 5-(2-хлор-4-цианофенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты (4-метоксибензил)метиламид; 4'-фтор-6-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо [1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; бутиловый эфир 5-(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло [1,2-с] имидазол-5-карбоновой кислоты; 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; 4-фторбензиловый эфир 5-(2-хлор-4-цианофенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 5-(4-циано-2-трифторметоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 2-изопропоксиэтиловый эфир 5-(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метилбензонитрил; 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил; 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-фтор-4-(7-метилен-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)бензонитрил; цис-3-фтор-4-[7-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил]бензонитрил; 4'-фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; 4'-фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил или в каждом случае - их (R) или (S) энантиомер; или, если это целесообразно, их фармацевтически приемлемая соль.

Термин ингибиторы альдостеронсинтазы также включает соединения и аналоги, раскрытые в WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.

Кроме того, ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, раскрытые в заявках на патенты США US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241, а также в заявках согласно PCT WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 и в заявке на европейский патент EP 1886695. Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают без ограничения 8-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]-оксазин; 4-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)-2-фторбензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4] оксазин-8-ил)-2,6-дифторбензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)фталонитрил; 4-(8-(4-цианофенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-8-ил)нафталин-1-карбонитрил; 8-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил1-5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин, разработанные компанией Speedel, или, в каждом случае независимо, их (R) или (S) энантиомер; или, если это целесообразно, их фармацевтически приемлемая соль.

Ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные в указанной комбинации, представляют собой соединения и аналоги, в общем и конкретно раскрытые, например, в WO 2009/156462 и WO 2010/130796, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, объекте изобретения, представляющем собой конечные продукты, фармацевтических препаратах и формуле изобретения.

Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, подходящие для комбинирования в настоящем изобретении, включают 3-(6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индол-1-илметил)-бензонитрил гидрохлорид, 1-(4-метансульфонил-бензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индол, 2-(5-бензилокси-пиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1H-индол, этиловый эфир 5-(3-циано-1-метил-1H-индол-2-ил)-никотиновой кислоты, N-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1H-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]-этансульфонамид, 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1H-индол-2-ил)-пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфокислоты, N-метил-N-[5-(1-метил-1H-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]-метансульфонамид, 6-хлор-1-метил-2-{5-[(2-пирролидин-1-ил-этиламино)-метил]-пиридин-3-ил}-1H-индол-3-карбонитрил, 6-хлор-2-[5-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-пиридин-3-ил]-1-метил-1H-индол-3-карбонитрил, 6-хлор-1-метил-2-{5-[(1-метил-пиперидин-4-иламино)-метил]-пиридин-3-ил}-1H-индол-3-карбонитрил, [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1H-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты, N-[5-(6-хлор-1-метил-1H-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]-этансульфонамид, C, C,C-трифтор-N-[5-(1-метил-1H-индол-2-ил)-пиридин-3-илметил]-метансульфонамид, N-[5-(3-хлор-4-цианофенил)-пиридин-3-ил]-4-трифторметил-бензолсульфонамид, N-[5-(3-хлор-4-цианофенил)-пиридин-3-ил]-1-фенил-метансульфонамид, N-(5-(3-хлор-4-цианофенил)пиридин-3-ил)бутан-1-сульфонамид, N-(1-(5-(4-циано-3-метоксифенил)пиридин-3-ил)этил)этансульфонамид, N-((5-(3-хлор-4-цианофенил)пиридин-3-ил)(циклопропил)метил)этансульфонамид, N-(циклопропил(5-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид, N-(циклопропил(5-нафталин-1-ил-пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид, [5-(6-хлор-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-пиридин-3-илметил]-амид этансульфокислоты и {[5-(3-хлор-4-циано-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропил-метил}-этил-амид этансульфокислоты.

Термин «блокатор рецептора эндотелина» включает бозентан.

Термин «ингибитор CETP» относится к соединению, которое ингибирует опосредованный транспортным белком холестериновых эфиров (CETP) транспорт различных холестериновых эфиров и триглицеридов из HDL в LDL и VLDL. Такая активность в отношении ингибирования CETP легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, патент США № 6140343). Примеры включают соединения, раскрытые в патенте США № 6140343 и патенте США № 6197786 (например, сложный этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (торцетрапиб); соединения, раскрытые в патенте США № 6723752 (например, (2R)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, раскрытые в заявке на патент США № 10/807838; производные полипептида, раскрытые в патенте США № 5512548; производные розенонолактона и фосфат-содержащие аналоги холестериловых эфиров, раскрытые в J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы CETP также включают ингибиторы, раскрытые в WO2000/017165, WO2005/095409 и WO2005/097806.

Ингибиторы CETP, пригодные в указанной комбинации, представляют собой соединения и аналоги, в общем и конкретно раскрытые, например, в WO 2008/009435, WO 2009/059943 и WO 2009/071509, в частности, в соединении из формулы изобретения и конечных продуктах из иллюстративных примеров, объекте изобретения, представляющем собой конечные продукты, фармацевтических препаратах и формуле изобретения.

Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) являются силденафил, аванафил, иоденафил, мироденафил, тадалафил, варденафил и уденафил.

Второе средство, представляющее интерес, включает антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, антагонисты рецептора ангиотензина II, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), блокаторы кальциевых каналов, диуретики, антидиабетические средства, такие как ингибиторы DPPIV и ингибиторы альдостеронсинтазы.

В одном варианте осуществления данного изобретения предложена комбинация, в частности фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего определению формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера и один или несколько терапевтически активных средств, выбранных из ингибиторов HMG-Co-A-редуктазы, антагонистов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов (CCB), антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, диуретиков, миметиков ApoA-I, антидиабетических средств, средств, снижающих ожирение, блокаторов рецепторов альдостерона, блокаторов рецепторов эндотелина, ингибиторов альдостеронсинтазы (ASI), ингибиторов CETP и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5).

В одном варианте осуществления данного изобретения предложен способ ингибирования активности нейтральной эндопептидазы у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего определению формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.

В одном варианте осуществления данного изобретения предложен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего определению формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей для применения в качестве лекарственного препарата.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей для применения в лечении расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер или состав, содержащий соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей для применения в лечении расстройства или заболевания, выбранного из гипертонии, устойчивой гипертонии, легочной болезни сердца, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF- PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза, протеинурии первичной почечной недостаточности, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и желудочковой аритмии, сердечной дисритмии, фибрилляции предсердий (ФП), впервые выявленной фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, сердечного фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (ИМ), почечного фиброза, поликистоза почек (ПКП), почечной недостаточности, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, расстройств менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома остановки дыхания во сне, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, депрессии, психотического состояния, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, заживления ран, септического шока, нарушения секреции желудочного сока, гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета 2 типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и мужской и женской сексуальной дисфункции.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения предназначены для применения в лечении расстройства или заболевания, выбранного из гипертонии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной артериальной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF- PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF) или легочной артериальной гипертензии. В предпочтительном варианте осуществления соединения данного изобретения полезны при лечении сердечно-сосудистых нарушений. В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей для лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание выбрано из гипертонии, устойчивой гипертонии, легочной болезни сердца, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF- PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, нарушения функции почек, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза, протеинурии первичной почечной недостаточности, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и желудочковой аритмии, сердечной дисритмии, фибрилляции предсердий (ФП), впервые выявленной фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, сердечного фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (ИМ), почечного фиброза, поликистоза почек (ПКП), почечной недостаточности, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, расстройств менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома остановки дыхания во сне, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, депрессии, психотического состояния, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, заживления ран, септического шока, нарушения секреции желудочного сока, гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета 2 типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и мужской и женской сексуальной дисфункции.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения полезны при лечении расстройства или заболевания, выбранного из гипертонии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной артериальной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF) или легочной артериальной гипертензии. В предпочтительном варианте осуществления соединения данного изобретения полезны при лечении сердечно-сосудистых нарушений.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из гипертонии, легочного сердца, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза, протеинурии при первичной почечной недостаточности, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и желудочковой аритмии, сердечной дисритмии, фибрилляции предсердий (ФП), впервые выявленной фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, сердечного фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (ИМ), фиброза почек, поликистоза почек (ПКП), почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, расстройств менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза, репродуктивных расстройств (особенно мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома остановки дыхания во сне, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника), заживления ран (особенно при диабетических и венозных язвах и пролежнях), септического шока, нарушения секреции желудочного сока, гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета 2 типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза, а также мужской и женской сексуальной дисфункции. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства или заболевания, ассоциированного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, где расстройство или заболевание выбрано из гипертонии, легочной болезни сердца, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной артериальной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации и легочной артериальной гипертензии.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, для производства лекарственного препарата для лечения расстройства или заболевания, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, где указанное заболевание или расстройство выбрано, в частности, из гипертонии, легочного сердца, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза, протеинурии при первичной почечной недостаточности, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и желудочковой аритмии, сердечной дисритмии, фибрилляции предсердий (ФП), впервые выявленной фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, сердечного фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (ИМ), фиброза почек, поликистоза почек (ПКП), почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, расстройств менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза, репродуктивных расстройств (особенно мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома остановки дыхания во сне, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника), заживления ран (особенно при диабетических и венозных язвах и пролежнях), септического шока, нарушения секреции желудочного сока, гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета 2 типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза, а также мужской и женской сексуальной дисфункции. В другом варианте осуществления расстройство или заболевание выбрано, в частности, из гипертонии, легочной болезни сердца, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной артериальной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации и легочной артериальной гипертензии.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, для лечения расстройства или заболевания, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из гипертонии, легочного сердца, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза, протеинурии при первичной почечной недостаточности, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и желудочковой аритмии, сердечной дисритмии, фибрилляции предсердий (ФП), впервые выявленной фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, сердечного фиброза, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек, инфаркта миокарда (ИМ), фиброза почек, поликистоза почек (ПКП), почечной недостаточности (включая отек и задержку соли), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, расстройств менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза, репродуктивных расстройств (особенно мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома остановки дыхания во сне, воспаления, лейкемии, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (особенно диареи и синдрома раздраженного кишечника), заживления ран (особенно при диабетических и венозных язвах и пролежнях), септического шока, нарушения секреции желудочного сока, гиперренинемии, муковисцидоза, рестеноза, диабета 2 типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза, а также мужской и женской сексуальной дисфункции, и, более конкретно, расстройства или заболевания, выбранного из гипертонии, легочного сердца, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной артериальной гипертонии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HF-PEF), сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HF-REF), митрального стеноза и регургитации, а также легочной артериальной гипертензии.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые способы и применения соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера или состава, содержащего соединение формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер или таутомер и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вводят или применяют к пациентам, которые уже проходят лечение блокатором рецепторов ангиотензина, или одновременно с этим лечением. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина выбран из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение или состав вводят или применяют вместе с блокатором рецепторов ангиотензина или его фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления соединение или состав вводят или применяют одновременно с блокатором рецепторов ангиотензина или его фармацевтически приемлемой солью. В еще одном варианте осуществления соединение или состав вводят или применяют последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина выбран из валсартана, кандесартана, лозартана, ирбесартана, телмисартана, олмесартана, эпросартана, фимасартана и азилсартана или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления блокатор рецепторов ангиотензина представляет собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтические составы

В другом аспекте в настоящем раскрытии предложен фармацевтический состав, содержащий соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтический состав можно составлять для определенных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические составы настоящего раскрытия можно изготавливать в твердой форме (в том числе, без ограничения, в капсулах, таблетках, пилюлях, гранулах, порошках или суппозиториях) или в жидкой форме (в том числе, без ограничения, в растворах, суспензиях или эмульсиях). С фармацевтическими составами можно производить общепринятые фармацевтические операции, такие как стерилизация, и/или они могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие вещества или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы и буферы, и т.д.

Обычно фармацевтические составы представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активную субстанцию вместе с а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; b) смазывающими веществами, например кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток они также содержат c) связующие вещества, например, силикат магния и алюминия, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон; при желании d) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль или шипучие смеси; и/или е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Таблетки могут быть либо покрыты пленочной оболочкой, либо покрыты кишечнорастворимой оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники.

Подходящие составы для перорального введения включают эффективное количество соединения данного изобретения в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Составы, предназначенные для перорального приема, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, предназначенным для изготовления фармацевтических составов, и такие составы могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, с целью получения фармацевтически эстетичных препаратов с приемлемым вкусом. Таблетки могут содержать активную субстанцию в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для отсрочки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активную субстанцию смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активную субстанцию смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Определенные инъекционные составы представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные составы можно стерилизовать, и/или они могут содержать вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные составы получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и они содержат примерно 0,1-75% или примерно 1-50% активной субстанции.

Подходящие составы для трансдермального применения включают эффективное количество соединения данного изобретения с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для содействия прохождению через кожу получающего их пациента. Например, трансдермальные устройства представлены в форме перевязочного материала, содержащего поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно вместе с носителями, необязательно барьерный элемент, контролирующий скорость, для доставки соединения через кожу получающего его пациента с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение длительного периода времени, а также средство для прикрепления устройства к коже.

Подходящие составы для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки посредством аэрозоля или т.п. Такие системы местной доставки будут, в частности, подходить для применения на коже. Таким образом, они являются особенно подходящими для применения в рецептурах для местного применения, в том числе косметических, хорошо известных из уровня техники. Таковые могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для увеличения тоничности, буферы и консерванты.

Как используется в данном документе, местное применение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. Их можно удобно доставлять в виде сухого порошка (либо отдельно, в качестве смеси, например сухой смеси с лактозой, либо частицы из смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или с помощью подачи распыляемого аэрозоля из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя или небулайзера с применением подходящего распыляющего вещества или без него.

В настоящем изобретении дополнительно предложены безводные фармацевтические составы и лекарственные формы, содержащие соединения настоящего изобретения в качестве активных субстанций, поскольку вода может приводить к разрушению некоторых соединений.

Безводные фармацевтические составы и лекарственные формы данного изобретения можно получать, используя безводные ингредиенты или ингредиенты с низким содержанием влаги в условиях с минимальным содержанием влаги или низкой влажностью. Безводный фармацевтический состав можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась его безводная природа. Соответственно, безводные составы упаковывают, используя материалы, которые, как известно, предохраняют от воздействия воды таким образом, чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения герметично закрытую упаковку из фольги, пластмассовых материалов, контейнеры со стандартной дозой (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.

В настоящем изобретении дополнительно предложены фармацевтические составы и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, снижающих скорость распада соединения настоящего изобретения в качестве активной субстанции. Такие упоминаемые в данном документе как «стабилизаторы» средства включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для регулирования pH или солевые буферы и т.д.

Соединения, соответствующие формуле (I) или (II), или их фармацевтически приемлемая соль, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, проявляют ценные фармакологические свойства, например, свойства, изменяющие нейтральную эндопептидазу, например, как это продемонстрировано в испытаниях in vitro и in vivo в следующих разделах, и, следовательно, предназначены для терапии.

Фармацевтический состав или комбинация настоящего изобретения может быть в стандартной дозировке, составляющей примерно 1-1000 мг активной(-ых) субстанции(-ий) для субъекта весом примерно 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных субстанций. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтического состава или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подлежащего лечению, или его тяжести. Квалифицированный лечащий врач, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждой из активных субстанций, необходимое для предотвращения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.

Вышеупомянутые параметры дозирования являются очевидными в тестах in vitro и in vivo на преимущественно млекопитающих, например мышах, крысах, собаках, обезьянах или выделенных органах, тканях и их препаратах. Соединения настоящего изобретения можно применять in vitro в виде растворов, например, водных растворов, и in vivo как энтерально, так и парентерально, преимущественно внутривенно, например в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может быть в пределах молярной концентрации порядка от примерно 10^-3 до 10^-9. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может быть в пределах примерно от 0,1 до 500 мг/кг или примерно от 1 до 100 мг/кг.

Активность соединения согласно настоящему изобретению можно оценить с помощью следующих in vitro и in vivo способов и/или с помощью следующих in vitro и in vivo способов, хорошо описанных в данной области. См. Doering, K., Meder G., Hinnenberger, M., Woelcke, J., Mayr, L.M., Hassiepen, U., (2009) "A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7", Biomol. Screen, Jan; 14(1):1-9.

Соединение настоящего изобретения можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо до или после их введения. Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно от других средств таким же или иным путем введения, или же вместе с ними в одном и том же фармацевтическом составе.

Примеры раскрытия:

Раскрытие дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует истолковывать как ограничение объема или сущности этого изобретения конкретными процедурами, описанными здесь. Следует понимать, что примеры предоставлены для иллюстрации определенных вариантов осуществления, и что это не накладывает каких-либо ограничений на объем изобретения. Кроме того понятно, что можно прибегнуть к различным другим вариантам осуществления, модификациям и их эквивалентам, о которых смогут предположить специалисты в данной области техники, не отступая от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений настоящего изобретения, либо поступают в продажу, либо их можно получить способами органического синтеза, известными специалисту обычной квалификации в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Также соединения настоящего изобретения можно получать способами органического синтеза, известными рядовому специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.

Соединения настоящего изобретения можно получать способами, известными в области органического синтеза. Во всех способах подразумевается, что при необходимости можно применять защитные группы для неустойчивых или реакционноспособных групп в соответствии с общими принципами химии. Защитные группы обрабатываются в соответствии со стандартными методами органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с использованием способов, очевидных для специалистов в данной области.

Аналитические методы, материалы и приборы

Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в том виде, в котором их получали от поставщиков. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали либо на спектрометре Bruker Avance, либо на спектрометре Varian Oxford 400 MHz, если не указано иное. Спектры приведены в ppm (δ), а константы взаимодействия, J, приведены в герцах. Тетраметилсилан (TMS) применяли в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в ppm относительно диметилсульфоксида (δ 2,50), метанола (δ 3,31), хлороформа (δ 7,26) или другого растворителя, указанного в данных ЯМР-спектра. Небольшое количество сухого образца (2-5 мг) растворяли в подходящем дейтерированном растворителе (1 мл). Химические названия генерировали, используя ChemBioDraw Ultra v12 от CambridgeSoft. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его.

Температура указана в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, примерно от 15 мм рт.ст. до 100 мм рт.ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена стандартными аналитическими методами, например микроанализом, и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК и ЯМР. Используемые сокращения представляют собой стандартные сокращения, используемые в уровне техники.

XRPD

Измерения XRPD выполняли с использованием рентгеновского дифрактометра Bruker D8 Discover (Bruker AXS Inc., Madison, Висконсин, США) с CuKα-излучением 1,5418 Å, ускоряющим напряжением и током 45 кВ и 45 мкА соответственно. Образцы сканировали в режиме отражения между 3° и 45° 2θ. Данные собирали и анализировали с использованием программного обеспечения Bruker EVA v.13.0.0.3 (Bruker AXS Inc., Madison, Висконсин, США).

ДСК

Термограммы ДСК получали на DSC Q2000 (TA Instruments, США). Порошки образцов (от 1 до 2 мг) спрессовывали в стандартном алюминиевом тигле. Пустой тигель для образца применяют в качестве эталона. Термограмму ДСК записывали следующим образом: образец уравновешивали при 30°С и нагревали до 300°С со скоростью нагревания 10°С/мин в токе азота 50 мл/мин. Уравновешивание не применялось к кристаллическим форме A и форме B I-2. Прибор был откалиброван по температуре и энтальпии с помощью индия с чистотой не менее 99,9999%. Точность измеренной температуры образца с помощью данного способа составляет примерно ±1°C, а удельная теплота плавления может быть измерена с относительной погрешностью примерно ±5%.

ТГА

Термограммы ТГА были получены на TGA Q5000 (TA Instruments, США). Порошок образца (1-2 мг) загружали в заранее взвешенный стандартный алюминиевый тигель. ТГА-термограмму записывали следующим образом: образец загружали в печь, уравновешивали до 30°С и нагревали до 300°C со скоростью нагревания 10°C/мин, при расходе азота 25 мл/мин. Уравновешивание не применялось к кристаллическим форме A и форме B I-2. Прибор был откалиброван по температуре с помощью никеля и алюминия, и откалиброван по весу с помощью 100-миллиграммового стандарта.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его.

В последующих примерах и в других разделах данного документа используются следующие аббревиатуры:

Å: Ангстрем

ACN: ацетонитрил

br: широкий

bs: широкий синглет

dd: дублет дублетов

DCM: дихлорметан

DMF: диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

EDC HCl: этил-(диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид

EDTA: Этилендиаминтетрауксусная кислота

ee: энантиомерный избыток

ES: электрораспыление

ES-API: электрораспыление - ионизация при атмосферном давлении

EtOAc: этилацетат

ч: час(ы)

ГПЦ: гидроксипропилцеллюлоза

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ВЭЖХ-RT: время удерживания при высокоэффективной жидкостной хроматографии

IPA изопропиловый спирт

iPrOAc: изопропилацетат

ISTD: внутренний стандарт

л: литр

ЖХ-МС: жидкостная хроматография и масс-спектрометрия

Lys-(Boc)-Ot-Bu: трет-бутил N⁶-(трет-бутоксикарбонил)-L-лизинат

m: мультиплет

MeCN: ацетонитрил

MTBE: трет-бутилметиловый эфир

мг: миллиграмм

мин: минуты

мкл: микролитр

мл: миллилитр

M: моль/л

мМ: миллимоль(и)

МС: масс-спектрометрия

масса/заряд: соотношение массы и заряда

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

PO: пероральное введение

q: квартет

QD: один раз в день

ROI остаток при сжигании

к.т.: комнатная температура

s: синглет

Sac-Lys-Boc-Bu Этил-(10S,17S,19R)-17-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-10-(трет-бутоксикарбонил)-2,2,19-триметил-4,12,15-триоксо-3-окса-5,11,16-триазаикозан-20-оат

Sac-OSu: Сакубитрил-гидроксисукцинамидный эфир

t: триплет

TBME: трет-бутилметиловый эфир

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

Пример 1. Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцина (I-1)

Стадия 1: 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксомасляная кислота (Сакубитрил) (1-b)

К суспензии кальциевой соли сакубитрила (1-а, 90 г, 232,2 ммоль) в iPrOAc (900 мл), охлажденной до 10-15°С, добавляли водный раствор 2 н. HCl (218,5 мл); (наблюдался небольшой экзотермический эффект) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 40 мин. Когда ВЭЖХ показала образование 93,99% продукта и полную конверсию исходного материала, органический слой отделяли и промывали водой (2 × 180 мл). Органический слой затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и температуре 50°С. Оставшийся раствор перегоняли с THF (180 мл × 3), получая сакубитрил (1-b, 92 г, 98,8%). Чистота по данным ВЭЖХ: 99,65% и ¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 12,0 (1H, bs), 7,8 (1H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,4-7,5 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,2-7,3 (2H, d), 4,0 (2H, q), 2,6-2,8 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,0-1,2 (8H, m).

Стадия 2: Этил-(2R,4S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(4-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси)-4-оксобутанамидо)-2-метилпентаноат (1-с)

К смеси 1-b (71 г, 172,5 ммоль) и гидроксисукцинамида (39,71, 345 ммоль) в DMF (461,5 мл) добавляли EDC HCl (66,14 г, 345 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученный прозрачный раствор перемешивали в течение 20 ч при к.т. Когда ВЭЖХ показала 5,51% исходного материала и образование 81,1% продукта, реакцию гасили водой (1065 мл) при 5-10°С и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2 × 210 мл). Сырой материал растворяли в EtOAc (560 мл), затем добавляли н-гептан (1120 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали н-гептаном, получая Sac-OSu 1-c (75,8 г, 86,4%) в виде твердого вещества белого цвета. Чистота по данным ВЭЖХ: 95,97% и ¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 7,9 (1H, d), 7,6-7,7 (4H, m), 7,5 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 3,9-4,0 (3H, m), 2,8-2,9 (8H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 1,8 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, d). LCMS: 96,73% ([M+1] = 508,9).

Стадия 3: Этил-(2R,4S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(4-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)окси)-4-оксобутанамидо)-2-метилпентаноат (I-1)

К раствору Sac-OSu (1-с, 12 г, 23,5 ммоль) в THF (96 мл) добавляли L-лейцин (I-d, 3,71 г, 28,3 ммоль) и бикарбонат натрия (3,94 г, 4,7 ммоль), а затем воду (48 мл) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Когда ВЭЖХ показала полную конверсию исходного материала и 92,41% продукта, растворитель выпаривали при пониженном давлении при 50°С, затем добавляли 1 н. HCl (120 мл) и полученный водный раствор экстрагировали EtOAc (5 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали водой (60 мл) и соляным раствором (60 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 50°C. Сырой продукт очищали, растворяя в iPrOAc (120 мл), добавляя гексаны (240 мл) и затем перемешивая полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гексанами (60 мл), получая 9,5 г (I-1), чистота 97,84%. Для достижения более высокой степени чистоты повторяли ту же процедуру очистки, чтобы получить сакубитрил лейцин I-1 (7,4 г, 60%) с чистотой 99,06% в виде твердого вещества белого цвета. Чистота по данным ВЭЖХ: 99,06% и ¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 12,5 (1H, bs), 8,1 (1H, d),7,8 (1H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,2-4,3 (1H, q), 3,9-4,05 (3H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,5 (4H, m), 1,05-1,15 (6H, m),0,8-0,9 (6H, dd). LCMS: 99,64% 525,1 ([M+1] = 525,1).

Пример 1A: Синтез кристаллической формы А соединения I-1

Соединение I-1 (450 мг) перемешивали в 2,5 мл ACN в течение ночи с 5 циклами нагрева/охлаждения, фильтровали и сушили в вакууме с получением твердого вещества от белого до не совсем белого цвета (кристаллическая форма A I-1, 230 мг, выход 51%). Абсолютную стереохимию определяли методом рентгеновской кристаллографии. Продукт выделяли в виде кристаллической формы А.

Рентгеновская порошковая дифракция кристаллической формы А соединения I-1

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму регистрировали на дифрактометре Bruker™ D8 GADDS Discover с CuKα анодом (CuKα излучение (λ=1,5418 Å). Полученная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на ФИГ. 1, а данные приведены в Таблице 1 ниже в виде линий отражения наиболее важных линий.

Таблица 1. Угол (градусов 2-тета) интенсивность (%) 7,077 18,7 7,833 12,6 8,665 43,7 10,654 35,5 13,037 68,8 15,647 24,6 16,038 23,9 16,328 19,6 17,024 16,1 17,328 47,2 17,681 29,7 18,734 82 19,202 86,7 19,529 46 20,18 100 20,934 38,3 21,355 24,7 21,629 26,2 22,352 19,9 22,599 17,8 22,818 18,9 23,39 31,3 23,772 41,5 24,34 23 24,907 23,6 25,691 23 26,159 24,3 27,218 41,2 27,28 34,1 27,502 28,1 28,528 16,9 28,768 17,2 29,255 35,3 29,775 22,4 31,593 18,4 32,156 17,4 34,124 14 36,147 18,2 36,201 18,5 36,938 16,7 41,106 16,6 43,839 15,7

ДСК и ТГА кристаллической формы А соединения I-1

Кристаллическая формы A I-1 показала эндотермическое плавление с T_начала=124,76°C, δH=84,33 Дж/г и небольшую начальную потерю массы на 0,51% до достижения 130°C (ФИГ. 2).

Пример 1B: Синтез натриевой соли Соединения I-1

К раствору соединения I-1 (4,0936 г, 7,8024 ммоль) в 160 мл этанола добавляли 15,6 мл 0,5 н. водн. NaOH (7,80 ммоль) в течение 15 минут. После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре выпаривали примерно 100 мл этанола при пониженном давлении и добавляли 100 мл воды. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока объем оставшегося раствора не достигал примерно 50 мл. Добавляли дополнительные 100 мл воды. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока объем оставшегося раствора не составлял примерно 80 мл, и оставшийся раствор быстро замораживали жидким N₂ и лиофилизировали, получая аморфное твердое вещество - натриевую соль I-1 (4,20 г, 98,5%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 7,81 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,28-7,21 (3H, m), 3,98 (2H, q), 3,94-3,85 (2H, m), 2,68 (2H, ddd), 2,48-2,43 (1H, m), 2,32-2,17 (4H, m), 1,79-1,69 (1H, m), 1,65-1,54 (1H, m), 1,52-1,44 (1H, m), 1,43-1,27 (2H, m), 1,12 (3H, t), 1,04 (3H, d), 0,83 (6H, d).

Пример 2: Синтез трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизината (I-3)

Стадия 1: Этил-(10S,17S,19R)-17-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-10-(трет-бутоксикарбонил)-2,2,19-триметил-4,12,15-триоксо-3-окса-5,11,16-триазаикозан-20-оат (2-b)

К смеси Sac-OSu (1-с, 60 г, 117,9 ммоль) и Lys-(Boc)-Ot-Bu (2-а, 43,97 г, 129,7 ммоль) в THF (960 мл) добавляли бикарбонат натрия (19,8 г, 235,8 ммоль) и воду (240 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Когда ВЭЖХ показала полную конверсию исходного материала и 84,09% продукта, растворитель выпаривали при пониженном давлении при 50°С. Сырой продукт далее разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (3 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали досуха при пониженном давлении при 45°С. Полученный сырой продукт (100 г) растворяли в iPrOAc (300 мл) при температуре окружающей среды и затем добавляли гексаны (900 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гексанами (120 мл), получая Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 70,5 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. Чистота по данным ВЭЖХ: 93,31% и ¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 8,1 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,4-7,5 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,2 (2H, d), 6,8 (1H, m), 4,0 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,2-1,4 (23H, m), 1,0-1,1 (6H, m). Один D₂O-обменный протон не был обнаружен методом ЯМР. LCMS: 96,45% ([M+1] = 696,2).

Стадия 2: Трет-бутил-(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизинат (I-3)

К раствору Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 24 г, 34,48 ммоль) в сухом толуоле (240 мл) при 0-5°C в атмосфере азота добавляли TFA (60 мл) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. ВЭЖХ показало некоторое количество исходного материала, и смесь дополнительно перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Как только ВЭЖХ показал наличие 0,34% исходного материала и 79,87% продукта, реакционную смесь гасили 30% водн. Na₂CO₃ (240 мл, pH: 9.6) и затем добавляли воду (120 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×120 мл). Объединенные органические слои промывали водой (120 мл) и соляным раствором (120 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали досуха при пониженном давлении.

Полученный сырой продукт растворяли в iPrOAc (480 мл). Затем добавляли воду (120 мл), рН доводили до рН 9-10, используя 30% раствор Na₂CO₃ (48 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Органический слой промывали водой (5 × 120 мл) и соляным раствором (120 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на приборе Grace Instrument с DCM/MeOH (0-17%), получая Sac-Lys-Bu (I-3, 5,2 г, 25,3%) в виде липкого масла. Чистота по данным ВЭЖХ: 98,36%. ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 8,1 (1H, bs), 7,7-7,8 (1H, d), 7,5-7,7 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 4,0 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,2-2,4 (5H, m), 2,0 (1H, s), 2,8 (2H, s), 1,4-1,7 (3H, m), 1,2-1,4 (12H, m), 0,9-1,2 (7H, m). Два D₂O обменных протона не были обнаружены. LCMS: 94,14% ([M+1] = 596,0).

Синтез кристаллической формы сукцинатной соли соединения I-3

Соединение I-3 (0,167 ммоль, 118 мг, чистота 84,5%) растворяли в 3 мл ACN. Янтарную кислоту (0,167 ммоль, 19,8 мг) добавляли в раствор, содержащий I-3 в качестве твердого вещества. Полученную смесь затем нагревали до 50°С, получая прозрачный раствор, перемешивали в течение 2 часов при 50°С и затем охлаждали до комнатной температуры. При охлаждении образовалась суспензия, которую дополнительно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали, используя МТВЕ, и сушили в вакууме при 40°С, получая твердое вещество от белого до не совсем белого цвета (кристаллическая форма сукцинатной соли I-3, 84 мг, выход 70%).

Рентгеновская порошковая дифракция кристаллической формы сукцинатной соли соединения I-3

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму регистрировали на дифрактометре Bruker™ D8 GADDS Discover с CuKα анодом (CuKα излучение (λ=1,5418 Å). Полученная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на ФИГ. 7, а данные приведены в Таблице 2 ниже в виде линий отражения наиболее важных линий.

Таблица 2. Угол (градусов 2-тета) интенсивность (%) 2-тета, ° % 8,495 38,2 11,194 61,1 12,705 78,5 13,37 39,8 14,795 32 16,122 42,4 16,934 51,2 18,056 43,7 19,196 51,6 19,597 61,7 20,141 40,6 20,794 68 20,855 66 21,763 100 22,472 34,1 23,649 30,6 24,411 28,6 25,599 32,9 26,428 38,7 26,697 38,3 27,639 29 28,502 36 31,629 25,2 32,436 24,6

ДСК и ТГА кристаллической формы сукцинатной соли соединения I-3

Кристаллическая форма сукцинатной соли I-3 показала эндотермическое плавление с T_начала=102,85°C, δH=73,13 Дж/г и потерю веса 1,15% до достижения 120°С. (ФИГ. 8)

Синтез кристаллической формы малонатной соли соединения I-3

Соединение I-3 (0,167 ммоль, 118 мг, чистота 84,5%) растворяли в 3 мл ACN. Малоновую кислоту (0,167 ммоль, 17,4 мг) добавляли в раствор, содержащий I-3 в качестве твердого вещества. Полученную смесь нагревали до 50°С, получая прозрачный раствор, перемешивали в течение 2 часов при 50°С и затем охлаждали до комнатной температуры. При охлаждении образовалась суспензия, которую дополнительно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали, используя МТВЕ, и сушили в вакууме при 40°С, получая твердое вещество от белого до не совсем белого цвета (кристаллическая форма малонатной соли I-3, 64 мг, выход 55%).

Рентгеновская порошковая дифракция кристаллической формы малонатной соли соединения I-3

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму регистрировали на дифрактометре Bruker™ D8 GADDS Discover с CuKα анодом (CuKα излучение (λ=1,5418 Å). Полученная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на ФИГ. 9, а данные приведены в Таблице 3 ниже в виде линий отражения наиболее важных линий.

Таблица 3 Угол (градусов 2-тета) интенсивность (%) 8,727 21,7 10,826 17,7 11,466 63,5 13,053 47,2 13,709 40,4 15,214 31,8 15,74 37,2 15,811 44,1 17,428 36,9 18,424 30 19,069 52,7 19,369 60 19,422 55,7 19,702 41,9 20,381 59,4 21,309 100 21,708 61,4 22,325 34 22,952 33 24,051 32,3 24,745 28,5 26,606 50,2 26,807 47,1 27,547 27,8 28,488 37,9 28,595 34,1 32,366 27,8 33,285 25,9

ДСК и ТГА кристаллической формы малонатной соли соединения I-3

Кристаллическая форма малонатной соли I-3 показала эндотермическое плавление с T_начала=102,24°C, δH=56,60 Дж/г и потерей массы на 1,33% до достижения 120°C (ФИГ. 10)

Синтез кристаллической формы фумаратной соли соединения I-3

Соединение I-3 (0,167 ммоль, 118 мг, чистота 84,5%) из предыдущих стадий синтеза растворяли в 3 мл ACN. Фумаровую кислоту (0,167 ммоль, 19,4 мг) добавляли в раствор, содержащий I-3 в виде твердого вещества. Полученную смесь нагревали до 50°С и превращали в мутную суспензию, которую затем перемешивали в течение 2 часов при 50°С, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали, используя МТВЕ, и сушили в вакууме при 40°С, получая твердое вещество от белого до не совсем белого цвета (кристаллическая форма фумаратной соли I-3, 84 мг, выход 70%).

Рентгеновская порошковая дифракция кристаллической формы фумаратной соли соединения I-3

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму регистрировали на дифрактометре Bruker™ D8 GADDS Discover с CuKα анодом (CuKα излучение (λ=1,5418 Å). Полученная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на ФИГ. 11, а данные приведены в Таблице 4 ниже в виде линий отражения наиболее важных линий.

Таблица 4. Угол (градусов 2-тета) интенсивность (%) 6,635 52,9 8,831 85,3 13,11 93,4 13,23 100 10,602 58,1 15,421 73,2 17,663 64 19,187 82 20,151 81,7 22,078 89,7 24,746 74,5 26,472 68,6 28,892 63,9

ДСК и ТГА кристаллической формы фумаратной соли соединения I-3

Кристаллическая форма фумаратной соли I-3 показала эндотермическое плавление с T_начала=127,49°C, δH=57,10 Дж/г и потерей массы на 1,06% до достижения 120°C (ФИГ. 12)

Пример 3: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизина (I-2)

К раствору Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 40 г, 57,4 ммоль) в толуоле (400 мл) при температуре окружающей среды добавляли TFA. Полученную смесь затем перемешивали в течение 20 ч при той же температуре, контролируя с помощью ВЭЖХ. Как только ВЭЖХ показал конверсию исходного материала и образование 77,57% продукта, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Добавляли ACN (2 × 200 мл) и дважды выпаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт растворяли в ацетонитриле (200 мл) и воде (40 мл). Затем добавляли твердый NaHCO₃ до тех пор, пока рН раствора не достигал ~ 5,5-6. Полученную смесь фильтровали и фильтрат подвергали очистке на приборе Grace с обращенной фазой, используя воду:ацетонитрил. Полученное твердое вещество растворяли в МеОН (400 мл), а затем высушивали (ROI: 1,25%). Затем материал растворяли в 30%-ном IPA в DCM (1920 мл), перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и фильтровали через Celite®. Полученный фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Любой оставшийся растворитель удаляли с помощью IPA (2 × 48 мл), дважды добавляя IPA и концентрируя досуха при пониженном давлении. Это позволило получить сакубитрил лизин (I-2, 6,5 г, 43,5%) в виде твердого вещества белого цвета. Чистота по данным ВЭЖХ: 99,39%. ¹H-ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆):7,79 (1H, d), 7,5-7,7 (4H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 3,8-4,0 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,3, (4H, m), 1,2- 1,7 (8H, m), 1,1-1,2 (6H, m). Один D₂O обменный протон не был обнаружен. LCMS: 97,02% ([M+1] = 539,9).

Синтез кристаллической формы А соединения I-2

Соединение I-2 (150 мг) растворяли в 0,3 мл воды с помощью ультразвука. В раствор при перемешивании постепенно добавляли ацетон (5,7 мл) для получения суспензии. Затем смесь перемешивали в течение ночи, отфильтровывали и сушили в низком вакууме при комнатной температуре, получая твердое вещество от белого до не совсем белого цвета (кристаллическая форма A I-2, 120 мг, выход 80%).

Рентгеновская порошковая дифракция кристаллической формы А соединения I-2

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму регистрировали на дифрактометре Bruker™ D8 GADDS Discover с CuKα анодом (CuKα излучение (λ=1,5418 Å). Полученная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на ФИГ. 3, а данные приведены в Таблице 5 ниже в виде линий отражения наиболее важных линий.

Таблица 5 Угол (градусов 2-тета) интенсивность (%) 10,62 35,6 10,774 54,8 11,145 20,9 12,072 80,2 12,195 56,3 13,439 62,9 13,6 49,6 15,118 57,4 15,976 86 16,129 78,7 16,65 35,4 16,71 32,9 17,103 26,4 19,162 100 19,943 72,7 20,675 52,9 20,774 62,2 21,24 43,9 21,302 50,3 21,608 52,9 21,946 51,6 22,059 52,1 22,472 90,6 23,163 54,1 23,334 52,5 23,975 42,6 24,321 41,2 25,039 42,2 26,873 38,5 27,109 42,1 27,512 39,5 28,782 37,1 29,097 34

ДСК и ТГА кристаллической формы А I-2

Кристаллическая форма А I-2 оказалась канальным гидратом. Как видно из термограммы ДСК на ФИГ. 4, эндотермический пик между 50°C и 130°C был обусловлен потерей канальной молекулы воды, что соответствовало 3,31% потери массы в том же температурном интервале на термограмме ТГА. После потери канальной воды соединение имело пик плавления при 209,06°C (T_начала=206,95°C, δH=97,49 Дж/г).

Синтез кристаллической формы В I-2

Соединение I-2 (150 мг) перемешивали в 1 мл этанола, применяя 4 цикла нагревания/охлаждения, затем фильтровали и сушили в вакууме при 40°C, чтобы получить твердое вещество от белого до не совсем белого цвета (кристаллическая форма B I-2, 55 мг, выход 79%).

Рентгеновская порошковая дифракция кристаллической формы B I-2

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму регистрировали на дифрактометре Bruker™ D8 GADDS Discover с CuKα анодом (CuKα излучение (λ=1,5418 Å). Полученная таким образом рентгеновская дифрактограмма показана на ФИГ. 5, а данные приведены в Таблице 6 ниже в виде линий отражения наиболее важных линий.

Таблица 6 Угол (градусов 2-тета) интенсивность (%) 8,704 38,3 9,289 66,6 12,351 32,4 13,547 58 14,81 26,2 15,486 30,7 16,165 59,3 16,566 30,3 16,925 24,2 17,503 100 18,027 28,2 18,647 17,6 18,917 28 20,49 20 21,786 42,2 23,278 21,6 23,677 23,2 24,773 40,4 24,965 44,9 25,72 25,4 26,25 33,2 28,08 29,4 28,566 22,3 32,334 20,3 32,895 21 37,257 18,2 38,708 20,9 39,858 17,1

ДСК и ТГА кристаллической формы В I-2

Кристаллическая форма В I-2 оказалась канальным гидратом. Как видно из термограммы ДСК на ФИГ. 6, эндотермический пик между 60°C и 130°C был обусловлен потерей канальной молекулы воды, что соответствовало 4,53% потери массы в том же температурном интервале на термограмме ТГА. После потери канальной воды соединение имело пик перекристаллизации при 178,72°C (T_начала=173,58°C, δH=33,61 Дж/г) со следующим пиком плавления при 209,06°C (T_начала=206,95°C, δH=97,49 Дж/г).

Пример 4: Синтез этил-(2R,4S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(4-(((S)-1-этокси-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутанамидо)-2-метилпентаноата (I-4)

Смесь 1-с (0,2629 г, 0,5169 ммоль), этил-L-лейцината гидрохлорида (4-а, 0,1572 г, 0,8033 ммоль) и 4-метилморфолина (4-b, 0,0750 мл, 0,682 ммоль) и DMF (5 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагировали 25 мл EtOAc и промывали 25 мл 0,05 М водного раствора HCl. Органический слой промывали 3×10 мл воды и 10 мл соляного раствора и сушили над безводным Na₂SO₄. После отфильтровывания фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли петролейный эфир и полученную смесь замораживали при -20°C в течение ночи, встряхивали ультразвуком и отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (I-4) в виде твердого вещества белого цвета (0,2302 г, выход: 80,6%) (чистота по ВЭЖХ: 99,02%).

¹H ЯМР (δ, ppm, CDCl₃): 7,61-7,55 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,24 (2H, d), 6,23 (1H, d), 5,86 (1H, d), 4,56 (1H, td), 4,28-4,19 (1H, m), 4,19-4,08 (m, 4H), 2,83 (2H, d), 2,57-2,52 (1H, m), 2,52-2,47 (2H, m), 2,47-2,42 (2H, m), 1,93 (1H, ddd), 1,69-1,61 (2H, m), 1,55-1,45 (2H, m), 1,25 (6H, q), 1,15 (3H, d), 0,94 (3H, d), 0,93 (3H, d).

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 96,62% ([M+1] = 553,3).

Пример 5. Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-аргинина (I-5)

Смесь 1-с (0,1134 г, 0,2230 ммоль), аргинина (5-а, 0,0775 г, 0,445 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (С-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюировали водой/MeCN (от 10/1 до 1/4), получая сырой продукт (0,1358 г), который промывали смесью из 2 мл DMSO и 10 мл воды, фильтровали и сушили на воздухе, чтобы получить указанное в заголовке соединение I-5 (0,0618 г, выход: 48,8%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 98,20%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 9,38 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,68-7,62 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,33 (2H, t), 7,24 (2H, d), 3,98 (2H, q), 3,95-3,86 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,67 (2H, ddd), 2,48-2,43 (1H, m), 2,34-2,22 (4H, m), 1,78-1,70 (1H, m), 1,67-1,59 (1H, m), 1,59-1,53 (1H, m), 1,53-1,39 (2H, m), 1,39-1,33 (1H, m), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, d). Три D₂O обменных протона не были обнаружены ЯМР.

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 96,15%, 568,3 [M+H]⁺.

Пример 6: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-гистидина (I-6)

Смесь 1-с (0,1150 г, 0,2261 ммоль), гистидина (6-а, 0,1872 г, 1,206 ммоль), триэтиламина (6-b, 0,152 мл, 1,094 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре до полной конверсии 1-с в ходе реакции. Реакционную смесь сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (С-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюируя водой/MeCN (от 10/1 до 1/4), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-6 в виде твердого вещества белого цвета (0,0953 г, выход: 76,8%).

Чистота по данным ВЭЖХ: 98,44% и ¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 8,21 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,61-7,54 (3H, m), 7,46 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 6,80 (1H, s), 4,35 (1H, dd), 4,01-3,93 (2H, m), 3,93-3,86 (1H, m), 2,94 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,68 (2H, ddd), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,35-2,27 (2H, m), 2,27-2,19 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, d). Два D₂O обменных протона не были обнаружены с помощью ЯМР.

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 97,19% ([M+1] = 549,1).

Пример 7: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-глицина (I-7)

К смеси 1-с (0,139 г, 0,273 ммоль) и глицина (7-а, 0,079 г, 1,052 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 4-метилморфолин (4-b, 0,145 мл, 1,088 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Когда ВЭЖХ показала полную конверсию исходного материала 1-с, к реакционной смеси добавили 5 мл H₂O и 3 мл 1 н. HCl. Полученную смесь затем сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (С-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюируя H₂O/ACN (от 10 до 90%), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-7 (0,1050 г, 81,4%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 98,48%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 12,50 (1H, brs), 8,18 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 3,98 (2H, q), 3,86-39,4 (1H, m), 3,72 (2H, d), 2,74-2,62 (2H, m), 2,74-2,62 (2H, m), 2,36-2,30 (2H, m), 2,48-2,43 (1H, m), 1,75 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,12 (3H, t,), 1,05 (3H, d).

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 98,91% (469,1, [M+1]⁺).

Пример 8. Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-аланина (I-8)

Смесь 1-с (0,1045 г, 0,2055 ммоль), L-аланина (13-а, 0,1053 г, 1,182 ммоль), триэтиламина (6-b, 0,16 мл, 1,15 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до исчезновения 1-с. Реакционную смесь сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (С-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюируя водой/MeCN (от 10/1 до 1/4), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-8 в виде твердого вещества белого цвета (0,0792 г, выход: 79,9%, чистота по данным ВЭЖХ: 98,24%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d₆): 8,16 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,69-7,63 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,17 (1H, p), 3,98 (2H, q), 3,96-3,85 (1H, m), 2,68 (2H, ddd), 2,49-2,42 (1H, m), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,76 (1H, ddd), 1,42-1,33 (1H, m), 1,24 (3H, d), 1,12 (3H, t), 1,05 (3H, d). Один D₂O-обменный протон не был обнаружен методом ЯМР.

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 99,65% ([M+1] = 483,1).

Пример 9: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-валина (I-9)

К смеси 1-с (0,1152 г, 0,219 ммоль) и L- валина (9-а, 0,149 г, 1,273 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли триэтиламин (6-b, 0,150 мл, 1,08 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Как только ВЭЖХ показал полную конверсию исходного материала 1-c, добавили 5 мл H₂O и 3 мл 1 н. HCl и полученную смесь сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюируя H₂O/ACN (от 10 до 80%), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-9 (0,0680 г, 58,77%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 98,66%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO-d6): 12,53 (1H, br), 8,01 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,68-7,63 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,14 (1H, dd), 4,03-3,95 (2H, m), 3,95-3,86 (1H, m), 2,68 (2H, qd), 2,48-2,44 (1H, m), 2,42-2,31 (2H, m), 2,31-2,18 (2H, m), 2,03 (1H, td), 1,76 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,12 (3H, t), 1,05 (3H, d), 0,87 (6H, d).

LCMS ( ES-API положительный ): 98,11% ([M+1] = 511,1).

Пример 10: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-фенилаланина (I-10)

К смеси 1-с (100 мг, 0,197 ммоль) и L-фенилаланина (10-а, 49,2 мг, 0,298 ммоль) в DMF добавляли N-метилморфолин (4-b, 0,0330 мл, 0,300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 ч. Затем смесь сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (С-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюируя водой/MeCN (от 10/1 до 1/9), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-10 (94,5 г, выход: 86,0%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 98,17%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO) 7,99 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,66-7,61 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,27-7,14 (6H, m), 4,32 (1H, ddd), 4,01-3,93 (2H, m), 3,92-3,84 (1H, m), 3,05 (dd, 1H), 2,84 (1H, dd), 2,73-2,61 (2H, m), 2,48-2,41 (1H, m), 2,34-2,22 (2H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,37 (1H, ddd), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, d). Один D₂O-обменный протон не был обнаружен методом ЯМР.

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 94,02% ([M+1] =559,1).

Пример 11: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-триптофана (I-11)

К смеси 1-с (100 мг, 0,197 ммоль) и L-триптофана (11-а, 60,6 мг, 0,297 ммоль) в DMF добавляли N-метилморфолин (4-b, 0,033 мл, 0,300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 ч. Полученную смесь затем сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (С-18, размер зерна: 40 мкм, распределение пор по размерам: 120 Å), элюируя водой/MeCN (от 10/1 до 1/9), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-11 (110 мг, 0,184 ммоль, 93,6%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 98,96%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO) 12,63 (1H, brs), 10,83 (1H, s), 8,18-8,11 (1H, m), 7,72 (d, 1H), 7,66-7,62 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,37-7,29 (2H, m), 7,24 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,08-7,02 (1H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 4,44 (1H, td), 4,01-3,92 (2H, m), 3,92-3,85 (1H, m), 3,15 (1H, dd), 2,99 (1H, dd), 2,67 (2H, qd), 2,48-2,42 (1H, m), 2,37-2,25 (2H, m), 2,25-2,17 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,42-1,32 (1H, ddd), 1,09 (3H, t), 1,04 (3H, d).

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 98,57% ([M+1]=598,2).

Пример 12: Синтез (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-изолейцина (I-12)

К смеси 1-с (100 мг, 0,197 ммоль) и N-метилморфолина (4-b, 0,033 мл, 0,295 ммоль) в DMF добавляли L-изолейцин (12-а, 40,0 мг, 0,305 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂в течение 2 дней. Затем полученную смесь сразу очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, элюируя водой/MeCN (от 10/1 до 1/9), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение I-12 (66,8 мг, 0,127 ммоль, выход: 64,8%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 96,78%).

¹H ЯМР (δ, ppm, DMSO) 12,65 (1H, brs), 7,97 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,67-7,62 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,16 (1H, dd), 4,02-3,95 (2H, m), 3,94-3,86 (1H, m), 2,68 (2H, qd), 2,48-2,42 (1H, dd), 2,42-2,18 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,45-1,33 (2H, m), 1,23-1,14 (1H, m), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, d), 0,83 (6H, t).

ЖХ-МС ( ES-API положительный ): 98,63% ([M+1] =525,2).

Пример 13: Фармакокинетика соединений I-1, I-2 и I-3 у самцов крыс Sprague Dawley

План параллельного исследования, включающий четыре группы по три животных на группу, был проведен для изучения фармакокинетических свойств соединений настоящего изобретения.

Препараты вводили в каждой группе следующим образом: соединение I-1 (группа 1), соединение I-2 (группа 2), соединение I-3 (группа 3) и AHU377 (сакубитрил) (группа 4). Каждое животное получало через желудочный зонд однократную пероральную дозу 10 мг/кг (5 мл/кг) указанного исследуемого лекарственного средства. Вес животных был в пределах от 250 мг до 300 мг в начале исследования. Соединение I-1, соединение I-2, соединение I-3 и AHU377 готовили в 0,5% метилцеллюлозы (400 сП), и в качестве носителя использовали 0,1% Твин 80 (мас./об.) в воде. Обработка ультразвуком на водяной бане применялась для облегчения диспергирования всех четырех исследуемых препаратов. Образцы крови для фармакокинетического анализа собирали через t=0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа (± 5%) после введения дозы. Плазму крови получали, отбирая пробы цельной крови в пробирки, содержащие EDTA и NaF (конечные концентрации: ~1 мг/мл (K₂EDTA) и ~2 мг/мл (NaF)). Эти пробирки выдерживали на ледяной бане до проведения центрифугирования при примерно 2000 об/мин в течение 10 минут при примерно 5°С. К каждому полученному образцу плазмы добавляли 50%-ную фосфорную кислоту (об./об.) до конечной концентрации 1% (об./об.).

У всех животных наблюдалось нормальное состояние до и после лечения без каких-либо существенных отклонений, наблюдаемых во время исследования. У одного животного была отмечена легкая диарея. Таким образом, данные показывают, что однократное пероральное введение соединения I-1, соединения I-2, соединения I-3 или AHU377 в дозе 10 мг/кг очень хорошо переносится самцами крыс Sprague-Dawley.

Биоаналитическое исследование:

[¹³C₄]-LBQ657 добавляли в качестве внутреннего стандарта к фармакокинетическим (ФК) пробам и калибровочным стандартам перед анализом с помощью ЖХ-МС/МС. Система ЖХ-МС состояла из масс-спектрометра API6500+, соединенного с системой ВЭЖХ Agilent 1290, оснащенной автосамплером CTC Pal. Масс-спектрометр работал в режиме положительных ионов с источником ионов TESI. Для каждого хроматографического разделения использовали колонку Acquity BEH C¹⁸, 50×2,1 мм для ЖХ с градиентами растворителей, приведенными в таблице 7 ниже:

Таблица 7. Градиенты растворителей, используемые для хроматографического разделения % Растворителя B=100 -% Растворителя A Время (мин) Соединение I-1 Соединение I-2 Соединение I-3 AHU377 Расход (мкл/мин) 0,0 60 45 50 55 800 0,2 60 45 50 55 800 1,0 100 90 100 100 800 1,1 100 95 100 100 800 1,5 100 95 100 100 800 1,6 60 45 50 55 800 1,7 60 45 50 55 800 Растворитель А=5:95:0,1 (об.:об.:об.) ацетонитрил:вода:муравьиная кислота Растворитель B=50:50:0,1 (об.:об.:об.) метанол:ацетонитрил:муравьиная кислота

Массовые переходы МС/МС, контролируемые для каждого анализируемого соединения, приведены в таблице 8 ниже:

Таблица 8. Массовые переходы МС/МС, наблюдаемые для каждого анализируемого соединения Анализируемое соединение Предшественник масса/заряд Продукт масса/заряд Соединение I-1 525,4 394,2 Соединение I-2 540,4 394,3 Соединение I-3 596,4 540,3 AHU377 412,4 266,1 LBQ657 384,2 266,1 [¹³C₄]LBQ657 388,2 266,1

Время хроматографического удерживания каждого из анализируемых веществ показано в таблице 9 ниже:

Таблица 9. Хроматографическое время удерживания аналитов (мин) Исследуемое лекарственное средство Аналиты Соединение I-1 Соединение I-2 Соединение I-3 AHU377 LBQ657 Соединение I-1 0,82 0,38 Соединение I-2 0,73 0,75 Соединение I-3 0,86 0,57 AHU377 0,76 0,44

Фармакокинетика:

Профили зависимости средней фармакокинетической концентрации от времени LBQ657 для соединения I-1, соединения I-2, соединения I-3 и AHU377 показаны на ФИГ. 13 и ФИГ. 14. На ФИГ. 13 показаны профили зависимости за весь период отбора проб (0-24 часа), тогда как на ФИГ. 14 показано расширенное временное окно 0-8 часов.

Фармакокинетические параметры для соединения I-1, соединения I-2, соединения I-3 и AHU377, оцененные в рамках анализа бескамерной модели, приведены в таблицах 10-12 ниже.

Таблица 10. ФК параметры аналита LBQ657 для соединений I-1, I-2 и I-3 LBQ657 Соединение I-1 Соединение I-2 Соединение I-3 AHU337 ФК параметр Среднее Стандартная погрешность Среднее Стандартная погрешность Среднее Стандартная погрешность Среднее Стандартная погрешность T_1/2(ч) 2,51 0,307 3,52 1,22 3,51 1,43 4,33 3,69 T_max(ч)* 2,00 н/о 0,500 н/о 1,00 н/о 0,25 н/о C_max(нг/мл) 950 451 963 579 309 212 1185 233 AUC_{последн.} (ч*нг/мл) 4618 1331 3573 916 1618 767 3785 1263 AUC_{бесконечн.} (ч*нг/мл) 4624 1333 3620 885 1844 937 4543 506

* срединные значения показаны для T_max

Таблица 11. ФК параметры аналита AHU377 для соединений I-1, I-2 и I-3 LBQ657 Соединение I-1 Соединение I-2 Соединение I-3 AHU337 ФК параметр Среднее Стандартная погрешность Среднее Стандартная погрешность Среднее Стандартная погрешность Среднее Стандартная погрешность T_1/2(ч) 1,40 н/о 3,78 2,63 2,46 1,11 4,57 2,20 T_max(ч)* 2,00 н/о 0,250 н/о 0,250 н/о 0,250 н/о C_max(нг/мл) 15,4 6,52 23,9 17,9 5,66 4,84 19,1 6,55 AUC_{последн.} (ч*нг/мл) 61,6 15,6 32,3 8,58 12,8 11,7 27,8 9,91 AUC_{бесконечн.} (ч*нг/мл) 67,8 19,9 39,1 2,84 19,5 16,7 39,9 3,56

* срединные значения показаны для T_max

Таблица 12. ФК параметры для соединений I-1, I-2 и I-3 Пролекарства Соединение I-1 Соединение I-2 Соединение I-3 ФК параметр Среднее значение Стандартная погрешность Среднее значение Стандартная погрешность Среднее значение Стандартная погрешность T_max(ч)* 0,250 н/о 0,25 н/о 0,375 н/о C_max(нг/мл) 0,654 н/о 7,22 8,18 0,971 0,380 AUC_{последн.} (ч*нг/мл) 0,0818 н/о 5,68 7,47 0,190 0,0491

* срединные значения показаны для T_max

Из проверки профилей времени концентрации LBQ657 ясно, что профили соединения I-1, соединения I-2 и соединения I-3 спрямлены относительно самого AHU377 (таблица 10). Соответствующее увеличение значений T_max LBQ657 соединения I-1, соединения I-2 и соединения I-3 относительно AHU377, а не значений T_1/2, указывает на то, что спрямление профилей происходит из-за длительного поглощения и/или образования LBQ657, а не снижения выведения LBQ657. Этого следует ожидать, поскольку независимо от источника LBQ657, после его формирования, его выведение не должно зависеть от природы его предшественника. Выравнивание профилей LBQ657 особенно заметно для производного соединения I-1. Следует также отметить, что воздействие LBQ657 в случае соединения I-1 (на основе значений AUC) не уменьшалось по сравнению с воздействием AHU377. Таким образом, соединение I-1 может иметь терапевтическое преимущество перед AHU377, поскольку для него могут потребоваться более редкие дозирования вследствие его более продолжительного воздействия, при этом снижаются потенциальные побочные эффекты, связанные с Cmax. Другим благоприятным признаком соединения I-1, соединения I-2 и соединения I-3 является их почти полное превращение в LBQ657 (неизмененный исходный препарат и AHU377 присутствуют только в следовых количествах по сравнению с уровнем содержания LBQ657, таблица 11).

Пример 14: Фармакокинетика соединений I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 и I-12.

В других исследованиях фармакокинетику соединений данного изобретения у самцов крыс Sprague Dawley анализировали следующим образом:

Экспериментальные процедуры для соединений I-1, I-2, I-3 и I-4:

Испытуемое соединение растворяли или суспендировали в 0,5%-ном HPC до концентрации 0,5 мг/мл и давали крысам SD (самцы, 180-220 г, n=3) путем введения через желудочный зонд (10 мл/кг). Пробы крови отбирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения (антикоагулянт: EDTA-Na₂). 200 мкл метанола:ацетонитрила (1:1, об./об.) с внутренним стандартом добавляли к 40 мкл плазмы крови и тщательно встряхивали. После центрифугирования в течение 5 минут 30 мкл надосадочной жидкости смешивали с 30 мкл воды для анализа ВЭЖХ-МС. Образцы анализировали на присутствие исследуемого соединения и LBQ657 с помощью трехквадрупольного масс-спектрометра AB6500 (AB Sciex, США), соединенного с колонкой ВЭЖХ ACQUITY UPLC BEH C₁₈ (1,7 мкм, 2,0 мм × 50 мм, Waters, США). Применяли градиентное элюирование, состоящее из сверхчистой воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, и ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты. Значение AUC_{последн.} рассчитывали по кривым концентрация-время для каждого животного с использованием WinNonlin (CERTARA, США). C_max (максимальную концентрацию в плазме крови) и T_max (время до достижения максимальной концентрации в плазме крови) определяли путем ручного контроля кривых концентрация-время.

Экспериментальные процедуры для соединений I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 и I-12:

Испытуемое соединение (5 мг/кг) растворяли или суспендировали в 0,5%-ном HPC до концентрации 0,5 мг/мл и вводили крысам SD (самцы, 180-220 г, n=3) через желудочный зонд (10 мл/кг). Пробы крови отбирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения (антикоагулянт: EDTA-K₂). 50 мкл ацетонитрила с внутренним стандартом добавляли к 10 мкл плазмы крови и тщательно встряхивали. После центрифугирования в течение 10 минут 35 мкл надосадочной жидкости смешивали с 35 мкл воды для анализа ВЭЖХ-МС. Образцы анализировали на наличие тестируемого соединения и LBQ657 с помощью трехквадрупольного масс-спектрометра AB3500 (AB Sciex, США), соединенного с колонкой ВЭЖХ ACE UltraCore 2.5 SuperC₁₈ (50 мм × 2,1 мм). Применяли градиентное элюирование, состоящее из сверхчистой воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, и ацетонитрила. Значение AUC_{последн.} рассчитывали по кривым концентрация-время для каждого животного с использованием PKSolver. C_max (максимальную концентрацию в плазме крови) и T_max (время до достижения максимальной концентрации в плазме крови) определяли путем ручного контроля кривых концентрация-время.

Результаты.

Было обнаружено, что для каждого из проанализированных испытуемых соединений концентрация испытуемого соединения в плазме крови пренебрежимо мала и/или ниже предела количественного определения в течение всего контролируемого периода времени. Средние фармакокинетические параметры LBQ657 в плазме крови для каждого из испытуемых соединений приведены в таблице 13.

Таблица 13 Средние значения фармакокинетических параметров LBQ657 Соединение Tmax (ч) Cmax (нг/мл) AUCпоследн. (ч*нг/мл) I-1 0,5 858 1519 I-2 0,5 970 1448 I-3 0,5 1016 1415 I-4 0,667 123 302 I-5 0,417 1793 3138 I-6 4,3 181 1627 I-7 8 98 478 I-8 5,3 42 345 I-9 3,3 82 650 I-10 0,67 1667 2847 I-11 1 541 1321 I-12 1,2 103 616

Пример 15: Фармакокинетика соединения I-1 у самцов обезьян Cynomolgus

Перекрестное исследование, включающее две группы по два животных на группу, было проведено для изучения фармакокинетических свойств соединения I-1 настоящего изобретения.

Соединение I-1 и AHU377 вводили в каждой группе следующим образом: соединение I-1 в день 0, затем AHU377 в день 2 (группа 1), AHU377 в день 0, а затем соединение I-1 в день 2 (группа 2). Каждое животное получало через желудочный зонд однократную пероральную дозу 10 мг/кг (5 мл/кг) указанного исследуемого лекарственного средства в указанный день. Возраст животных составлял от 2,5 до 3,5 лет, а их вес был в пределах от 3,1 до 4,3 кг в начале исследования. Оба соединения готовили в 0,5% метилцеллюлозе (400 сП) и 0,1%-ном Твин 80 (мас./об.) в воде. Пробы крови для фармакокинетического анализа отбирали в t=0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 и 48 часов после введения дозы в день 0 и день 2. Плазму крови получали, отбирая пробы цельной крови в пробирки, содержащие K₂EDTA и NaF (конечные концентрации: ~1 мг/мл (K₂EDTA) и ~2 мг/мл (NaF)). Эти пробирки выдерживали на ледяной бане до проведения центрифугирования при примерно 2000 ОЦФ в течение 10 минут при примерно 5°С. К каждому полученному образцу плазмы (целевой объем 200 мкл) добавляли 4 мкл 50%-ной фосфорной кислоты (об./об.). В тех случаях, когда объем образца плазмы крови значительно отличался от целевого значения 200 мкл, количество добавляемой фосфорной кислоты изменяли для поддержания того же соотношения плазма:фосфорная кислота.

В условиях этого исследования соединение I-1 и AHU377, вводимые перорально в дозе 10 мг/кг в виде однократной дозы, хорошо переносились и не приводили к каким-либо неблагоприятным клиническим наблюдениям.

Биоаналитическое исследование:

[¹³C₄]-LBQ657 добавляли в качестве внутреннего стандарта к фармакокинетическим (ФК) пробам и калибровочным стандартам перед анализом с помощью ЖХ-МС/МС. Система ЖХ-МС состояла из масс-спектрометра API6500+, соединенного с системой ВЭЖХ Agilent 1290, оснащенной автосамплером CTC Pal. Масс-спектрометр работал в режиме положительных ионов. Для каждого хроматографического разделения использовали колонку Acquity BEH C¹⁸, 50×2,1 мм для ЖХ с градиентами растворителей, приведенными в таблице 14 ниже:

Таблица 14 Градиенты растворителей, используемые для хроматографического разделения % Растворителя B=100 -% Растворителя A Время (мин) Соединение I-1, AHU377, LBQ657 Расход (мкл/мин) 0,0 55 800 0,2 55 800 1,0 100 800 1,1 100 800 1,5 100 800 1,6 55 800 1,7 55 800 Растворитель А=5:95:0,1 (об.:об.:об.) ацетонитрил:вода:муравьиная кислота Растворитель B=50:50:0,1 (об.:об.:об.) метанол:ацетонитрил:вода:муравьиная кислота

Массовые переходы МС/МС, контролируемые для каждого анализируемого соединения, приведены в таблице 15 ниже:

Таблица 15 Массовые переходы МС/МС, наблюдаемые для каждого анализируемого соединения Анализируемое соединение Предшественник масса/заряд Продукт масса/заряд Соединение I-1 525,4 394,2 AHU377 412,4 266,1 LBQ657 384,2 266,1 [¹³C₄]LBQ657 388,2 266,1

Фармакокинетика:

Средние и индивидуальные фармакокинетические зависимости концентрация-время LBQ657 для дозирования с соединением I-1 в течение 8-часового периода из общего 24-часового периода отбора проб показаны на ФИГ. 15.

Средние и индивидуальные фармакокинетические зависимости концентрация-время AHU377 для дозирования с соединением I-1 в течение 8-часового периода из общего 24-часового периода отбора проб показаны на ФИГ. 16.

Средние и индивидуальные фармакокинетические зависимости концентрация-время LBQ657 для дозирования с соединением AHU377 в течение 8-часового периода из общего 24-часового периода отбора проб показаны на ФИГ. 17.

Средние и индивидуальные фармакокинетические зависимости концентрация-время AHU377 для дозирования с соединением AHU377 в течение 8-часового периода из общего 24-часового периода отбора проб показаны на ФИГ. 18.

Следует отметить, что при дозировании с соединением I-1, концентрации соединения I-1 в плазме крови были ниже нижнего предела количественного определения во всех временных точках анализа.

Фармакокинетические параметры для AHU377 и LBQ657 после введения дозы соединения I-1 и AHU377, оцененные в рамках анализа бескамерной модели, представлены в таблицах 16 и 17.

Таблица 16. ФК параметры LBQ657 и AHU377 после дозирования с соединением I-1 LBQ657 Группа 1 (День 0) Группа 2 (День 2) Обезьяна 1001 1002 2001 2002 среднее SD %CV 0 0 0 3,27 9,33 3,15 4,40 140 0,25 32,0 29,0 101 59,8 55,5 33,4 60,2 0,5 397 217 543 417 394 134 34,1 1 1140 961 2830 2650 1895 981 51,8 2 1620 1880 3360 2630 2373 785 33,1 4 364 862 386 616 557 233 41,8 8 247 293 318 235 273 38,9 14,2 24 66,8 23,5 18,6 69,8 44,7 27,4 61,3 48 7,90 12,3 1,33 13,0 8,63 5,37 62 Cmax (нг/мл) 1620 1880 3360 2650 2378 788 33,1 Tmax (ч) 2 2 2 1 2 [1-2] Tпоследн. (ч) 48 48 48 48 48 [48-48] AUCпоследн. (ч*нг/мл) 8435 9763 12120 11850 10542 1756 16,7 AUCбесконечн. (ч*нг/ч) 8526 9895 12130 12030 10645 175 16,4 T1/2 (ч) 8,01 7,43 5,19 9,60 7,56 1,83 24,2 T1/2 (пределы) 4-48 4-48 4-48 8-48 н/о н/о н/о Гидролиз (%) 87,1 87,1 87,5 87,2 87,2 0,173 0,198 AHU377 1001 1002 2001 2002 среднее SD %CV 0 0 0 1,03 1,35 0,595 0,699 118 0,25 7,92 7,61 31,8 25,2 18,1 12,3 67,7 0,5 50,8 41,9 104 131 81,9 42,7 52,1 1 111 131 550 630 356 273 76,8 2 172 161 285 277 224 66,3 29,6 4 44,2 137 42,5 70,8 73,6 44,2 60,0 8 70,6 64,4 68,7 43,3 61,8 12,6 20,4 24 7,88 2,29 3,10 7,49 5,19 2,90 56,0 48 0 1,27 0 1,24 0,628 0,725 115 Cmax (нг/мл) 172 161 550 630 378 247 65,2 Tmax (ч) 2 2 1 1 1,5 [1-2] Tпоследн. (ч) 24 48 24 48 36 [24-48] AUCпоследн. (ч*нг/мл) 1260 1470 1730 1750 1553 233 15,0 AUCбесконечн. (ч*нг/ч) 1340 1490 1740 1770 1585 206 13,0 T1/2 (ч) 6,88 6,43 3,91 7,57 6,20 1,60 25,7 T1/2 (пределы) 4-24 4-48 2-24 4-48 н/о н/о н/о

Таблица 17. ФК параметры LBQ657 и AHU377 после дозирования с AHU377 LBQ657 Группа 1 (День 0) Группа 2 (День 2) Обезьяна 1001 1002 2001 2002 среднее SD %CV 0 7,90 12,3 0 4,01 6,05 5,27 87,0 0,25 9180 3590 3440 3490 4925 2837 57,6 0,5 13100 9650 8160 8810 9930 2200 22,2 1 4940 5790 5900 9220 6463 1888 29,2 2 1630 2910 1920 2410 2218 563 25,4 4 408 920 443 654 606 236 38,9 8 298 305 191 391 296 81,9 27,7 24 57,9 33,8 13,8 54,4 40,0 20,4 51,1 48 7,11 1,86 3,27 9,33 5,39 3,44 63,7 Cmax (нг/мл) 13100 9650 8160 9220 10033 2139 21,3 Tmax (ч) 0,5 0,5 0,5 1 0,5 [0,5-1] Tпоследн. (ч) 48 48 48 48 48 [48-48] AUCпоследн. (ч*нг/мл) 18810 19730 14780 21780 18775 2938 15,7 AUCбесконечн. (ч*нг/ч) 18880 19750 14810 21880 18830 2962 15,7 T1/2 (ч) 7,46 5,46 6,28 7,18 6,59 0,909 13,8 T1/2 (пределы) 4-48 8-48 4-48 4-48 н/о н/о н/о Гидролиз (%) 86,7 87,4 87,8 85,7 86,9 0,907 1,04 AHU377 1001 1002 2001 2002 среднее SD %CV 0 0 1,27 0 0 0,318 0,635 200 0,25 4550 1690 1770 1990 2500 1373 54,9 0,5 1220 1450 874 1110 1164 239 20,6 1 216 475 685 1130 627 387 61,7 2 62,0 274 82,8 78,1 124 100 80,7 4 48,7 149 68,1 144 102 51,5 50,3 8 69,5 58,3 37,4 117 70,6 33,7 47,8 24 8,93 5,09 2,37 7,04 5,86 2,80 47,9 48 1,16 0 1,03 1,35 0,885 0,604 68,3 Cmax (нг/мл) 4550 1690 1770 1990 2500 1373 54,9 Tmax (ч) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 [0,25-0,25] Tпоследн. (ч) 48 24 24 48 36 [24-48] AUCпоследн. (ч*нг/мл) 2880 2800 2050 3640 2843 650 22,9 AUCбесконечн. (ч*нг/ч) 2900 2840 2060 3650 2863 650 22,7 T1/2 (ч) 6,87 4,22 6,89 6,26 6,06 1,26 20,8 T1/2 (пределы) 8-48 4-24 2-48 4-48 н/о н/о н/о

Среднее значение AUC для LBQ657 после введения дозы соединения I-1 и AHU377 составляло 10542 ч*нг/мл и 18775 ч*нг/мл, соответственно. Кроме того, среднее значение Cmax для LBQ657 после введения дозы соединения I-1 и AHU377 составляло 2378 нг/мл и 10033 нг/мл, соответственно. Учитывая различия в молекулярной массе между соединением I-1 (524,7 а.е.м.) и AHU375 (411,5), относительная биодоступность соединения I-1 по сравнению с AHU377 составила 72% на основании значений AUC и 30% на основании значений Cmax при сравнении с эквимолярной дозировкой. Сниженное отношение Cmax/AUC LBQ657 для соединения I-1 по сравнению с AHU377 свидетельствует о выравнивании профиля зависимости концентрации от времени LBQ657 для соединения I-1 по сравнению с AHU377. Этот вывод дополнительно подтверждается наблюдением, что медианную Tmax LBQ657 после введения дозы соединения I-1 (2 ч) наблюдали позже, чем медианную Tmax LBQ657 после введения дозы AHU377 (0,5 ч). Таким образом, соединение

I-1 может иметь терапевтическое преимущество перед AHU377, поскольку его более плоские профили могут снизить вероятность побочных эффектов, вызванных Cmax.

Пример 16: Исследование эффективности in vivo артериального давления у крыс DSS

Исследование in vivo устанавливает влияние на кровяное давление у крыс DSS (чувствительных к соли). Модель гипертонической болезни у крыс DSS представляет собой модель гипертонии, чувствительной к пищевой соли (NaCl), см., Например, Rapp (1982) Hypertension 4: 753-763 и Hegde et al. BMC Pharmacology 2011, 11 (Suppl 1): P33. Под анестезией пентобарбиталом натрия имплантируют телеметрический зонд DSI (Data Sciences International, St. Paul, Миннесота). Датчик вводили в брюшную аорту, а передатчик - в брюшную полость.

В послеоперационный период восстановления проводили тщательное наблюдение. Анальгетики (бупренорфин, 0,1-0,5 мг/кг, один раз в день в течение 1 дня) и профилактические антибиотики (цефрадин, 10~15 мг/кг, внутрибрюшинно, один раз в день в течение 3 дней) вводили ежедневно.

Перед началом лечения все животные получают пищу с высоким содержанием соли 8% в течение примерно 2 недель. Испытуемое соединение готовили в 0,5%-ном HPC и вводили через желудочный зонд.

Пять групп животных обрабатывали следующим образом:

1. Носитель, 0,5% HPC, QD, PO, N=5

2. Валсартан, 30 мг/кг, QD, PO, N=5

3. Соединение I-1, 50 мг/кг, QD, PO, N=6

4. Соединение I-1, 15 мг/кг+валсартан, 30 мг/кг, QD, PO, N=5

5. Соединение I-1, 50 мг/кг+валсартан, 30 мг/кг, QD, PO, N=5

N - количество животных. У каждого животного измеряли среднее артериальное давление, систолическое давление, диастолическое давление и частоту сердечных сокращений после введения.

Промежуточные результаты, полученные до полного завершения исследования, показаны в таблицах 18 и 19 (полная когорта животных после 7-го дня уменьшилась вследствие потери некоторых животных). Показаны средние измерения систолического (Таблица 18) и диастолического (Таблица 19) артериального давления для базисного дня перед первой обработкой и только для дней лечения 1 и 7 в каждой группе лечения. Показаны только измерения, полученные каждые два часа.

Таблица 18. Измерения систолического артериального давления в определенные моменты времени Среда-носитель Валсартан 30 мг/кг Соединение I-1 50 мг/кг Соединение I-1 15 мг/кг+валсартан 30 мг/кг Соединение I-1 50 мг/кг+валсартан 30 мг/кг Среднее (N=5) SEM Среднее (N=5) SEM Среднее (N=6) SEM Среднее (N=5) SEM Среднее (N=5) SEM Базисный день Час 1 162,75 4,47 157,31 2,83 163,63 3,00 154,84 3,90 168,11 6,27 Час 3 156,53 6,05 154,77 5,11 159,24 4,32 153,45 5,29 167,17 6,26 Час 5 157,16 4,38 151,17 3,13 155,66 3,93 153,43 5,33 166,06 6,26 Час 7 154,49 5,32 154,26 4,77 154,92 4,42 156,22 5,00 165,97 6,25 Час 9 159,95 4,26 160,88 4,78 157,92 2,33 156,83 4,71 164,27 5,58 Час 11 164,87 4,62 163,83 4,73 162,87 2,38 161,36 4,86 168,16 6,66 Час 13 167,16 3,76 164,35 4,72 167,91 2,31 165,68 3,92 172,66 7,44 Час 15 168,30 4,58 163,94 5,90 167,33 3,96 166,98 3,74 175,29 8,10 Час 17 169,88 3,04 164,12 6,12 167,09 2,55 167,77 4,95 172,83 7,76 Час 19 171,94 2,63 166,66 5,38 169,48 4,22 168,20 3,22 174,15 7,93 Час 21 169,41 3,87 166,05 5,46 169,41 1,84 164,88 2,53 175,54 8,00 Час 23 166,59 2,74 162,95 5,13 161,71 1,16 163,23 5,40 171,99 6,67 1 день дозирования Час 1 169,33 3,74 159,22 5,73 164,94 2,54 160,52 4,60 166,84 8,25 Час 3 159,51 4,07 149,24 5,87 152,46 3,53 140,97 6,09 152,72 7,49 Час 5 160,69 5,68 152,75 5,21 155,79 4,00 146,02 4,34 156,32 6,39 Час 7 166,14 4,72 160,54 5,33 159,33 4,51 155,46 4,22 162,61 7,77 Час 9 172,89 4,86 165,09 4,98 166,16 4,45 162,88 4,23 166,61 9,09 Час 11 176,77 4,94 166,16 5,70 168,46 4,30 164,59 4,60 170,98 9,28 Час 13 179,12 4,81 162,84 5,13 169,35 5,76 167,29 4,93 171,70 10,27 Час 15 177,98 3,87 162,88 4,92 169,78 4,96 170,79 5,88 168,57 6,70 Час 17 181,01 3,77 169,80 5,36 174,28 4,28 168,34 3,11 172,72 8,09 Час 19 169,56 4,73 162,27 6,59 166,11 2,60 157,47 3,31 166,26 7,82 Час 21 174,77 4,35 163,01 4,38 162,24 3,27 151,99 6,61 166,23 7,04 Час 23 167,43 5,44 155,05 4,64 158,31 3,38 146,72 6,10 161,22 9,09 7 день дозирования Час 1 175,28 4,37 165,60 3,56 167,78 6,52 146,72 6,10 161,22 9,09 Час 3 165,49 4,17 143,04 6,53 158,75 5,60 159,41 8,46 148,38 5,08 Час 5 168,41 4,84 142,52 9,79 156,95 6,02 142,45 9,25 129,39 3,34 Час 7 177,07 4,78 153,17 7,12 165,23 6,69 144,11 8,79 137,33 3,87 Час 9 183,79 6,02 170,26 2,84 176,77 4,62 148,96 10,32 150,04 4,80 Час 11 191,11 6,05 173,95 3,84 182,56 4,29 170,65 5,87 154,49 5,07 Час 13 192,89 6,32 175,24 6,46 182,29 7,11 174,44 7,03 144,73 5,24 Час 15 191,00 5,50 177,02 3,78 175,64 7,36 176,47 7,02 153,05 4,34 Час 17 192,05 7,24 176,02 5,84 179,39 5,05 176,33 5,28 160,87 7,39 Час 19 191,09 7,54 176,83 4,92 175,46 7,18 175,78 6,68 152,54 4,29 Час 21 182,61 6,94 164,22 4,46 165,83 8,95 176,88 7,19 151,80 2,78 Час 23 181,34 5,25 163,41 4,20 170,13 6,40 156,55 7,80 145,54 7,49

Таблица 19. Измерения диастолического артериального давления в определенные моменты времени Среда-носитель Валсартан 30 мг/кг Соединение I-1 50 мг/кг Соединение I-1 15 мг/кг+валсартан 30 мг/кг Соединение I-1 50 мг/кг+валсартан 30 мг/кг Среднее (N=5) SEM Среднее (N=5) SEM Среднее (N=6) SEM Среднее (N=5) SEM Среднее (N=5) SEM Базисный день Час 1 109,32 4,25 106,03 3,51 111,95 2,69 105,32 3,26 115,12 6,60 Час 3 102,25 5,40 102,82 5,86 107,76 4,20 102,94 4,06 112,69 6,96 Час 5 102,40 3,97 100,19 3,25 104,17 3,75 102,58 4,46 112,26 7,46 Час 7 99,19 4,98 103,02 5,37 102,18 4,82 104,66 4,85 111,80 7,39 Час 9 105,31 3,36 110,48 5,50 105,63 2,11 106,44 4,24 110,27 5,55 Час 11 110,76 3,80 114,29 5,57 111,89 1,68 112,32 3,54 114,81 5,76 Час 13 114,49 3,15 115,22 5,77 116,86 2,06 115,48 3,58 118,68 7,24 Час 15 115,51 4,03 113,98 6,65 115,85 2,34 116,25 3,73 120,91 7,92 Час 17 116,46 2,79 114,14 6,14 116,42 1,08 116,69 4,59 119,00 7,29 Час 19 117,94 2,43 116,35 5,80 117,36 1,63 117,28 3,31 119,58 7,31 Час 21 115,57 3,62 116,78 5,33 116,95 1,90 115,53 2,82 120,55 7,93 Час 23 111,38 2,69 111,79 6,13 109,93 2,27 113,08 5,25 117,35 7,18 1 день дозирования Час 1 114,34 3,51 107,73 4,65 115,05 0,88 112,73 4,76 114,10 7,25 Час 3 104,82 4,32 101,25 5,48 106,99 1,79 101,48 2,75 103,46 5,65 Час 5 102,90 4,44 98,63 5,61 104,66 1,86 98,20 4,91 101,51 6,67 Час 7 104,40 5,13 100,29 5,00 106,82 2,19 96,89 3,13 101,72 6,41 Час 9 109,50 4,69 109,35 4,47 108,88 2,25 106,00 4,12 108,76 6,65 Час 11 118,18 4,28 115,04 4,30 114,90 2,60 112,33 3,39 112,72 7,52 Час 13 121,99 4,52 116,06 4,18 116,00 2,85 114,05 4,04 115,58 8,24 Час 15 123,82 4,52 113,61 3,85 117,42 3,62 117,38 4,42 117,20 8,72 Час 17 122,77 3,13 112,82 3,84 118,42 2,76 121,33 4,80 113,92 6,74 Час 19 125,81 3,40 119,69 4,70 122,21 2,55 118,26 3,06 119,09 7,89 Час 21 115,11 4,46 112,65 5,30 115,68 2,55 108,43 3,94 112,25 8,51 Час 23 119,64 3,74 112,26 4,36 111,09 2,19 103,20 6,56 111,57 7,21 7 день дозирования Час 1 120,26 4,77 113,86 3,43 118,61 4,65 110,26 5,78 98,14 5,60 Час 3 109,01 5,02 94,17 4,68 109,11 4,43 97,10 5,92 81,46 3,21 Час 5 112,21 5,28 93,33 7,40 108,96 5,68 97,69 5,77 88,43 4,38 Час 7 119,29 4,79 102,69 5,83 114,22 6,67 100,63 7,42 98,29 5,37 Час 9 127,12 5,79 117,65 3,13 126,44 4,24 121,17 4,82 102,23 3,50 Час 11 133,89 5,91 123,73 3,81 129,02 4,63 125,71 5,82 95,34 4,04 Час 13 135,27 6,50 125,63 5,01 131,34 6,70 127,14 5,61 102,16 4,60 Час 15 133,86 5,59 126,20 4,43 126,20 5,02 127,80 4,86 109,11 8,75 Час 17 134,85 7,52 124,23 5,26 127,80 4,54 127,33 6,00 100,05 4,85 Час 19 136,16 7,79 127,67 4,55 124,88 5,59 129,04 5,87 102,11 4,52 Час 21 126,12 7,63 112,77 4,47 116,93 8,17 107,32 5,87 94,76 7,21 Час 23 126,51 4,99 112,12 2,95 120,18 5,86 108,50 6,17 88,98 7,82

Результаты показывают тенденцию к снижению артериального давления у животных, получавших только соединение I-1, только валсартан или соединение I-1 в сочетании с валсартаном, по сравнению с животными, получавшими только носитель.

В группе, получавшей 50 мг/кг соединения I-1 в комбинации с 30 мг/кг валсартана, наблюдали тенденцию к снижению артериального давления, которое в общем было более ощутимо, чем в группах, которым вводили только дозу соединения I-1 или только валсартана.

Таким образом, результаты демонстрируют понижающее (гипотензивное) действие соединения I-1 настоящего изобретения на снижение артериального давления отдельно и в комбинации с валсартаном.

Полезные свойства соединения I-1

Свободная форма AHU377 является аморфной и ее обычно получают в виде масла. Свободная форма соединения I-1 характеризуется высокой степенью кристалличности и обладает улучшенной стабильностью, гигроскопичностью и фармацевтической технологичностью по сравнению с AHU377. Кристаллическая свободная форма соединения I-1 продемонстрировала значительно улучшенную объемную стабильность. Незначительное разложение соединения I-1 наблюдалось после 1 недели воздействия стрессовых условий (50°C, 80°C и 50°C/75% относительной влажности), тогда как AHU377-NX показал разложение на 0,29%, 26,59% и 4,07% под воздействием 50°С, 80°С и 50°С/75% относительной влажности, соответственно, в течение того же периода времени.

Соединение I-1 также продемонстрировало значительно улучшенную стабильность раствора. Он был стабильным при рН 4,7 и рН 6,8 при вплоть до 70°С в течение 3 дней. С другой стороны, значительное разложение AHU377 наблюдалось при pH 4,7 уже в 1-ый день (2,63% при 70°C). Как соединение I-1, так и AHU377, были нестабильны в кислотных условиях (то есть при рН 2,0), но соединение I-1 оказалось более стабильным, чем AHU377. Например, соединение I-1 показало разложение на 18,27% при 70°C в 1-ый день, тогда как AHU377 показало разложение на 21,49% в тех же условиях.

Соединение I-1 также продемонстрировало значительно улучшенную гигроскопичность по сравнению с AHU377. Прирост массы соединения I-1 после воздействия относительной влажности 90% составил 0,34%, тогда как прирост AHU377 в тех же условиях составил 3,4%. Кроме того, соединение I-1 имеет порошкообразный внешний вид и хорошую сыпучесть, что благоприятно для фармацевтической обработки. В отличие от этого AHU377 является воскообразным твердым веществом, которое необходимо надлежащим образом обработать, прежде чем подвергать такой дальнейшей фармацевтической обработке, как взвешивание, дозирование и наполнение.

Полезные свойства соединения I-2

Соединение I-2 продемонстрировало кристалличность от средней степени до высокой (обе формы), что обеспечивает улучшенную стабильность и технологичность в фармацевтическом отношении. Кристаллическая свободная форма соединения I-2 продемонстрировала значительно улучшенную объемную стабильность. Обе кристаллические формы соединения I-2 были стабильны после 1 недели воздействия стрессовых условий (50°C, 80°C и 50°C/75% относительной влажности), тогда как AHU377 показал разложение на 0,29%, 26,59% и 4,07% под воздействием 50°С, 80°С и 50°С/75% относительной влажности, соответственно, в течение того же периода времени. Кроме того, обе кристаллические формы соединения I-2 имеют порошкообразный внешний вид и хорошую сыпучесть - свойство в высшей степени благоприятное для фармацевтической обработки. В отличие от этого AHU377 является воскообразным твердым веществом, которое необходимо надлежащим образом обработать, прежде чем подвергать такой дальнейшей фармацевтической обработке, как взвешивание, дозирование и наполнение.

Дополнительное преимущество соединения I-2 заключается в том, что у него наблюдается чрезвычайно высокая растворимость в воде, возможно, благодаря его цвиттерионной природе. Уровень растворимости был более 500 мг/мл при визуальном наблюдении.

Полезные свойства соединения I-3

Хотя свободная форма соединения I-3 представляет собой аморфное масло, фумаратная, сукцинатная и малонатная соли соединения I-3 были кристаллическими. Все три соли соединения I-3 (например, фумарат, сукцинат и малонат) имели порошкообразный внешний вид и хорошую текучесть. Кристаллическая фумаратная соль соединения I-3 показала улучшенную стабильность по сравнению с AHU377. Кристаллическая фумаратная соль соединения I-3 была стабильной после 1 недели воздействия различных стрессовых условий (т.е. 50°C, 80°C и 50°C/75% относительной влажности).

Можно видеть, что соединения настоящего изобретения полезны в качестве ингибиторов активности нейтральной эндопептидазы и, следовательно, полезны при лечении заболеваний и состояний, ассоциированных с активностью нейтральной эндопептидазы, таких как заболевания, описанные в данном документе.

Кроме того, соединения настоящего изобретения демонстрируют пролонгированное воздействие, требующее менее частого введения доз, и уменьшение возможных побочных эффектов, вызываемых Cmax.

Понятно, что раскрытие изобретения описано только в качестве примера; возможны изменения в рамках объема и сущности раскрываемого изобретения.

Специалисты в данной области техники определят или смогут установить, используя только стандартные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных конкретно в данном документе. Предусмотрено, что такие эквиваленты входят в объем следующей формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; R² представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, где алкил необязательно является замещенным одним R³, каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, -NHC(NH)NH₂, C₆-арил или 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтическому составу на основе соединения формулы (I) и комбинации соединения формулы (I) с валсартаном. Технический результат – получены новые соединения с улучшенными физико-химическими свойствами, в частности пролонгированное воздействие, которые могут найти применение в медицине для лечения гипертонии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 18 ил., 19 табл., 16 пр.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

R² представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, где алкил необязательно является замещенным одним R³,

каждый R³ независимо представляет собой в каждом случае -NH₂, -NHC(NH)NH₂, C₆-арил или 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение согласно п. 1, соответствующее формуле (II)

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно п. 1 или 2, где R¹ представляет собой H, этил или трет-бутил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из пп. 1-3, где R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный одним R³.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из пп. 1-4, где R² представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из пп. 1-5, где R¹ представляет собой H, этил или трет-бутил, а R² представляет собой H или (C₄)алкил, необязательно замещенный -NH₂.

7. Соединение по п. 1, выбранное из:

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лейцина;

(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-5-этокси-4-метил-5-оксопентан-2-ил)амино)-4-оксобутаноил)-L-лизина;