УСОВЕРШЕНСТВОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА Российский патент 2001 года по МПК A61K9/02 A61K31/70 A61K31/70 A61K31/715 A61K31/375 A61K31/355 

Изобретение относится к медицине, конкретно к усовершенствованной лекарственной форме-свече-двутяжевого комплекса полирибоадениловой и полирибоуридиловой кислот, сокращенно поли- rU · поли-A, используемого в качестве индуктора интерферона при лечении вирусных заболеваний различной этиологии.

Применение полирибонуклеотидов для лечения вирусных заболеваний известно. В заявке ФРГ N 1617545, МКИ A 61 K 31/675, заявл. 1967 г. (патент выдан спустя 16 лет, в 1983 году!) для лечения гриппозной инфекции предложено внутрибрюшинное введение информационной РНК (т.е. полирибонуклеотида), выделяемой из лейкоцитов крови. Больным, инфицированным вирусом гриппа, согласно заявке Великобритании N 2038628, МКИ A 61 K 31/675. 1980 г., внутривенно или внутрибрюшинно вводят водный раствор в 0,85%-ном хлориде натрия, содержащий сополимер /4-тис/уридиловой и цитидиловой кислот, комплекс карабоксиметилцеллюлозы и полилизина. Для стимуляции иммунитета по заявке Великобритании N 2216416, МКИ A 61 K 31/675, 1989 г. используют таблетки или инъекционные растворы, содержащие ДНК, РНК, нуклеооснования или нуклеозиды, витамины, минералы. Другой иммуностимулятор согласно патенту США N 5231085, НКИ 514/44, 1993 г. содержит аргинин и орнитит, а также РНК (или ДНК), эйкозапентаеновую или докозагексаеновую кислоты и может быть введен внутривенно или перорально. Далее в патенте США N 3980776, НКИ 514/44, 1976 г. индукцию интерферона вызывают внутрибрюшинным или интраназальным введением двутяжевой РНК, выделенной из спор или мицелия Cortinellus shiitake. Для лечения вирусного гепатита согласно патенту США N 5593973, НКИ 514/44, 1997 г. используют комплекс полирибоинозиловой (I), полирибоцитидиловой (C) и полирибоуридиловой (U) кислот формулы rI_nr(C_11-14U).

Известно использование в качестве индуктора интерферона двутяжевого комплекса полирибоуридиловой и полирибоадениловой кислот поли-rU- поли-rA, который под названием "Полудан" используется при вирусных заболеваниях глаз (см. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Т. 2, стр. 386-387, М.: Медицина, 1988 г.). В патенте США N 5091374, НКИ 514/44, 1992 г. при инфицировании вирусом иммунодефицита человека предложено внутривенно вводить комплекс поли-rU -поли-rA, а в заявке Великобритании N 2211847, МКИ C 07 H 21/00, 1988 г. в качестве противовирусного препарата, содержащего комплекс поли-rU -поли-rA, приведен апирогенный водный раствор для внутрибрюшинного введения.

В наиболее близком к заявляемому, выбранном в качестве прототипа решении согласно патенту США N 4283393, НКИ 514/44, 1981 г. заявлен офтальмологический препарат - глазная мазь, которая предназначена для лечения герпетических поражений глаз и содержит индуктор интерферона -поли-rI · поли-rC, а также его носитель: простые или сложные эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксивиниловые полиэфиры и полиэтиленгликоль. В описании к названному патенту читаем: "...Индукторы интерферона, используемые в новом способе лечения в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой двутяжевые синтетические полинуклеотидные комплексы, такие как поли-I:C, поли-A:U или из подобные (строки 61-64)... Для применения в качестве вагинальных или ректальных суппозиториев композиции с контролируемым высвобождением согласно настоящему (т.е. пат. США 4283393) изобретению имеют обычный размер и форму и содержат примерно от 2,5 до 250 мг индуктора интерферона на 1 г композиции...".

Предлагаемое изобретение решает задачу создания лекарственной формы-свечи-индуктора интерферона-двутяжевого комплекса полирибоуридоловой - полирибоадениловой кислот (поли-rU · поли-rA), обращение к которой позволяло бы расширить возможности терапевтического использования названного индуктора за счет более четкого дозированного высвобождения активного начала при исключении побочных нежелательных эффектов (микроссадины, раздражение, воспаление и т.п.).

Поставленная задача решена благодаря тому, что лекарственная форма двутяжевого комплекса поли-rU · поли-rA, выполненная в виде ректальной свечи, содержит, помимо индуктора интерферона, еще и гиалуроновую кислоту в качестве иммуномодулятора и витамины C и E в качестве антиоксидантов, при следующих соотношениях между ингредиентами:
индуктор интерферона - двутяжевый комплекс полирибоуридиловой и полирибоадениловой кислот - 200 - 250 мкг
гиалуроновая кислота - 10 - 20 мг
смесь витаминов C и E, в массовом соотношении 1:1 - 30 - 40 мг
основа - до 1,5 г
Основа может быть представлена: твердым кондитерским жиром, смесью полиэтиленоксидов, веществом, известным под названием "Витепсол", маслом какао.

Природный полисахарид гиалуроновая кислота, встречающаяся, например, в пупочных канатиках млекопитающих, гребнях половозрелых птиц, синовиальной жидкости, стекловидном теле глаз, играет роль стимулятора иммунитета и действует синергично с индуктором интерферона.

Добавление в свечу антиоксидантов-витаминов C и E, являющихся мембранопротекторами, позволяет повысить эффективность поступления действующего начала в организм человека. Соотношение между витаминами C и E, вообще говоря, может варьировать в самых широких пределах, однако выраженный синергизм действия отмечен при соотношении между ними, равном 1:1.

Следует отметить, что отказ от инъекционного способа введения противовирусного препарата исключает опасность инфицирования гепатитами B и C, а также ВИЧ-инфекцией; кроме того, введение противовирусной композиции в форме свечи обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь и органы, богатые макрофагоцитарными и лимфоидными элементами.

Детально изобретения поясняется примерами его осуществления.

Пример 1. Обычным способом формуют свечу из массы, содержащей:
0,25 мг двутяжевого комплекса поли-rU · поли-rA,
0,015 г гиалуроновой кислоты,
0,015 г витамина C,
0,015 г витамина E и
основу - твердый жир - до 1,5.

Пример 2. Свечами, полученными согласно примеру 1, в условиях стационара лечили 20 больных в возрасте от 20 до 48 лет (из них 12 женщин и 8 мужчин) по поводу рецидивирующего герпеса кожи и слизистых оболочек. Длительность заболевания варьировала от одного года до десяти лет и более. Рецидивы заболевания отмечались ежемесячно, продолжительность их составляла от 5-7 до 9-12 дней. У десяти больных (из 20-ти) герпетические высыпания локализовывались в области гениталий, у пяти- на губах, у трех - на коже ягодиц; у двух больных была диагностирована диссеминированная форма герпеса. У 15 больных рецидивы сопровождались нарушением общего самочувствия; слабость, озноб, болевой синдром отмечались в продромальном периоде за 6-24 часа до появления высыпаний. Все больные получали лечение в виде ректальных свечей по примеру 1, начиная с периода обострения герпеса (рецидивов) и во время последовавшей за введением препарата ремиссии, на ночь, десятикратно, с интервалом в 48 часов, до наступления полного клинического выздоровления. Отмечено уменьшение длительности рецидивов в 2,5-3 раза и, соответственно, увеличение продолжительности ремиссии в 2-2,5 раза у 75% больных; 14 больных (из 20-ти) отметили ослабление или даже полное исчезновение продромальных симптомов.

Пример 3. Проведено лечение 20 больных опоясывающим лишаем. Терапию начинали на второй-третий день заболевания, при этом 8 больных (контроль) получали монотерапию препаратом "Zovirax" (по 400 мг, 5 раз в день), а 12 больных, наряду с зовираксом, дополнительно получали свечи по примеру 1 (по одной свече на ночь, один раз в 48 часов, 10 свечей на курс). Купирование клинических проявлений опоясывающего лишая у больных контрольной группы (т. е. получавших только зовиракс) наступало, в среднем, через 8, 7 дня, в то время как при комбинированном лечении (зовиракс + свечи) этот строк составил, в среднем, 5, 6 дня. Данные лабораторных исследований свидетельствовали о том, что ректальные свечи активно индуцируют интерферон in vivo, оказывая системное действие. Показано, что в ответ на проводимое лечение (курс из 10 свечей) уровень сывороточного интерферона возрастает через 48 часов в 9-13 раз, продукция альфа- и гамма-интерферона - в 2-5,2 и 2,5-4,4 раза соответственно.

Пример 4. Свечи, полученные согласно примеру 1, применяли у 20 больных с герпетическими поражениями роговой оболочки ("древовидные" кератиты). Диагноз заболевания был установлен на основании клинического и инструментального обследования и подтвержден обнаружением антигена вируса простого герпеса в соскобах клеток роговой оболочки больных. Свечи из примера 1 использовались для купирования острых проявлений заболевания и назначались раз в сутки. Через 24 часа, 48 часов и на 7-ые сутки сыворотку крови из вены больных исследовали на наличие интерферона, а лейкоциты крови исследовали на способность продуцировать альфа- и гамма-интерфероны. У контрольных 20 больных с кератином проводилось симптоматическое лечение. Полученные статистически достоверные данные показали высокую эффективность аппликации индуктора интерферона в виде свечи. Начало ремиссии отмечалось на 4,0 ± 0,3 день (в контроле - на 9,5 ± 1,0 день), эпителизация пораженной роговой оболочки наступала уже на 8,6 ± 0,83 день( в контроле - на 17,7 ± 1,2 день), а резорбция инфильтрата наблюдалась на 12,5 ± 1,0 день (в контроле - на 22,6 ± 2,0 день). Общий срок лечения сократился с 23,3 ± 1,7 дней в контроле до 14,6 ± 1,2 дней в опытной группе ,когда для лечения применяли свечи. Достоверность различия - высокая и составляет p < 0,001.

Полученные клинические результаты можно объяснить активной продукцией интерферона, которая достоверно возросла: для сывороточного интерферона, в среднем, - в 13 раз через 24 часа, в 9 раз - через 48 часов, в 5 раз - через неделю; для лейкоцитарного альфа-интерферона - в 2 раза через 24 часа, в 5,2 раза через 48 часов и в 8,3 раза через неделю; для лейкоцитарного гамма-интерферона - в 2,5 раза через 24 часа, в 4,4 раза через 48 часов и в 4,2 раза через неделю.

Пример 5. У семи больных с рецидивирующим ишио-радикулитом (предположительно, вирусной этиологии) проводили, наряду с традиционными методами медикаментозной и физиотерапии, лечение суппозиториями, содержащими индуктор интерферона поли-rU · поли-rA, полученными по примеру 1. В контрольной группе больных (10 человек), не получавших курс из 10 свечей, продолжительность обострения заболевания составила 18 ± 5 дней, в то время как в группе больных, получавших суппозитории, выздоровление отмечалось через 10 ± 3 суток, причем болевой синдром купировался уже на 3-5 сутки.

Изобретение относится к усовершенствованной лекарственной форме-свече. Свеча содержит индуктор интерферона - двутяжевый комплекс полирибоуридиловой и полирибоадениловой кислот 200 - 250 мкг, гиалуроновую кислоту 10 - 20 мг, антиоксиданты - смесь витаминов С и Е 30 - 40 мг и основу до 1,5 г. Массовое соотношение между витаминами С и Е в смеси антиоксидантов составляет, предпочтительно, 1:1. Новая лекарственная форма используется при лечении вирусных заболеваний этиологии и обеспечивает дозированное высвобождение активного начала при исключении нежелательных побочных эффектов. 1 з.п.ф-лы.

1. Лекарственная форма-свеча, содержащая индуктор интерферона-двутяжевый комплекс полирибоуридиловой и полирибоадениловой кислот, а также основу свечи, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит гиалуроновую кислоту и антиоксиданты - смесь витаминов С и Е, при следующем массовом соотношении между ингредиентами:
Двутяжевый комплекс полирибоуридиловой и полирибоадениловой кислот - 200 - 250 мкг
Гиалуроновая кислота - 10 - 20 мг
Смесь витаминов С и Е - 30 - 40 мг
Основа - До 1,5 г
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение между витамином С и витамином Е в смеси антиоксидантов составляет 1 : 1.