СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТОЙ АЗЕТИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2001 года по МПК C07D205/04 

Область изобретения
Это изобретение относится к способу получения энантиомерно чистой азетидин-2-карбоновой кислоты.

Уровень техники
Известно, что L-азетидин-2-карбоновая кислота (L-AzeOH) полезна в синтезе inter alia высокомолекулярных полипептидов и в особенности как аналог хорошо известной аминокислоты пролин.

Ранее описанные способы получения энантиомерно чистой AzeOH (т.е. D- и/или L-AzeOH) из рацемата (DL-AzeOH) включают в себя длительную и относительно сложную многостадийную методологию.

Известен [J. Heterocyclic Chem. (1969) 6, 993] 4-х стадийный способ, включающий в себя защиту, разделение и последующее снятие защиты DL-AzeOH. В этом способе N-карбобензокси-защищенную DL-AzeOH разделяют с использованием L-тирозингидразида в качестве разделяющего агента, а затем выделяют перед заключительной стадией снятия защиты. Недостатком этого способа является высокая стоимость L-тирозингидразида.

Сообщалось [Japanese Patent Application N 14457/74 и Bull. Chem. Soc. Jpn. (1973) 46, 699] о других способах получения DL-AzeOH, включающих в себя 5-ти стадийное получение через гомосеринлактон исходя из N-тозил-защищенного L-метионина, и 5-ти стадийное получение через L-4-aминo-2-xлopмacляную кислоту, исходя из L-2,4-диaминoмacлянoй кислоты [см. Biochem.J. (1956) 64, 323] .

Описание изобретения
Давно известно, что винная кислота существует в трех стереохимических формах: L-форме, D-форме и мезо-форме. Два этих диастереоизомера, L- и D-винная кислота, являются энантиомерами.

Неожиданно теперь мы обнаружили, что энантиомерно чистая AzeOH может быть получена с чрезвычайно высоким выходом с помощью нового и эффективного способа, который включает в себя образование гомогенного раствора рацемической AzeOH с D- или L-винной кислотой, кристаллизацию полученного тартрата из раствора и последующее выделение свободной аминокислоты.

В частности мы обнаружили, что кристаллизация рацемической AzeOH с D-винной кислотой приводит к образованию диастереомерно чистого L-AzeOH-D-тартрата с чрезвычайно высоким выходом в кристаллической форме, из которого можно выделить оптически чистую L-AzeOH. Аналогично, мы обнаружили, что кристаллизация с использованием L-винной кислоты приводит к образованию диастереомерно чистого D-AzeOH-L-тартрата с чрезвычайно высоким выходом, из которого можно выделить оптически чистую D-AzeOH.

Согласно изобретению обеспечивается способ получения энантиомерно чистой AzeOH, который включает в себя селективную кристаллизацию ее диастереомерно чистого тартрата с последующим выделением свободной аминокислоты.

Под "селективной кристаллизацией" мы подразумеваем кристаллизацию диастереомерно чистого AzeOH-тартрата из гомогенного раствора рацемической AzeOH и той или другой D- или L-винной кислоты.

Хотя способ по изобретению может быть использован для получения либо L-AzeOH-D-тартрата, либо D-AzeOH-L-тартрата с диастереомерным избытком (d.e. ) более чем 90%, под "диастереомерно чистым AzeOH-тартратом" мы подразумеваем AzeOH-тартрат с d.e. более чем 40%.

Хотя способ по изобретению может быть использован для синтеза либо L-AzeOH, либо D-AzeOH с оптической чистотой (энантиомерный избыток; e.e.) более чем 90%, под "энантиомерно чистой AzeOH" мы подразумеваем энантиомер AzeOH с e.e. более чем 50%.

Подходящие системы растворителей, в которых рацемическая AzeOH и винная кислота могут быть растворены, включают в себя один или более чем один органический растворитель с или без присутствия воды. Органические растворители, которые могут быть использованы, включают в себя те из них, которые смешиваются с водой и/или растворимы в воде и в которых диастереомерно чистый AzeOH-тартрат плохо растворим при комнатной температуре и ниже.

Примерами подходящих органических растворителей являются монофункциональные спирты (например этанол, метанол или изопропанол), дифункциональные спирты (например этиленгликоль), C_1-8 моно- или дивалентные карбоновые кислоты (например муравьиная или уксусная), C_4-6 линейные или циклические эфиры (например моноглим, диглим, тетрагидрофуран или диоксан). Особенно предпочтительные органические растворители включают в себя этанол и C_1-3 карбоновые кислоты.

При последующем растворении рацемической AzeOH и L-или D-винной кислоты в системе растворителей смесь, при необходимости, можно довести до образования гомогенного раствора подходящими средствами, например нагреванием до повышенной температуры (например при нагревании с обратным холодильником).

Подходящие молярные соотношения L- или D-винной кислоты и рацемической AzeOH находятся в интервале от 0,5:1,0 до 2,0:1,0, предпочтительно от 0,6:1 до 1,1:1,0 и особенно от 0,8:1,0 до 1,0:1,0.

Кристаллизация диастереомерно чистого AzeOH-тартрата достигается путем охлаждения раствора AzeOH и винной кислоты до температуры пересыщения. Конечные температуры кристаллизации для вышеупомянутых систем растворителей находятся типично в интервале от -10 до 30^oC, например от -5 до 10^oC и предпочтительно от 0 до 5^oC.

Кристаллизация может быть осуществлена с или без затравки кристаллами подходящего диастереомерно чистого AzeOH-тартрата. Однако мы предпочитаем, чтобы кристаллизация осуществлялась с помощью затравки.

Кристаллическая соль может быть выделена с использованием техники, которая хорошо известна квалифицированным химикам, например декантацией, фильтрацией или центрифугированием.

Выделение энантиомерно чистой свободной аминокислоты из кристаллической соли с последующей селективной кристаллизацией может быть достигнуто вытеснением винной кислоты из AzeOH-тартрата путем взаимодействия с карбонатом, оксидом, гидроксидом или хлоридом металла, которые образуют соли с винной кислотой (например кальция или калия). Особенно предпочтительные кальциевые соли включают в себя хлорид кальция. Особенно предпочтительные калиевые соли включают в себя гидроксид калия. Реакцию вытеснения можно проводить при температуре выше, чем комнатная (например между 30 и 60^oC) в присутствии подходящего растворителя, в котором AzeOH растворима, а тартрат металла плохо растворим (например воды). Свободная оптически чистая аминокислота может быть отделена от выпавшего в осадок тартрата металла (или гидротартрата) традиционными способами (например фильтрацией, центрифугированием или декантацией).

Энантиомерно чистая D- или L-AzeOH может быть далее очищена с использованием подходящей техники (например перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого как ацетон, или вода, или их комбинации).

Способ по изобретению можно также использовать для оптического обогащения оптически не чистого AzeOH-тартрата.

Рацемическая AzeOH может быть получена согласно известным [см., например, J. Heterocyclic Chem. (1969) 6, 435 и там же (1973) 10, 795] методам, описанным в литературе.

Способ по изобретению имеет преимущество в том, что дает возможность получать энантиомерно чистую AzeOH с более высоким выходом, с большей оптической чистотой, методом, который включает в себя меньше стадий (и без необходимости защиты групп), за меньшее время, более удобно и дешевле, чем способы, используемые ранее для производства энантиомерно чистой AzeOH. Более того, в способе по изобретению винную кислоту можно извлечь из процесса в форме, достаточно чистой для дальнейшего использования в процессе (т.е. винная кислота может быть рециклизована без дополнительной очистки).

Изобретение иллюстрируется, но не ограничено, следующими примерами. Кристаллические продукты были проанализированы на содержание AzeOH титрованием образца, растворенного в смеси уксусной и муравьиной кислот (40:3) 0,1М раствором перхлорной кислоты, и на содержание винной кислоты титрованием 0,1М раствором гидроксида натрия. Оптическую чистоту определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) (УФ, 250 нм) на GITC-деривитизированных образцах [см. J.Chromat. (1980) 202, 375] с использованием силикагелевой колонки (Kromasilc 8,5 мкм, 150 х 4,6 мм), элюируя смесью 35% метанола и 65% воды, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты.

Примеры
Получение D-тартрата L-азетидин-2-карбоновой кислоты (L-AzeOH-D-тартрата)
Пример 1
L-AzeOH (7,08 г; 70 ммоль) и D-винную кислоту (10,5 г; 70 ммоль) суспендируют в смеси этанола (94%; 30 г) и воды (25 г). Нагревание суспензии с обратным холодильником до образования флегмы приводит к получению гомогенного раствора. После нагревания добавляют кристалл L-AzeOH-D тартрата и все вместе постепенно охлаждают до 0^oC. Эту температуру поддерживают в течение 2 часов. Кристаллический продукт фильтруют, промывают смесью растворителей и сушат под вакуумом при 50^oC с получением 8,1 г (выход 92%) L-AzeOH- D-тартрата с d.e. 95%.

Пример 2
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием DL-AzeOH (2,0 г; 20 ммоль), D-винной кислоты (5,5 г; 36,6 ммоль), этанола (94%; 6,7 г) и воды (3,3 г) с получением 2,5 г (выход 100%) L-AzeOH-D-тартрата с d.e. 85%.

Пример 3
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием DL-AzeOH (3,7 г; 37 ммоль), D-винной кислоты (3,0 г; 20 ммоль), этанола (4,5 г) и воды (5,5 г) с получением 3,8 г (выход 83%) L-AzeOH-D-тартрата с d.e. 95%.

Пример 4
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием DL-AzeOH (2,9 г; 29 ммоль), D-винной кислоты (4,3 г; 29 ммоль), этиленгликоля (5,5 г) и воды (4,5 г) с получением 3,9 г (выход 109% от теоретического) L-AzeOH-D-тартрата с d.e. 60%.

Пример 5
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием DL-AzeOH (2,9 г; 29 ммоль), D-винной кислоты (4,3 г; 29 ммоль), тетрагидрофурана (5,5 г) и воды (4,5 г) с получением 3,9 г (выход 109 % от теоретического) L-AzeOH-D-тартрата с d.e. 65%.

Пример 6
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием DL-AzeOH (2,9 г; 29 ммоль), D-винной кислоты (4,3 г; 29 ммоль), 1,4-диоксана (5,5 г) и воды (4,5 г) с получением 3,4 г (выход 109% от теоретического) L-AzeOH-D-тартрата с d.e. 73%.

Пример 7
L-AzeOH-D-тартрат (4,0 г; е.е. 10%) суспендируют в этаноле (10,7 г) и воде (9,3 г). Нагревание с обратным холодильником до образования флегмы приводит к образованию гомогенного раствора. После нагревания добавляют кристалл L-AzeOH-D-тартрата и все вместе постепенно охлаждают до 0^oC. Эту температуру поддерживают в течение 2 часов. Кристаллический продукт фильтруют, промывают смесью растворителей и сушат под вакуумом при 50^oC с получением 2,0 г L-AzeOH-D-тартрата с d.e. 96%.

Пример 8
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием вместо этанола уксусной кислоты.

Получение
L-азетидин-2-карбоновой кислоты (L-AzeOH)
Пример 9
L-AzeOH-D-тартрат (7,2 г; 28 ммоль; е.e 99%) растворяют в горячей воде (16 мл). При приблизительно 45^oC добавляют водный гидроксид калия (6 мл; 6 М; 24 ммоль) за период времени 15 минут. Раствор охлаждают до температуры 5^oC, при которой образуется гидротартрат калия, который фильтруют и промывают водой (13 мл). Объединенный фильтрат концентрируют под вакуумом с получением неочищенного продукта, который перемешивают в течение 1 часа при 60^oC с водой (1 мл) и ацетоном (30 мл). Продукт отфильтровывают и сушат с получением 2,5 г (выход 89%) L-AzeOH с е.е. 96%.

Получение L-тартрата D-азетидин-2-карбоновой кислоты (D-AzeOH-L-тартрата)
Пример 10
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с использованием DL-AzeOH, L-винной кислоты, этанола и воды с получением D-AzeOH-L-тартрата.

Получение D-азетидин-2-карбоновой кислоты (D-AzeOH)
Пример 11
Способ осуществляют, как описано в примере 9, с использованием D-AzeOH-L-тартрата, воды и гидрооксида калия с получением D-AzeOH.

Описан способ получения энантиомерно чистой азетидин-2-карбоновой кислоты (AzeOH) путем растворения рацемической смеси AzeOH и L- или D-винной кислоты в системе растворителей до образования гомогенного раствора, селективной кристаллизации полученного чистого AzeOH-тартрата из раствора с последующим выделением свободной аминокислоты. Также раскрыты новые D-тартрат L-азетидин-2-карбоновой кислоты и L-тартрат D-азетидин-2-карбоновой кислоты. Техническим результатом изобретения является возможность получения продукта с более высоким выходом, с большей оптической чистой и методом, включающим в себя меньше стадий. 3 c. и 12 з.п.ф-лы.

1. Способ получения энантиомерно чистой азетидин-2-карбоновой кислоты (AzeOH), отличающийся тем, что проводят растворение рацемической AzeOH и L- или D-винной кислоты в системе растворителей до образования гомогенного раствора, селективную кристаллизацию полученного диастереомерно чистого AzeOH-тартрата из раствора с последующим выделением свободной аминокислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию проводят из системы растворителей, которая содержит воду и один или более чем один органический растворитель. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из одного или более чем одного спиртов, С_1-8 карбоновых кислот или С_4-6линейных или циклических эфиров. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой этанол. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой С_1-3 карбоновую кислоту. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию проводят из раствора, который содержит энантиомерно чистую винную кислоту и рацемическую азетидин-2-карбоновую кислоту при молярном соотношении в интервале 5,0 : 1,0 - 2,0 : 1,0. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что молярное соотношение находится в интервале 0,6 : 1,0 - 1,1 : 1,0. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что молярное соотношение находится в интервале 0,8 : 1,0 - 1,0 : 1,0. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что селективная кристаллизация достигается путем охлаждения до температуры в интервале (-10) - 30^oC. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что температура находится в интервале (-5) - 10^oC. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что температура находится в интервале 0 - 5^oC. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что свободную аминокислоту выделяют вытеснением винной кислоты с использованием хлорида кальция. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что свободную аминокислоту выделяют вытеснением винной кислоты с использованием гидроксида калия. 14. D-тартрат L-азетидин-2-карбоновой кислоты. 15. L-тартрат D-азетидин-2-карбоновой кислоты.

Приоритет по пунктам:
06.02.96 - по пп.1, 2, 4 и 6 - 15, а также по п.3, с признаком "органический растворитель представляет собой один или более чем один спирт или один или более чем один С_4-6 линейный или циклический эфир";
06.02.96 - по пп. 5 и 3 с признаком "органический растворитель представляет собой одну или более чем одну С_1-8 карбоновую кислоту."