Настоящее изобретение относится к области фармацевтической науки и обеспечивает энтеросолюбильную композицию с улучшенными свойствами, которая включает антидепрессант флуоксетин.
Флуоксетин (N-метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин) является антидепрессантом, который раскрыт, например, в Патентах США N 4 314 081 и 4 626 549. Действие флуоксетина основано на его способности ингибировать поглощение серотонина нейронами центральной нервной системы. Флуоксетин используется в США и многих других странах для лечения депрессии, навязчиво-компульсивных расстройств.
Фармацевтические формы флуоксетина, применяемые в настоящее время в США, представляют собой его гидрохлоридную соль в виде капсул и растворов. Композиция в виде таблеток для соединений типа флуоксетина также рассматривается в Патенте N 4 314 081 (колонка 16, строки 52-55). Недавно раскрыта композиция в виде диспергируемой таблетки (см. заявку на патент ЕРО, публикация 693281). Композиция флуоксетина с пролонгированным высвобождением заявлена в Патенте США N 4 847 092. Таблетки с ингибитором поглощения серотонина, покрытые оболочкой для задержки поглощения и разложения с целью "обеспечения пролонгированного действия в течение длительного периода времени" в основных чертах рассматриваются в Патенте США N 4 444 778 (колонка 6, строка 10 et seq. ). Композиции R-флуоксетина рассматриваются в общих чертах в публикации WO 92/13452 (контролируемое высвобождение и пролонгированное высвобождение - страница 19) и в Патенте США 5 356 934 (колонка 4). Аналогичные показания для S-флуоксетина содержатся в Патенте США N 5 104 899.
Энтеросолюбильные фармацевтические композиции готовят таким образом, чтобы продукт проходил в неизменном виде через желудок пациента и растворялся и быстро высвобождал активный ингредиент сразу после выхода из желудка и поступления в тонкую кишку. Такие композиции уже давно используются и обычно имеют вид таблеток или гранул, в которых активный ингредиент находится во внутренней части таблетки или гранулы и покрыт пленкой или оболочкой, так называемым "энтеросолюбильным покрытием", которое нерастворимо в кислой среде, имеющейся, например, в желудке, но растворимо в среде, близкой к нейтральной, такой как в тонкой кишке.
При изготовлении традиционных энтеросолюбильных композиций флуоксетина возникают некоторые трудности. В частности, было показано, что флуоксетин взаимодействует с материалом многих энтеросолюбильных покрытий, образуя медленно растворимую или даже нерастворимую оболочку. Аналогичные реакции с материалом энтеросолюбильных оболочек отмечались и у других лекарственных средств, таких как дулоксетин, нортриптилин, дезипрамин, сертралин и пароксетин.
Дулоксетин, прошедший клинические испытания как возможный антидепрессант, представляет собой (+)-N-метил-3-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин и используется обычно в виде своей гидрохлоридной соли. В Патенте США N 5 508 276 заявлена композиция дулоксетина с энтеросолюбильным покрытием, которая применяется для предотвращения разложения соединения в желудке.
Было обнаружено, что в связи с большим периодом полувыведения флуоксетина из организма для него эффективен режим дозирования, отличный от ежедневных дозировок, особенно в случае поддерживающей терапии. Так, например, имеется сообщение (Burke et al., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995)) о том, что при введении 60 мг гидрохлорида флуоксетина один раз в неделю он был эффективен так же, как при ежедневном употреблении 20 мг в ходе поддерживающей терапии (т.е. после восьми недель ежедневного дозирования). Монтгомери и др. (Montgomery et al., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994)) показали, что доза 120 мг флуоксетина, вводимая один раз в две недели, были неэффективны для лечения недлительной рецидивирующей депрессии. Бенацци и др. (Benazzi et al., Pharmacopsychiatry, 27(6), 246 (1994)) предложили вводить 20 мг в неделю флуоксетина для снижения побочного действия препарата в виде половой дисфункции. В то время как в вышеприведенных исследованиях применяли в однократном или многократном режиме капсулы по 20 мг для проведения указанной терапии, в Южной Африке, например, для лечения булимии применяют капсулы с гидрохлоридом флуоксетина по 60 мг.
В связи с длительным периодом полувыведения флуоксетина нет выраженной потребности в получении композиций флуоксетина, обеспечивающих более длительное присутствие его в организме. Хотя, как было показано, высокие дозы флуоксетина более эффективны, их прием может сопровождаться развитием побочных реакций, таких как тошнота, появление которой связано в основном с местным раздражающим воздействием или с повышенным уровнем в плазме сразу после введения дозы. По этой причине было сделано заключение, что клинически наиболее приемлемой будет композиция, содержащая более высокие дозы флуоксетина (60-120 мг), которая способна затормаживать начальное высвобождение флуоксетина, т.е. эта композиция будет обеспечивать не только удобный и эффективный еженедельный режим дозирования, но имеет также то преимущество, что вызывает меньше побочных действий.
По этой причине желательно иметь композицию, которая могла бы обеспечивать при ее использовании в ходе поддерживающей терапии удобный одноразовый режим дозирования, предложенный указанными выше авторами, но без сопутствующего увеличения числа нежелательных побочных реакций.
Настоящее изобретение было разработано благодаря усилиям, направленным на решение указанных выше и других проблем, и обеспечивает энтеросолюбильную композицию флуоксетина с улучшенными характеристиками.
Настоящее изобретение обеспечивает энтеросолюбильные гранулы флуоксетина, которые включают: а) ядро, состоящее из флуоксетина и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей; б) не обязательно, разделяющий слой; в) энтеросолюбильный слой, включающий ацетат-сукцина гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС) и фармацевтически приемлемый наполнитель; г) не обязательно, завершающий слой.
Изобретение обеспечивает также способ получения энтеросолюбильных гранул флуоксетина, включающий: а) образование ядра, состоящего из флуоксетина и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей; б) не обязательно, нанесение на ядро разделяющего слоя, который включает один или более фармацевтически приемлемых наполнителей; в) нанесение энтеросолюбильного слоя, включающего ГПМЦАС и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, причем ГПМЦАС наносят в виде водного раствора или суспензии с применением устройства типа аппарата с псевдоожиженным слоем; г) не обязательно, нанесение завершающего слоя.
В описании все имеющиеся обозначения процентов, отношений, пропорций и т. д. приведены в единицах массы, если особо не оговорено иное. Обозначения пропорций энтеросолюбильного продукта относятся к сухой форме продукта после удаления из него воды, в которой многие ингредиенты были растворены или диспергированы.
Настоящее изобретение рассматривает композиции, содержащие флуоксетин предпочтительно в виде его гидрохлоридной соли, однако, как это очевидно специалистам в данной области, и другие солевые формы или форма свободного основания могут использоваться для достижения обеспечиваемого настоящим изобретением эффекта.
Кроме того, в настоящем изобретении рассматриваются сольваты флуоксетина или его солей, а также свободное основание, соли и/или сольваты индивидуальных изомеров флуоксетина, а именно: R-флуоксетина и S-флуоксетина (см. например, Robertson et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)). В настоящем описании, если не оговорено иное, термин "флуоксетин" включает все такие указанные формы, хотя гидрохлорид флуоксетина является наиболее предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения.
Используемый в контексте настоящего изобретения термин "сахар" относится к сахару, отличному от восстанавливающего сахара. Восстанавливающим сахаром является углевод, который восстанавливает реагент Фелинга (или Бенедикта) или Толленса. Все моносахариды относятся к восстанавливающим сахарам, так же как и большая часть дисахаридов, за исключением сахарозы. Одним из обычных сахаров, часто используемых в качестве связующего вещества или наполнителя, является лактоза. Этот наполнитель особенно хорошо подходит для получения таблеток, поскольку он легко прессуется, может служить в качестве разбавителя и в качестве связующего вещества и, кроме того, это дешевое средство. Однако лактоза относится к восстанавливающим сахарам и было обнаружено, что с течением времени флуоксетин вступает в реакцию с лактозой, как при комнатной температуре, так и в условиях, провоцирующих нестабильность (при нагревании). По этой причине, существенным моментом настоящего изобретения является отказ от лактозы и других восстанавливающих сахаров как от компонентов композиций, содержащих флуоксетин. Как показано ниже, сахароза является предпочтительным сахаром.
Ниже будут рассмотрены различные компоненты и слои гранул и способы внесения различных ингредиентов для образования гранулы флуоксетина.
Предпочтительно ядро гранулы готовят путем нанесения содержащего флуоксетин слоя на инертное ядро. Такие инертные ядра традиционно используются в фармацевтической науке и доступны в свободной продаже во всех индустриально развитых странах. Наиболее предпочтительное ядро готовят из крахмала и сахарозы и применяют в кондитерских изделиях, а также в фармацевтическом производстве. Однако могут применяться также ядра, приготовленные на основе любого другого фармацевтически приемлемого наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы, растительных камедей, восков и др. Основной характеристикой такого инертного ядра должна быть его инертность как по отношению к флуоксетину, так и по отношению к другим наполнителям в составе гранулы, а также для пациента, который в конечном счете употребляет гранулу.
Размер ядер зависит, разумеется, от желательного размера изготавливаемой гранулы. В целом, размеры гранул могут быть от минимум 0,1 мм до максимум 2 мм. Для того, чтобы обеспечить готовую гранулу в предпочтительном диапазоне ее размеров от примерно 0,5 до примерно 1,5 мм в диаметре, предпочтительные размеры ядер должны составлять от примерно 0,3 до примерно 0,8 мм.
Что касается ядер, то всегда предпочтительно, чтобы они укладывались в реально достижимый узкий диапазон распределения размеров, для получения более равномерного слоя различных наносимых покрытий, что, несомненно, сказывается и на большей гомогенности конечного продукта. Так, например, ядра можно определить как частицы с размером в диапазоне от 18 до 20 меш США, от 20 до 25 меш США, от 25 до 30 меш США или от 30 до 35 меш США, с целью достижения приемлемого распределения различных абсолютных размеров.
Количество применяемых ядер зависит, несомненно, от их веса и от толщины наносимых слоев; в целом, ядра составляют от примерно 10 до примерно 70 процентов от массы всего продукта. Более предпочтительно, загрузка ядер составляет от примерно 15 до примерно 45 процентов от массы всего продукта.
Как правило, производство гранул начинают с получения инертных ядер и затем такие ядра покрывают флуоксетином с получением конечной концентрации лекарственного средства от примерно 10 до примерно 25 процентов от массы всего продукта. При этом количество используемого флуоксетина зависит, конечно, от желательной дозы лекарственного средства и от того количества гранул, которое желательно вводить. Доза флуоксетина выбирается в диапазоне от 20 до 100 мг (в пересчете на эквивалент основания), чаще в диапазоне 80 - 90 мг, а обычное количество гранул соответствует тому, которое традиционно вводят в желатиновые капсулы. Сравнение объема желатиновых капсул и желательных доз позволяет фармацевту установить, что концентрации флуоксетина в настоящем продукте находятся в диапазоне от 15 % до 25%.
Следует обратить внимание также на размер частиц флуоксетина. Соединение может осаждаться в виде иглоподобных кристаллов, которые могут достигать достаточно больших размеров. Нанесение на ядра покрытий с флуоксетином в виде крупных игольчатых форм может представлять трудность и поэтому перед использованием в продукте по настоящему изобретению и по приведенному в нем способу флуоксетин лучше перемолоть или измельчить любым другим способом до частиц с размером менее 50 мкм.
Удобным способом для нанесения флуоксетинового покрытия на ядра может быть способ "порошкового покрытия", когда ядра смачивают липкой жидкостью или связующим веществом, после чего флуоксетин добавляют в виде порошка и высушивают смесь. Такой процесс систематически осуществляют в практике промышленной фармацевтики и для этих целей используется соответствующее оборудование.
Такое оборудование используется на нескольких стадиях способа по настоящему изобретению, и в соответствии с этим его применение будет рассмотрено более подробно. Исторически процесс проводили в традиционных формах для нанесения покрытий, сходных с теми, которые применяют для нанесения сахарной глазури. Этот способ может использоваться для получения гранул, однако оборудование недостаточно эффективно производит продув воздуха и сушку, что ограничивает скорость нанесения и сказывается на удлинении времени обработки для того, чтобы свести к минимуму агломерацию частиц.
Как альтернатива, настоящий продукт может быть получен с помощью оборудования, создающего псевдоожиженный слой (с использованием вращающегося процессора) или в устройстве, снабженном вращающейся формой, таком как Freund CF-Granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa). Вращающаяся форма обычно состоит из цилиндра, нижняя часть которого представляет собой вращающуюся тарелку. Движение массы частиц, на которые наносится покрытие, осуществляется благодаря трению массы между стационарной стенкой цилиндра и его вращающимся дном. При этом может быть предусмотрено средство для подачи теплого воздуха с целью высушивания массы, жидкость разбрызгивается на указанную массу и соблюдается баланс по скорости сушки, как это имело место в случае псевдоожиженного слоя.
При нанесении покрытия в виде порошка масса гранул, в случае настоящего изобретения, поддерживается в клейком состоянии, так что прилипающий к ним порошок, в данном случае флуоксетина, который добавляют постоянно или периодически, приклеивается к липким гранулам. Как только весь флуоксетин будет нанесен, разбрызгивание прекращают и массу сушат в потоке воздуха. При этом может быть приемлемо или даже удобно добавить к флуоксетину некоторое количество инертного порошка.
К слою с флуоксетином может быть добавлено дополнительное количество твердых веществ. Такие твердые вещества могут вноситься с целью облегчения процесса нанесения покрытия, поскольку создают более благоприятные условия для продувания воздуха, снижают статический заряд и способствуют наращиванию объема гранулы и формированию гладкой поверхности. С этой целью могут использоваться инертные вещества, такие как тальк, каолин и диоксид титана, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тонкоизмельченный диоксид кремния, кросповидон и невосстанавливающие сахара, например сахароза. Количества таких веществ находятся в диапазоне от нескольких десятых долей процента до примерно 20% от массы продукта. Для получения гладкой поверхности такие твердые вещества должны представлять собой мелкие частицы с размером менее 50 мкм.
Флуоксетин готовят так, чтобы он прилипал к ядрам при распылении фармацевтического липкого наполнителя, который прилипает в мокром состоянии и образует прочную когерентную пленку при высыхании. Фармацевтам известны и обычно используются такие вещества, большинство из которых являются полимерами. Предпочтительно такие полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Дополнительно к таким веществам могут относиться, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь и желатин. Количество такого прилипающего наполнителя составляет от примерно 4% до примерно 12% от массы продукта и зависит в значительной мере от количества флуоксетина, которое должно быть нанесено на ядро.
Флуоксетин может быть наращен на ядрах при разбрызгивании суспензии, которая включает флуоксетин, суспендированный в растворе наполнителей, применяемых для флуоксетинового слоя, которые растворены или суспендированы в достаточном количестве воды для того, чтобы сделать суспензию пригодной для распыления. Такая суспензия может быть обработана с помощью устройства, предназначенного для размалывания суспензий с целью снижения размера частиц флуоксетина. Размалывание в виде суспензии желательно, поскольку позволяет избежать образования пыли, которая возникает при размалывании сухого порошкообразного лекарственного средства. Предпочтительным способом для нанесения такой суспензии является способ, использующий классическое фармацевтическое устройство для нанесения покрытий с помощью псевдоожиженного слоя, такое, например, как колонка Wurster, которая состоит просто из вертикального цилиндра с воздухопроницаемым дном и направленного вверх распылительного сопла, расположенного непосредственно над дном, или это может быть распылительное сопло, направленное вниз, которое смонтировано в этом случае над массой продукта. В цилиндр загружают частицы, на которые нужно нанести покрытие, через дно цилиндра пропускают достаточный объем воздуха для того, чтобы суспендировать массу частиц, и разбрызгивают на эту массу подготовленную жидкость. Температуру в псевдоожиженном слое регулируют по скорости высушивания так, чтобы поддерживать массу гранул или таблеток на нужном уровне влажности (в приемлемом диапазоне) и липкости в процессе наращивания покрывающей оболочки.
С другой стороны, ядро может включать монолитные частицы, внутрь которых включен флуоксетин. Такие ядра могут быть получены с применением техники грануляции, широко распространенной в фармацевтической науке, в частности для изготовления гранулированного материала для последующего прессования его в таблетки. Размер частиц в ядрах слишком мал для применения технологии прессования, однако, указанные ядра можно получить при перемешивании флуоксетина в массе фармацевтического наполнителя, смачивании массы водой или растворителем, высушивании и разбавлении массы на частицы с размерами, укладывающимися в указанный выше диапазон размеров, приемлемый для инертных ядер. Указанная процедура должна завершаться процессом экструзии и марумеризации (marumerization).
Ядро для гранулы может быть также приготовлено путем смешивания флуоксетина с традиционными фармацевтическими ингредиентами с получением нужной концентрации и образованием внутри ядер смеси с желательным размером с применением обычных процедур или по способу Спаркса с соавт. (R.E. Sparks, et al. Патенты США N 5 019 302 и 5 100 592, включенные в настоящее описание в качестве ссылки).
Разделяющий слой между флуоксетинсодержащим ядром и энтеросолюбильным слоем - не обязательный элемент, но наличие его в настоящей композиции предпочтительно. Функции разделяющего слоя, при его наличии, заключаются в обеспечении гладкой основы для нанесения энтеросолюбильного слоя, в повышении устойчивости гранул к кислотным условиям, в улучшении стабильности за счет ингибирования любого возможного взаимодействия между лекарственным средством и энтеросолюбильным полимером энтеросолюбильного слоя.
Функция разделительного слоя по разглаживанию поверхности является чисто механической и ее цель состоит в улучшении равномерности покрытия энтеросолюбильным слоем, с тем чтобы он не содержал пятен тонкого слоя, которые могут быть вызваны выпуклостями или другого рода неровностями ядра. При этом чем более гладкое и лишенное неровностей ядро будет получено, тем меньше материала потребуется для разделяющего слоя, и потребность в разделяющем слое для улучшения гладкости может быть полностью снята, если применяется флуоксетин с очень мелкими по размеру частицами, а ядро получают максимально близкое к идеально сферической форме.
Было обнаружено, что, если к разделяющему слою добавить фармацевтически приемлемый невосстанавливающий сахар, устойчивость гранул к кислым условиям неожиданно и очень заметно повышается. В этой связи, такой сахар может быть включен в состав наносимого на ядро разделяющего слоя, либо в виде порошкообразной смеси, либо в растворенном состоянии как часть распыляемой жидкости. Применение сахаросодержащего разделяющего слоя может привести к снижению количества энтеросолюбильного полимера, нужного для получения заданного уровня устойчивости к кислоте. В связи с этим, такое введение может значительно снизить стоимость продукта, имеющего указанный состав. При использовании меньшего количества энтеросолюбильного полимера снижается как стоимость материалов, так и время обработки и также снижается количество полимера, который может вступить в реакцию с флуксетином. Ингибирование любого взаимодействия в зоне ядро/разделяющий слой носит механический характер. Разделяющий слой физически удерживает компоненты в ядре и энтеросолюбильном слое от вступления в прямой контакт друг с другом. В некоторых случаях, разделяющий слой может также действовать как диффузионный барьер, сдерживающий миграцию компонентов ядра или энтеросолюбильного слоя, растворенных в содержащейся в продукте влаге. Разделяющий слой может также использоваться как световой барьер при замутнении его такими агентами, как диоксид титана, оксиды железа и др.
Обычно разделяющий слой состоит из когерентных или полимерных материалов и тонко измельченных твердых носителей, которые представляют собой наполнитель. При использовании в разделяющем слое сахара его наносят в виде водного раствора, при этом он составляет часть когерентного материала, или весь когерентный материал, который изнутри склеивает разделяющий слой. Вместе с сахаром или вместо него в разделяющем слое может также использоваться полимерный материал. Так, например, в небольших количествах для повышения липкости и сцепления разделяющего слоя могут использоваться такие вещества, как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и др.
Желательно также в разделяющем слое использовать наполняющий носитель для повышения гладкости и твердости этого слоя. В него могут добавляться такие вещества, как тонкоизмельченные тальк, диоксид кремния и др., которые стали широко признанными и применяемыми фармацевтическими наполнителями, поскольку способствуют улучшенному нанесению и большей гладкости разделяющего слоя.
В основном количество сахара в разделяющем слое содержится в диапазоне от примерно 2% до примерно 10% от массы всего продукта, в случае, когда он применяется, а количество полимера или другого склеивающего материала может составлять от примерно 0,1 до примерно 5%. Количество наполнителя, такого как тальк, должно быть в диапазоне от примерно 5 до примерно 15% относительно массы готового продукта.
Разделяющий слой может быть нанесен разбрызгиванием водных растворов сахаросодержащего или полимерного материала и распылением в наполнителе, как было описано для случая получения слоя с флуоксетином. Гладкость и гомогенность разделяющего слоя могут быть улучшены, если наполнитель тщательно диспергировать с получением суспензии в растворе сахара и/или полимерного материала, а суспензию разбрызгивать на ядро и высушивать с использованием оборудования, описанного выше для случая получения слоя с флуоксетином.
Энтеросолюбильный слой состоит из энтеросолюбильного полимера, который следует выбирать по принципу совместимости с флуоксетином, как это обсуждалось выше. Полимер должен иметь небольшое число карбоксильных кислотных групп на единицу массы или на повторяющуюся единицу полимера. Предпочтительным энтеросолюбильным полимером является ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС), при этом указанный продукт содержит менее 4% и не более 28% сукцинильных групп, которые представляют собой единственный пример свободных карбоксильных групп в соединении (Cм. Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, pp. 1216-21, Standard No. 19026). ГПМЦАС доступен для компании Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Токио, Япония под торговой маркой AQOAT. Он продается в виде препаратов с двумя разными размерами частиц и тремя разными диапазонами разброса молекулярной массы. Сорт L, имеющий среднее значение молекулярной массы примерно 93000, используется в примерах по настоящему изобретению, однако другие сорта также могут найти применение.
Энтеросолюбильные полимеры могут наноситься в качестве покрытия с помощью водных суспензий, с помощью растворов в водном или органических растворителях или в виде порошка. Нанесение с применение органических растворителей в настоящее время не приветствуется в фармацевтической промышленности в связи с высокой стоимостью растворителя, а также с трудностями, возникающими либо с удалением паров растворителя, либо с улавливанием выпаренного растворителя. В соответствии с этим, в настоящем описании не приводится сколько-нибудь подробного обсуждения процесса нанесения энтеросолюбильного слоя с использованием органических растворителей, однако для специалистов в фармацевтической области очевидно, что такой способ нанесения вполне возможен, если имеются благоприятные для его проведения условия.
Энтеросолюбильный полимер может быть нанесен по методу, разработанному компанией Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Obara, et al. Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, October 27-31, 1996). В случае нанесения энтеросолюбильного полимера в виде порошка, указанный энтеросолюбильный полимер добавляют в твердом состоянии непосредственно к таблеткам или гранулам и при этом на таблетки или гранулы одновременно разбрызгивают пластификатор. Осадок твердых энтеросолюбильных частиц затем превращается в пленку при отверждении. Для отверждения проводят опрыскивание покрытых таблеток или гранул небольшим количеством воды и затем нагревание указанных таблеток или гранул в течение небольшого времени. Этот метод нанесения энтеросолюбильного покрытия может быть осуществлен с использованием оборудования того же типа, что описывалось выше для случая получения ядер с флуоксетиновыми слоями.
В том случае, когда энтеросолюбильный полимер наносят в виде водной суспензии, зачастую возникает проблема с получением однородной, когерентной пленки. Очень желательно в этом случае приобретать сорт полимера с мелкими частицами или перед нанесением перемалывать частицы полимера до очень мелкого размера. Возможно при этом перемалывать либо сухой полимер, например, в ударной мельнице с подачей воздуха, либо готовить суспензию и перемалывать полимер в виде суспензии. В основном предпочтительно перемалывание в виде суспензии, особенно поскольку по этому способу на одной и той же стадии можно перемалывать также порцию наполнителя для энтеросолюбильного слоя. Желательно снижать средний размер частиц энтеросолюбильного полимера, так чтобы он не выходил за пределы диапазона от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм и предпочтительно был не больше 3 мкм.
Когда энтеросолюбильный полимер наносят в виде суспензии, важно убедиться в том, что суспензия остается гомогенной и не возникает условий, благоприятствующих агломерации полимера. Соответствующие меры предосторожности включают содержание суспензии в условиях легкого перемешивания, поскольку энергичное перемешивание может привести к образованию пены, и надо проверять, не находится ли суспензия в вихрях, создаваемых соплом, или возле большой разливной трубки. Полимеры в виде суспензии часто агломерируют, если суспензия становится слишком теплой, поэтому критической температурой в каждом конкретном случае является температура ниже 30oC. Поскольку в обычном устройстве с псевдоожиженным слоем распылительное сопло и трубка обдуваются горячим воздухом, следует соблюдать предосторожность, следя, чтобы суспензия двигалась быстро по устройству, и охлаждать при этом трубку и сопло. Когда используется ГПМЦАС, особенно желательно перед нанесением охладить суспензию ниже 20oC, а перед началом накачивания суспензии охладить трубку и сопло путем прокачивания через них с помощью насоса небольшого количества холодной воды, а трубку для подачи использовать с настолько малым диаметром, как это может позволить скорость опрыскивания, с тем чтобы суспензия могла быстро продвигаться по трубке.
Предпочтительно по настоящему изобретению, когда это возможно, наносить энтеросолюбильный полимер в виде водного раствора. В случае ГПМЦАС, полимер возможно растворить по средством его нейтрализации, предпочтительно аммиаком. Нейтрализовать полимер можно просто при добавлении аммиака, предпочтительно в виде водного раствора гидроксида аммония, к суспензии полимера в воде; полная нейтрализация приводит к полному растворению полимера при значении pH примерно 5,7 - 5,9. Хорошие результаты дает также частичная нейтрализация полимера, которая происходит при добавлении аммиака в количестве, меньшем эквивалентного. В этом случае, полимер, не будучи нейтрализованным, остается в суспендированном виде, причем суспендирован он в растворе нейтрализованного полимера. Как отмечалось раньше, весьма важно контролировать размер частиц полимера в случае применения такого процесса. При использовании нейтрализованного полимера легче обеспечить гладкий, когерентный энтеросолюбильный слой, чем в случае суспендированного полимера, поэтому использование частично нейтрализованного полимера позволяет достичь лишь промежуточных степеней гладкости и когерентности. А в том случае, когда энтеросолюбильный слой наносят на очень гладкий разделяющий слой, могут быть получены просто превосходные результаты при использовании частично нейтрализованного энтеросолюбильного полимера.
Степень нейтрализации можно варьировать в определенном диапазоне, не оказывая побочного воздействия на результаты или на сам процесс выполнения процедуры. Так, например, в соответствии с настоящим изобретением предпочтителен уровень нейтрализации в диапазоне от примерно 25% до примерно 100%. Более предпочтительным вариантом является условие нейтрализации от примерно 45% до примерно 100% и наиболее предпочтительным условием - уровень нейтрализации от примерно 65% до примерно 100%. Одним из предпочтительных вариантов является и вариант с уровнем нейтрализации в диапазоне от примерно 25% до примерно 65% нейтрализованного материала. Было показано, однако, что в полученном продукте энтеросолюбильный полимер после высушивания нейтрализован в меньшей степени, чем при нанесении. Когда наносится нейтрализованный или частично нейтрализованный ГПМЦАС, готовый продукт нейтрализован от примерно 0% до примерно 25% и более предпочтительно от примерно 0% до примерно 15%.
Для большинства энтеросолюбильных полимеров необходимо добавлять пластификаторы для достижения лучших результатов. В случае ГПМЦАС предпочтительным пластификатором является триэтилцитрат, применяемый в количестве, составляющем примерно 15 - 30% от количества энтеросолюбильного полимера при нанесении его в виде водной суспензии. Если используют нейтрализованный ГПМЦАС, могут потребоваться меньшие количества пластификатора или вовсе отпадает необходимость в нем.
Обычно используют также минорные ингредиенты, способствующие получению гладкой пленки, такие как пеногаситель, агенты, способствующие суспендированию, если полимер используют в суспендированном виде, и поверхностно-активные вещества. Так, например, силиконовые пеногасители, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и др., а также агенты, способствующие суспендированию, такие как карбоксиметилцеллюлоза, растительные камеди и др., обычно используются в количествах, которые в основном составляют до 1% от массы продукта.
Обычно энтеросолюбильный слой заполняют порошкообразным наполнителем, таким, как тальк, глицерил моностеарат или гидратированный диоксид кремния, для наращивания толщины слоя, для усиления его, для снижения статического заряда и для снижения уровня сцепленности частиц. К смеси энтеросолюбильного полимера могут быть добавлены твердые вещества в количестве от примерно 1% до примерно 10% от массы готового продукта, тогда как количество самого энтеросолюбильного полимера обычно находится в диапазоне от примерно 5% до примерно 25% и более предпочтительно от примерно 10% до примерно 20%.
Для нанесения на гранулы энтеросолюбильного слоя используют процедуру, описанную выше, в том числе оборудование для получения псевдоожиженного слоя, в котором осуществляется одновременное разбрызгивание раствора энтеросолюбильного полимера или высушивание в потоке теплого воздуха. Температура применяемого для сушки воздуха и температура циркулирующей массы гранул должны поддерживаться в диапазоне, предложенном производителем данного энтеросолюбильного полимера.
Завершающий слой, расположенный над энтеросолюбильным слоем не является обязательным элементом, но чаще всего способствует улучшению внешнего вида продукта, упрощает работу с ним, хранение его и механическую обработку, а также может придать продукту другие полезные качества. Самый простой завершающий слой представляет собой просто небольшое количество, примерно менее 1%, ингредиента с антистатическими свойствами, такого как тальк или диоксид кремния, который распыляют по поверхности гранул. Другой простой завершающий слой представляет собой небольшое количество, примерно 1%, воска, такого как пчелиный воск, расплавляемый в циркулирующей массе гранул, который наносят для придания дополнительной гладкости гранулам, для снижения статического заряда, предотвращения любой тенденции гранул к слипанию друг с другом и для повышения гидрофобных свойств поверхности.
Более сложные завершающие слои могут представлять собой готовый напыленный слой ингредиентов. Так, например, может наноситься тонкий слой полимерного материала, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и др., в количестве от примерно 2% до примерно 10%. Полимерный материал может также включать суспензию замутнителя, наполняющего вещества, такого как тальк, или красящий материал, в частности, непрозрачный тонко структурированный краситель, такой как красный или желтый оксид железа. Указанный слой быстро растворяется в желудке, оставляя энтеросолюбильный слой, который защищает флуоксетин, однако, он выполняет функцию улучшения внешнего вида фармацевтического продукта и защиты его от механического повреждения.
Наносимые на продукт по настоящему изобретению завершающие слои относятся по существу к тому же типу, что традиционно используются в фармацевтической науке для улучшения гладкости, уплотнения и окрашивания энтеросолюбильных продуктов, и могут готовиться и наноситься в соответствии с обычно применяемыми методами.
В приведенных ниже примерах описаны процедуры приготовления множества различных энтеросолюбильных гранул в соответствии с концепцией настоящего изобретения. Примеры даны для того, чтобы лучше представить энтеросолюбильные гранулы по настоящему изобретению и способы их получения; дополнительные вариации в рамках настоящего изобретения очевидны для специалиста в фармацевтической области и их получение находится в пределах компетентности таких специалистов.
В каждом примере вначале дается перечень материалов, которые представлены в количествах каждого ингредиента, необходимых для приготовления разовой стандартной дозы гранул. Вслед за перечнем материалов описывается процесс получения с указанием необходимого оборудования и размеров порций материала на каждой стадии производства.
Пример 1
90 мг флуоксетина-основания/капсулу
Перечень материалов
Ядра
Сахароза - крахмал нонпарель, 30-35 меш - 134,15 мг
Слой флуоксетина
Флуоксетин - 100,58 мг
Сахароза - 25,72 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 12,89 мг
Разделяющий слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 9,45 мг
Сахароза - 28,24 мг
Тальк, 500 меш - 50,21 мг
Энтеросолюбильный слой
ГМЦАС-LF - 65,66 мг
Триэтилцитрат - 13,14 мг
Тальк, 500 меш - 19,66 мг
Завершающий слой
Белая окрашивающая смесь (ГПМЦ + диоксид титана) - 43,02 мг
ГПМЦ - 10,78 мг
Тальк - Следы 513,50 мг
Наращивали слой флуоксетина путем суспендирования гидрохлорида флуоксетина в концентрации 25% (масса/масса) в растворе связующего вещества, состоящем из 6,4% (масса/масса) сахарозы и 3,2% (масса/масса) гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). Затем полученную суспензию пропускали через мельницу Coball Mill (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Швейцария), модель MS-12 для снижения размера частиц в объеме лекарственного средства. Перемолотую суспензию вносили в 1,5 кг крахмал-сахарозы нонпарель, в сушку устройства с псевдоожиженным слоем, которая снабжена колонкой Wuster. После внесения нужного количества суспензии гидрохлорида флуоксетина гранулы с флуоксетиновым ядром полностью высушивали в сушке устройства с псевдоожиженным слоем.
Затем на гранулы с флуоксетиновым ядром наносили в виде водной суспензии разделяющий слой, состоящий из 12% (масса/масса) талька, 6,75% (масса/масса) сахарозы и 2,25% (масса/масса) гидроксипропилметилцеллюлозы. По завершении нанесения нужного количества суспензии гранулы полностью высушивали в сушке устройства с псевдоожиженным слоем.
Энтеросолюбильная покрывающая водная суспензия состояла из 6% (масса/масса) ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы типа LF, 1,8% (масса/масса) талька, 1,2 % (масса/масса) триэтилцитрата, который был полностью нейтрализован добавлением 0,47% (масса/масса) гидроксида аммония. Энтеросолюбильную покрывающую суспензию наносили на гранулы с флуоксетином, покрытые разделяющим слоем. По завершении нанесения нужного количества энтеросолюбильной покрывающей суспензии гранулы полностью высушивали в сушке устройства с псевдоожиженным слоем и добавляли небольшое количество талька для снижения статического заряда.
Затем наносили завершающий слой, который состоял из 8% (масса/масса) смеси белого цвета (включал диоксид титана и гидроксипропилметилцеллюлозу) и 2% (масса/масса) гидроксипропилметилцеллюлозы. По завершении нанесения нужного количества цветной покрывающей суспензии гранулы полностью высушивали в сушке устройства с псевдоожиженным слоем и добавляли небольшое количество талька для снижения статического заряда. Полученные гранулы анализировали на содержание флуоксетина и заполняли ими капсулы до уровня в 90 мг флуоксетина-основания.
Пример 2
90 мг флуоксетина-основания/капсулу
Перечень материалов
Ядра
Сахароза - крахмал нонпарель, 30-35 меш - 134,19 мг
Слой флуоксетина
Флуоксетина гидрохлорид - 100,62 мг
Сахароза - 25,77 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 12,89 мг
Разделяющий слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6,12 мг
Сахароза - 18,27 мг
Тальк, 500 меш - 32,49 мг
Энтеросолюбильный слой
ГПМЦАС-LF - 74,89 мг
Триэтилцитрат - 14,96 мг
Тальк, 500 меш - 21,77 мг
Завершающий слой
Белая окрашивающая смесь (ГПМЦ + диоксид титана) - 43,02 мг
ГПМЦ - 10,78 мг
Тальк - Следы - 493,65 мг
Продукт получали по существу в соответствии с той же процедурой, что была описана в Примере 1.
Пример 3
90 мг флуоксетина-основания/капсулу
Перечень материалов
Ядра
Сахароза - крахмал нонпарель, 30-35 меш - 121,01 мг
Слой флуоксетина
Флуоксетина гидрохлорид - 100,60 мг
Сахароза - 25,75 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 12,85 мг
Разделяющий слой
Гидpoкcипpoпилмeтилцeллюлoзa - 9,48 мг
Сахароза - 28,38 мг
Тальк, 500 меш - 50,45 мг
Энтеросолюбильный слой
ГПМЦАС-LF - 66,78 мг
Триэтилцитрат - 13,36 мг
Тальк, 500 меш - 20,01 мг
Завершающий слой
Белая окрашивающая смесь (ГПМЦ + диоксид титана) - 44,30 мг
ГПМЦ - 11,09 мг
Тальк - Следы - 504,06 мг
Продукт получали по существу в соответствии с той же процедурой, что была описана в Примере 1, с тем исключением, что масштаб процесса увеличен и начинают его с 25 кг крахмал сахарозы нонпарель.
В более общих чертах, настоящее изобретение относится к композиции, приведенной ниже:
90 мг флуоксетина-основания/капсулу
Перечень материалов
Ядра
Сахароза - крахмал нонпарель, 30-35 меш - 100-150 мг
Слой флуоксетина
Флуоксетина гидрохлорид - 100,5-100,8 мг
Сахароза - 20-30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10-15 мг
Разделяющий слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4-12 мг
Сахароза - 15-35 мг
Тальк, 500 меш - 25-60 мг
Энтеросолюбильный слой
ГПМЦАС-LF - 60-90 мг
Триэтилцитрат - 10-20 мг
Тальк, 500 меш - 15-25 мг
Завершающий слой
Белая окрашивающая смесь (ГПМЦ + диоксид титана) - 35-55 мг
ГПМЦ - 5-15 мг
Тальк - Следы
Гранулами, полученными в соответствии с процедурами предыдущих примеров, заполняли желатиновые капсулы различными порциями таких гранул и затем проводили испытания обычными для фармацевтической практики методами. Результаты испытаний стабильности показывают, что гранулы и капсулы обладают достаточной стабильностью при хранении для того, чтобы их можно было распространять, продавать и использовать традиционным для фармацевтики образом.
Дальнейшие испытания показывают, что гранулы и капсулы проходят стандартные тесты на защитное свойство энтеросолюбильной оболочки в отношении условий, преобладающих в желудке. Было также показано, что гранулы достаточно быстро высвобождают содержащийся в них флуоксетин при попадании в условия, преобладающие в тонкой кишке. Соответственно, настоящее изобретение продемонстрировало возможность решения проблем, которые прежде возникали при использовании композиций с другими флуоксетинсодержащими гранулами.
Композиция по настоящему изобретению может использоваться для лечения людей, страдающих от депрессии (включая основные формы депрессии (единичные эпизоды, периодическую, меланхолическую), атипичную, дистимию, субсиндромную, ажитированную, депрессивную фазу маниакально-депрессивного психоза, сопровождающую заболевание раком, диабетом или состояние после инфаркта, инволюционную, биполярное расстройство, психотическую депрессию, эндогенную и реактивную, навязчиво-компульсивного расстройства или булимии. Кроме того, рассматриваемая композиция может использоваться для лечения людей, страдающих от болевых ощущений (одна или в сочетании с морфином, кодеином или декстропропоксифеном), с навязчиво-компульсивным изменением личности, с посттраматическим стрессовым расстройством, гипертензией, атеросклерозом, беспокойством, отсутствием аппетита на нервной почве (anorexia nervosa), паническим расстройством, социальными фобиями, заиканием, расстройствами сна, хронической усталостью, болезнью Альцгеймера, злоупотреблением алкоголем, расстройствами аппетита, потерей веса, агорафобией, для улучшения памяти, с амнезией, при прекращении курения, при симптомах абсцинентного синдрома отмены никотина, при расстройствах настроения и/или аппетита, связанных с предменструальным синдромом, подавленном настроении и/или тягой к углеводам, связанной с предменструальным синдромом, при нарушениях настроения, нарушениях аппетита или нарушениях, имеющих отношение к рецидивам, определяемым абстинентным синдромом отмены никотина, при расстройстве циркадного ритма, пограничном изменении личности, ипохондрии, предменструальном синдроме (ПМС), дисфорическом расстройстве, связанном с поздней фазой созревания желтого тела, при предменструальном дисфорическом расстройстве, трихотилломании, при симптомах, возникающих после отмены приема других антидепрессантов, при агрессивном прерывистом расстройстве импульсивного контроля, компульсивном состоянии азарта, компульсивной тяге к тратам, компульсивном отношении к сексу, расстройстве, связанном с использованием психоактивных веществ, сексуальном расстройстве, шизофрении, ускоренной эякуляции или при психических симптомах, выбранных из стресса, тревоги, гнева, чувствительности к отказам и потери ментальной или психической энергии.
Хотя, как это понятно, количество реально вводимого флуоксетина определяется в каждом конкретном случае лечащим врачом с учетом всех релевантных обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, а также пол, вес, возраст и другие физические характеристики больного, многие предпочтительные из числа рекомендованных для указанных выше состояний режимов предписывают использование от 60 до 120 мг флуоксетина. Так, может быть вполне нормальным для пациента начать прием по 20 мг в день в течение 2 месяцев, а затем переключиться на поддерживающую дозировку, например 60 - 120 мг (в особенности 90 мг) один раз в неделю. Аналогично для лечения, например, булимии пациент может начать прием с дозы 60 мг/день, а затем поддерживать ее на уровне 90 - 120 мг/неделю. Композиция по настоящему изобретению позволяет врачу предписать фармацевту выдать, а пациенту получить стандартную форму препарата, которую можно использовать в разных дозах, либо в ходе начального титрования дозы (например, при повышении дозы от 20 мг в день до 60 или 90 мг в день или понижении ее от 60 мг до 20 мг) или для переключения в более поздний период на другие режимы приема, например переключение от начальной терапии на поддерживающую терапию.
Кроме указанных выше капсул, которые включают в качестве активного ингредиента только флуоксетин, может быть приготовлена комбинация флуоксетинового продукта, в особенности гидрохлорида флуоксетина, с пиндололом, как описано в публикации Европейской заявки на патент 687472. Эти активные ингредиенты в основном присутствуют в количествах, составляющих примерно 60 - 120 мг гидрохлорида флуоксетина и от 1 до 60 мг пиндолола.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается энтеросолюбильной композиции, включающей флуоксетин в форме энтеросолюбильных гранул, в которых энтеросолюбильный слой включает ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозу. Энтеросолюбильная композиция с улучшенными свойствами. 5 с. и 20 з.п. ф-лы.
Ядра:
Сахароза-крахмал нонпарель, 30 - 35 меш - 100 - 150 мг
Слой флуоксетина:
Флуоксетина гидрохлорид - 100,5 - 100,8 мг
Сахароза - 20 - 30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10 - 15 мг
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4 - 12 мг
Сахароза - 15 - 35 мг
Тальк, 500 меш - 25 - 60 мг
Энтеросолюбильный слой:
ГПМЦАС - LF - 60 - 90 мг
Триэтилцитрат - 10 - 20 мг
Тальк, 500 меш - 15 - 25 мг
Завершающий слой:
Белая окрашивающая смесь (ГПМЦ + диоксид титана) - 35 - 55 мг
ГПМЦ - 5 - 15 мг
Тальк - Следы
16. Желатиновая капсула, содержащая композицию по любому из пп.9 - 15.
| US 4626549 A, 02.12.1986 | |||
| МАШКОВСКИЙ М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1985, ч.1, с | |||
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
