СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/55 A61P25/28 

Изобретение обеспечивает способ 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина для лечения нарушения познавательной функции.

Болезнь Альцгеймера представляет собой нарушение головного мозга дегенеративной природы, которое клинически характеризуется прогрессирующей потерей памяти, расстройством познавательной функции и способности к логическим рассуждениям. В конечном итоге развивается глобальный дефект, который охватывает все аспекты высших функций коры головного мозга. Ослабляется инициативность, а пациент может приобрести патологическую отвлекаемость. Помимо уменьшения познавательной функции могут становиться заметными специфические нарушения речи, двигательной активности и распознавания ощущений. Обычные индивидуальные черты могут становиться преувеличенными или карикатурными. Первоначальное аффективное изменение может всецело поглощаться раздражительностью с периодами гнева и агрессии. У пациентов обычно наблюдается обеднение мыслительного процесса и бред. По мере прогрессирования болезни часто развивается неконтролируемое тревожное возбуждение. В настоящее время болезнь Альцгеймера признается неизлечимой.

Паллиативные способы лечения для обеспечения симптомов нарушения познавательной функции при болезненных процессах, таких как болезнь Альцгеймера, могут улучшать качество жизни как пациента, так и лица, осуществляющего за ним уход. Такие способы лечения могут свести к минимуму или отсрочить появление симптомов, требующих госпитализации или помещения в специальные учреждения. Таким образом, такие способы лечения являются желательными как с точки зрения экономических аспектов здравоохранения, так и с точки зрения качества жизни, если имеется нарушение познавательной функции.

Далее, несмотря на дегенерацию холинергических нейронов, для болезни Альцгеймера характерно сохранение постсинаптических мускариновых рецепторов переднего мозга и гиппокампа. Следовательно, агонисты холинергических мускариновых рецепторов полезны для лечения болезни Альцгеймера и улучшения познавательных функций, которые поражаются при болезни Альцгеймера.

Неожиданно и в соответствии с настоящим изобретением, было обнаружено, что соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин может быть полезным для лечения нарушения познавательной функции, в частности, болезнь Альцгеймера. Соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин известно и описано в патенте США N 5229382.

В настоящем заявляемом изобретении предложен способ лечения нарушения познавательной функции, включающий введение эффективного количества 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина пациенту, который нуждается в таком лечении.

Далее, настоящее изобретение предлагает способ паллиативного лечения нарушения познавательной функции, включающий введение эффективного количества 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина пациенту, который нуждается в таком лечении. Соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин особенно пригодно для паллиативного лечения болезни Альцгеймера.

2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин представляет собой соединение формулы

или его соль присоединения кислоты. Свободное основание формулы (I) представляет собой 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепин.

Практически чистая кристаллическая безводная форма (I) 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина (форма 1) имеет типичную рентгеновскую порошковую дифратограмму, полученную на дифрактометре Sieman's D5000, оборудованном медным источником радиации, где d представляет собой межплоскостное расстояние:
d - I/I₁
10.2689 - 100.00
8.577 - 7.96
7.4721 - 1.41
7.125 - 6.50
6.1459 - 3.12
6.071 - 5.12
5.4849 - 0.52
5.2181 - 6.86
5.1251 - 2.47
4.9874 - 7.41
4.7665 - 4.03
4.7158 - 6.80
4.4787 - 14.72
4.3307 - 1.48
4.2294 - 23.19
4.141 - 11.28
3.9873 - 9.01
3.7206 - 14.04
3.5645 - 2.27
3.5366 - 4.85
3.3828 - 3.47
3.2516 - 1.25
3.134 - 0.81
3.0848 - 0.45
3.0638 - 1.34
3.0111 - 3.51
2.8739 - 0.79
2.8102 - 1.47
2.7217 - 0.20
2.6432 - 1.26
2.6007 - 0.77
Форма II 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]-бензодиазепина (форма II) имеет следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, полученную на дифрактометре Sieman's D5000, оборудованном медным источником радиации, где d представляет собой межплоскостное расстояние:
d - I/I₁
9.9463 - 100.00
8.5579 - 15.18
8.2445 - 1.96
6.8862 - 14.73
6.3787 - 4.25
6.2439 - 5.21
5.5895 - 1.10
5.3055 - 0.95
4.9815 - 6.14
4.8333 - 68.37
4.7255 - 21.88
4.6286 - 3.82
4.533 - 17.83
4.4624 - 5.02
4.2915 - 9.19
4.2346 - 18.88
4.0855 - 17.29
3.8254 - 6.49
3.7489 - 10.64
3.6983 - 14.65
3.5817 - 3.04
3.5064 - 9.23
3.3392 - 4.67
3.2806 - 1.96
3.2138 - 2.52
3.1118 - 4.81
3.0507 - 1.96
2.948 - 2.40
2.8172 - 2.89
2.7589 - 2.27
2.6597 - 1.86
2.6336 - 1.10
2.5956 - 1.73
Рентгеновские порошковые дифрактограммы, приведенные в настоящем документе, были получены с медным К с длиной волны = 1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d", приводятся в ангстремах. Типичные относительные интенсивности представлены в колонке, обозначенной "I/I₁". Детектором служил твердофазный детектор Kevex на основе кремния и лития.

Используемый здесь термин "практически чистая" относится к безводной форме I, связанной с менее 5% формы II, и, наиболее предпочтительно, связанной с менее 2% формы II. Предпочтительно, термин "практически чистая" будет относиться к полиморфу, в котором менее 0,5% состава не является формой I.

Используемый здесь термин "практически чистая" относится к безводной форме I, связанной с приблизительно менее 5% формы II, и, наиболее, предпочтительно, связанной с приблизительно менее 2% формы II. Далее, предпочтительно, термин "практически чистая" относится к менее, чем 0,5% родственных веществ. Если из полиморфа формы I составляется фармацевтическая композиция, выражение "практически чистая" будет предпочтительно относиться к полиморфу, содержащему приблизительно менее 15% формы II; более предпочтительно этот термин будет относиться к полиморфу, содержащему приблизительно менее 10% формы II, если из полиморфа формы I составляется фармацевтическая композиция; и особенно предпочтительно, чтобы этот термин относился к полиморфу, содержащему приблизительно менее 5% формы II, если фармацевтическая композиция составляется из практически чистого вещества.

Используемый термин "2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин" относится к техническому сорту 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина, если не называются конкретные сольват или полиморф. Обычно технический сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина содержит менее приблизительно 5% нежелательных родственных соединений и может представлять собой смешанный полиморф.

Такой технический сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил] -10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина обычно содержит менее приблизительно 1% нежелательных родственных соединений.

Термин "сырой" относится к форме 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина, обычно связанной с нежелательным полиморфом и/или приблизительно более чем с 5% нежелательных родственных соединений. Такой сырой сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина может содержать приблизительно менее 1% нежелательных родственных соединений.

Используемый термин "млекопитающее" относится к классу млекопитающих высших позвоночных животных. Термин "млекопитающее" включает, но не ограничивается, человеком. Используемый термин "лечение" включает профилактику указанного состояния или облегчение или устранение однажды установленного состояния.

Используемый термин "паллиативное лечение" относится к лечению, предпринимаемому скорее для облегчения симптомов нарушения познавательной функции, чем к лечению заболевания. Такие симптомы нарушения познавательной функции могут включать, но не ограничиваться, прогрессирующей потерей памяти, расстройством познавательной функции, способности к логическим рассуждениям, функции коры головного мозга, ослаблением инициативности, излишней патологической отвлекаемостью, нарушениями речи, двигательной активности и распознавания ощущений, преувеличенными или карикатурными индивидуальными чертами, раздражительностью, избыточным гневом и агрессивностью, неконтролируемым тревожным возбуждением и бредом. Способ настоящего изобретения особенно пригоден для лечения бреда и нарушений распознавания ощущений, возникающих вследствие такого нарушения познавательной функции. Далее, способ настоящего изобретения особенно желателен для лечения избыточных индивидуальных черт, раздражительности, избыточного гнева, агрессивности и неконтролируемого тревожного возбуждения.

Термин "нарушение познавательной функции" относится к расстройству способности субъекта воспринимать, рассуждать, запоминать и способности приобретать знания. Такое расстройство может быть связано с болезнью Альцгеймера и СПИДом и другими состояниями центральной нервной системы, вызывающими такое расстройство.

Результаты фармакологических исследований показали, что 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]-бензодиазепин обладает активностью в отношении мускариновых холинергических рецепторов. Это соединение активно в отношении дофаминовых рецепторов D-1 и D-2, как показано ингибирующей концентрацией IC₅₀, составляющей менее 1 мкМ в анализах связывания спиперона (spiperone) 3H-SCH233390 (Billard et al. Life Sciences 35:1885 (1984) и спирина 3H (Seeman et al. Nature 216:717 (1976)), соответственно. Далее, безводное соединение формы I активно в отношении рецепторов 5НТ-2 и 5-НТ1С. Комплексный фармакологический профиль этого соединения обеспечивает лекарственное средство, которое может быть полезно для лечения нарушения познавательной функции.

Исследования на животных in vivo и клинические наблюдения подтверждают, что 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин обладает комплексным профилем действия на рецепторы мускаринового подтипа. Например, у крыс, получивших передозировку этого соединения, неожиданно наблюдали значительную саливацию. Далее, у пациентов в клинике наблюдали скорее сужение, чем ожидавшееся расширение зрачков.

Сединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b][1,5]бензодиазепин можно использовать для способов настоящего изобретения, как в форме свободного основания, так и в форме соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислот являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми нетоксичными солями присоединения кислот, образованными с подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная и фосфорная кислоты, или органические кислоты, например, такие как органические карбоновые кислоты, например, гликолевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная или молочная кислота, или органические сульфокислоты, например, метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, п-толуолсульфоновая или нафталин-2-сульфоновая кислота.

Соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин можно получить с помощью способа, который включает
(а) реакцию N-метилпиперазина с соединением формулы

в которой Q представляет собой удаляемую группу, способную отщепляться, или
(b) замыкание кольца соединения формулы

Для этих способов легко можно подобрать подходящие условия реакции и удобные величины Q.

В реакции (а) радикал Q может представлять собой, например, аминогруппу или моно- или диалкилзамещенную аминогруппу (удобно, чтобы каждый алкильный заместитель содержал от 1 до 4 атомов углерода), гидроксил, тиол или группы алкокси, алкилтио или алкилсульфонил, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, например, группы метокси или метилтио, или атом галогена, особенно атом хлора. Предпочтительно, Q представляет собой аминогруппу (-NH₂), гидроксил или тиол; аминогруппа является наиболее предпочтительной. Реакция предпочтительно осуществляется при температуре от 50 до 200^oC.

Когда Q представляет собой аминогруппу, промежуточное соединение формулы (II) может существовать также в иминоформе:

а когда Q представляет собой гидроксил или тиол, промежуточные соединения формулы (II) могут существовать в своей амидной или тиоамидной форме:

Амидин формулы (II) (Q представляет собой -NH₂) может быть в форме соли, например, соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и может реагировать с -N-метилпиперазином в органическом растворителе, таком как анизол, толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно, в интервале температур от 100 до 150^oC.

Амидин получают путем конденсирования тиофенового соединения формулы

с орто-галогеннитробензолом в присутствии основания, например, гидрида натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран или н-бутиллитий в тетрагидрофуране или карбоната калия или гидроксида лития в диметилсульфоксиде или водного гидроксида натрия в диметилсульфоксиде или с солью тетраалкиламмония в двухфазной системе, для получения нитронитрила формулы

который может одновременно восстанавливаться и замыкать кольцо до получения амидина формулы (II) с помощью, например, хлорида олова и хлористого водорода в водном этаноле или, альтернативно, путем восстановления водородом и палладий/углеродом или полисульфидом аммония, и последующего замыкания кольца, катализируемого кислотой. Промежуточное соединение формулы (IIa) можно выделить с помощью хлорида аммония (NH₄Cl) или ацетата аммония (NH₄OAc).

Когда Q представляет собой гидроксил, реакцию (а) предпочтительно осуществляют в присутствии четыреххлористого титана, который обладает способностью реагировать с N-метилпиперазином с образованием комплекса металла и амина. Можно использовать также хлориды других металлов, таких как цирконий, гафний или ванадий. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии агента, связывающего кислоту, такого как третичный амин, например, триэтиламин.

Альтернативно, эту реакцию можно осуществлять, используя избыток N-метилпиперазина, действующий как агент, связывающий кислоту. В качестве реакционной среды можно использовать подходящий органический растворитель, такой как толуол или хлорбензол, хотя особенно желательно использование анизола, по крайней мере, в качестве сорастворителя, с точки зрения его способности образовывать растворимый комплекс с TiCl₄.

Если это желательно, для ускорения реакции можно применять повышенные температуры, например, до 200^oC, а предпочтительный диапазон температур для осуществления этой реакции составляет от 80 до 120^oC.

Промежуточный амид формулы (II) (Q представляет собой -OH) может быть получен из соответствующего амидина (Q представляет собой -NH₂) путем щелочного гидролиза или из соединений формулы

в которой R представляет собой аллеильную группу, предпочтительно, C_1-4 алкил, путем замыкания кольца с применением, например, метилсульфинилметанида натрия в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид.

Альтернативно, амид может быть получен путем замыкания кольца аминокислотой с применением, например, дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Аминокислоту можно получить например, из вышеупомянутых сложных эфиров путем основного гидролиза с применением, например, гидроксида натрия в этаноле.

Тиоамиды формулы (II) (Q представляет собой -SH), иминотиоэфиры, иминоэфиры или иминогалогениды или другие производные, содержащие активные радикалы Q, как описано выше, более склонны реагировать с N-метилпиперазином и обычно могут реагировать, не нуждаясь в присутствии TiCl₄, но все же требуют тех же условий температуры и растворителя.

Тиоамид формулы (II) (Q представляет собой -SH) можно получить действием на раствор соответствующего амида в безводном основном растворителе, таком как пиридин, пентасульфидом фосфора. Подобным образом, амид можно превратить в иминотиоэфир, иминоэфир или иминогалогенид или другие производные, содержащие активные радикалы Q, действием общепринятых реагентов, таких как например, в случае иминохлорида, пентасульфидом фосфора.

Промежуточные соединения формулы (II), в которых Q представляет собой удаляемую группу, способную отщепляться, особенно те, в которых Q представляет собой -NH₂, -OH или -SH, и когда Q представляет собой их -NH₂ соли, являются новыми соединениями и составляют еще один аспект настоящего изобретения.

Что касается реакции (b), описанной выше, соединение формулы (III) может быть замкнуто в кольцо путем применения, например, четыреххлористого титана в качестве катализатора и анизола в качестве растворителя, а реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 100 до 250^oC, например, от 150 до 200^oC.

Промежуточное соединение формулы (III) предпочтительно получают in situ без выделения путем реакции соединения формулы

в которой R представляет собой аллеильную группу, предпочтительно, C_1-4 алкил с N-метилпиперазином путем нагревания до температуры от 30 до 120^oC, например, около 100^oC, в подходящем растворителе, таком как, например, анизол, и применения TiCl₄ в качестве катализатора.

Соединение формулы (IV) можно получить из соответствующего нитросоединения формулы

Такие соединения формулы (V), в которых R представляет собой аллильную группу, такую как, например, C_1-4 алкил, являются новыми и представляют еще один аспект настоящего изобретения.

При необходимости это нитросоединение можно превратить в амин формулы (IV) без выделения, перед реакцией с N-метилпиперазином. Промежуточные соединения формулы (V) можно получить путем конденсирования тиофена формулы

с ортогалогеннитробензолом, предпочтительно, орто-фтор- или хлорнитробензолом, в присутствии основания, например, (а) гидрида натрия, в растворителе, например, в тетрагидрофуране, и при температуре от -20^oC до 30^oC, или (b) безводного карбоната калия или гидроксида лития в растворителе, например, диметилсульфоксиде, при температуре от 90 до 120^oC. Соединение формулы (V) превращают в соединение формулы (IV) путем восстановления, например, каталитически, с применением водорода и палладий/углерода, или химически, с применением хлорида олова и хлористого водорода в водном этаноле, или полисульфида аммония или цинка в водном хлориде аммония.

Предпочтительно соединение формулы (I) может быть выделено per se или превращено в соль присоединения кислоты с помощью общепринятых способов.

Это соединение имеет IC₅₀ менее 1 мМ в анализе связывания ³H-QNB, описанном Yamamura, H. I. и Snyder, S.H. в Proc. Nat. Acad.Sci. USA, 71, 1725 (1974), что указывает на наличие у него активности в отношении мускариновых холинергических рецепторов. Болезнь Альцгеймера вызывается, вероятно, денегерацией до 90% мускариновых холинергических нейронов в nucleus basalis, которое является частью substantia innominata, а эти нейроны проецируются во фронтальную кору и гиппокамп, оказывая общий стимулирующий эффект не познавательные функции переднего мозга и гиппокампа. Несмотря на дегенерацию холинергических нейронов, постсинатические мускариновые рецепторы переднего мозга и гиппокампа все еще сохраняются. Следовательно, такие агонисты мускариновых холинергических рецепторов могут быть полезны для лечения болезни Альцгеймера.

Для оценки безопасности и эффективности 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина было предпринято двойное слепое мультицентровое клиническое испытание на 237 пациентах старшего возраста с нарушением познавательной функции, в котором возраст пациентов был больше и равен шестидесяти пяти (65) годам. Пациентов разделили методом случайной выборки на группы, получавшие 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин или плацебо. Изменения в поведенческих проявлениях оценивали с помощью балльных шкал BEHAVE-AD, BPRS и GGl, которые известны и доступны квалифицированному специалисту. Результаты этого исследования говорят о том, что 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин может быть полезным для лечения поведенческих проявлений нарушения познавательной функции.

Соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин эффективно в широком диапазоне доз, а назначение конкретной дозы зависит от состояния, подвергаемого лечению. Например, при лечении взрослых людей можно использовать дозы приблизительно от 0,25 до 50 мг, предпочтительно, от 1 до 30 мг и, наиболее предпочтительно, от 1 до 20 мг в день. Обычно достаточно одного приема в день, хотя можно назначать в разделенные дозы. Для лечения нарушения познавательной функции удобно назначение доз в пределах от 1 до 30 мг, предпочтительно, от 1 до 20 мг в день 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина с радиоактивной меткой можно обнаружить в слюне, и, таким образом, потенциально за содержанием этого соединения у пациентов можно следить, чтобы оценить адекватное выполнение режима и схемы лечения.

Предпочтительной лекарственной формой настоящего изобретения является твердая лекарственная форма для перорального приема, содержащая приблизительно от 1 до 20 мг или от 1 до 10 мг активной безводной формы I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина как эффективное количество активного ингредиента.

Наиболее предпочтительно, твердая лекарственная форма для перорального приема содержится в упаковочных материалах, которые защищают композицию от влаги и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают бутылочки из высокоплотного полиэтилена янтарного цвета, бутылочки оранжевого стекла и прочие контейнеры, изготовленные из материала, который ингибирует прохождение света. Наиболее предпочтительно, упаковка включает пакетик с осушителем. Контейнер может быть запечатан алюминиевой фольгой для обеспечения нужной защиты и поддержания стабильности продукта.

Соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин обычно дают перорально или путем инъекций и, для этой цели, его обычно применяют в форме фармацевтической композиции.

Соответственно, можно изготовить фармацевтические композиции, содержащие 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин в качестве активного ингредиента, связанного с фармацевтически приемлемым носителем. При изготовлении композиций настоящего изобретения можно применять общепринятые технологии для изготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым и жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может адсорбироваться на гранулярном твердом контейнере, например, в саше. Некоторые примеры подходящих носителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции настоящего изобретения можно изготовить, если это необходимо так, чтобы после введения пациенту обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента. Например, одна такая предпочтительная лекарственная форма с быстрым высвобождением описана в патентах США NN 5079018, 5039540, 4305502, 4758598 и 4371516, включенных в настоящий документ в качестве ссылок. Такая лекарственная форма наиболее предпочтительно, содержит 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин, воду, гидролизованный желатин и маннит.

В зависимости от способа введения, лекарственные формы лечения состояний центральной нервной системы могут быть изготовлены в форме таблеток, капсул, растворов для инъекций для парентерального введения, геля или суспензии для чрескожной доставки, суспензий или эликсиров для перорального приема или суппозиториев. Предпочтительно, лекарственные формы изготавливаются в виде стандартной лекарственной формы, в которой каждая дозированная единица содержит от 0,25 до 100 мг, чаще - от 1 до 30 мг активного ингредиента. Если нужна лекарственная форма с замедленным высвобождением, стандартная лекарственная форма может содержать от 0,25 до 200 мг активного ингредиента. Предпочтительной лекарственной формой настоящего изобретения является капсула или таблетка, содержащая от 0,25 до 75 мг или от 1 до 30 мг активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель. Еще одной предпочтительной лекарственной формой является инъекционная форма, которая в каждой стандартной лекарственной форме содержит от 0,25 до 30 мг или от 1 до 30 мг активного ингредиента и фармацетически приемлемый носитель.

Материалы для настоящего изобретения можно приобрести или изготовить с помощью множества способов, хорошо известных обычному специалисту в данной области. Соединение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепин можно изготовить как описано Chakrabarti в патенте США N 5229382 ('382). Наиболее желательно изготавливать быстро растворяющуюся лекарственную форму, включающую практически чистую кристаллическую форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина. Такая практически чистая кристаллическая форма I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина может быть изготовлена с помощью способов, описанных в настоящем документе ниже, в разделе Изготовление.

Осуществляемые здесь этапы смешивания могут выполняться с помощью общепринятых способов перемешивания, таких как размешивание, встряхивание и т.п. Используемая в настоящем документе фраза "изготовление кристаллического продукта из смеси" относится к кристаллизации из описанной смеси соединения и растворителя. Далее, специалисту понятно, что способы кристаллизации могут включать затравку, охлаждение, нанесение царапин на стекло реакционного сосуда и прочие обычные способы.

Способы установления характеристик соединения включают, например, рентгеновский порошковый анализ образца, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), титраметрический анализ для воды и ¹H-ЯМР анализ для содержания растворителя.

Следующие примеры приводятся с целью иллюстрирования и не должны истолковываться как ограничивающие объем заявляемого изобретения.

Пример получения 1
Кристаллическая форма II 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина
10-граммовый образец 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина суспендировали в метиленхлориде (100 г) и перемешивании при комнатной температуре (20-25^oC) в течение 1 часа. Суспензию фильтровали под вакуумом и фильтрат регенировали. Перемещаемый фильтрат охлаждали до 0 - 5^oC в ледяной бане и растворитель медленно выпаривали до густой пасты под потоком азота. Приблизительно 3/4 растворителя удаляли выпариванием. К полученной густой пасте примешивали порцию предварительно охлажденного метиленхлорида (30 г, 0-5^oC). Полученную суспензию фильтровали под вакуумом и оставляли сушиться воздухом на фильтре.

Выделенное твердое вещество затем сушили в вакуумной печи при 50^oC в течение 30 минут. Было выделено 4,8 г. Оценка по рентгеновскому порошковому анализу: форма II + CH₂Cl₁ Сольват.

Выделенное твердое вещество повторно высушивали в вакуумной печи при 50^oC под потоком азота в течение 30 часов. Было выделено 4,5 г. Оценка по рентгеновскому порошковому анализу: форма II (описана выше).

Пример получения 2
Форма I
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина
Образец этилацетата, насыщенный техническим сортом 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина контактировал с формой II 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина (0,3 г), затравкой безводной формы I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина и перемешивался при температуре около 25^oC в течение 5 часов. Продукт реакции выделяли путем вакуум-фильтрации и высушивали в комнатных условиях. Выход составил 0,25 г. Рентгеновский порошковый анализ показал, что продукт представлял собой безводную форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина.

Пример получения 3
Технический сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина

Промежуточное соединение 1
В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующее: Диметилсульфоксид (аналитический): 6 объемов
Промежуточное соединение 1: 75 г
N-метилпиперазин (реагент): 6 эквивалентов
Промежуточное соединение 1 можно получить с помощью способов, известных квалифицированному специалисту. Например, получение промежуточного соединения 1 описано в патенте '382.

Для удаления аммиака, образовавшегося во время реакции, под поверхностью барботировался азот. Реакцию проводили при нагревании до 120^oC и поддерживали эту температуру на протяжении всей реакции. За реакциями следовала ЖХВР до тех пор, пока не оставалось менее или равно 5% непрореагировавшего промежуточного соединения I. По завершении реакции смесь оставляли медленно охлаждаться до 20^oC (около 2 часов). Каждую реакционную смесь затем переносили в подходящую трехгорлую колбу с круглым дном и в водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляли 10 объемов метанола сорта реагента и реакционную смесь перемешивали при 20^oC в течение 30 минут. Приблизительно через 30 минут медленно добавляли три объема воды. Реакционную суспензию охлаждали до температуры от нуля до 5^oC и перемешивали в течение 30 минут. Продукт фильтровали и сырой отжатый осадок промывали охлажденным метанолом. Сырой отжатый осадок высушивали в вакууме при 45^oC в течение ночи. Продукт идентифицировали как технический 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин.

Выход: 76,7%; Эффективность: 98,1%.

Процедуру получения 3 в основном повторяли как описано выше и обеспечили выход 81% с эффективностью 101,1%.

Пример получения 4
Технический сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина.

Промежуточное соединение 1 (выше) суспендировали в ДМСО (3,2 объема) и толуоле (4,5 объема). Часть (≈ 0,65 объема) растворителя удаляли путем дистилляции при 120-125^oC. Смесь охлаждали до 110^oC, добавляли N-метилпиперазин (NMP, 4,2 экв. ) и смесь нагревали с обратным холодильником (120-125^oC). Другую часть (≈1 объем) растворителя удаляли путем дистилляции для высушивания реакционной смеси. Для доведения реакции до конца путем удаления из зоны реакции аммиака требовалось энергичное нагревание с обратным холодильником (около 7 часов). Продукт выделяли путем медленного добавления воды (12,75 объема) к охлажденному (10^oC) реакционному раствору. Продукт собирали фильтрованием и промывали охлажденной водой (2 объема). Сырой 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепин высушивали в вакууме при 60^oC. Продукт перекристаллизовывали из горячего толуола (5 объемов) до получения технического сорта 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,5-b] [1,5] бензодиазепина. После высушивания в вакууме при 50^oC технический сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина вновь перекристаллизовывали из этилацетата (10 объемов)/толуола (0,62 объема)/метанола (3,1 объема) до получения 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина в форме сольвата метанола. Сольват метанола при высушивании при температуре более 50^oC превращали в безводный технический сорт 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина.

Пример получения 5
Форма I из ацетона
Образец 3,0 г технического сорта 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина суспендировали в ацетоне (30 г). Смесь перемешивали и нагревали приблизительно до 60^oC. Температуру смеси приблизительно 60^oC поддерживали около 30 минут. Смесь оставляли охлаждаться приблизительно до 25^oC. Полученный продукт выделяли с помощью вакуум-фильтрации. Продукт идентифицировали как форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина с помощью рентгеновской порошковой дифрактограммы. Выход составлял 0,8 г.

Пример получения 6
Форма I при использовании тетрагидрофурана
Образец 8,0 г технического сорта 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина суспендировали в тетрагидрофуране (25 г). Смесь перемешивали и нагревали приблизительно до 60^oC. Температуру смеси около 60^oC поддерживали около 30 минут. Смесь оставляли охлаждаться приблизительно до 25^oC. Полученный продукт выделяли с помощью вакуум-фильтрации. Продукт идентифицировали как форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина с помощью рентгеновского порошкового анализа. Выход составил 1,3 г.

Пример получения 7
Форма I при использовании этилацетата
Образец 270 г технического сорта 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина суспендировали в этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали приблизительно до 76^oC и поддерживали эту температуру приблизительно 76^oC около 30 минут. Смесь оставляли охлаждаться приблизительно до 25^oC. Полученный продукт выделяли с помощью вакуум-фильтрации. Продукт идентифицировали как форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина с помощью рентгеновского порошкового анализа. Выход составил 197 г.

Пример получения 8
Форма I из т-бутанола
Образец 1,0 г технического сорта 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-d] [1,5] бензодиазепина суспендировали в трет-бутаноле (30 г). Смесь перемешивали и нагревали приблизительно до 60^oC и поддерживали эту температуру приблизительно 60^oC около 30 минут. Смесь оставляли охлаждаться приблизительно до 25^oC. Полученный продукт выделяли с помощью вакуум-фильтрации. Продукт идентифицировали как форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина с помощью рентгеновского порошкового анализа. Выход составил 0,3 г.

Пример получения 9
Форма I путем превращения суспензии формы II в толуоле
Образец 0,5 г технического сорта 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина и образец 0,5 г формы II 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина суспендировали в толуоле (5 мл), предварительно насыщенном 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепином. Смесь перемешивали в закрытом флаконе приблизительно при комнатой температуре около 22 часов. Полученный продукт выделяли с помощью вакуум-фильтрации и высушивали в вакууме при температуре около 45^oC. Продукт идентифицировали как форму I 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина с помощью рентгеновского порошкового анализа.

Пример 1
Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяли в очищенной воде до получения раствора для гранулирования. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (общее количество 4,0 вес.% от конечного веса таблетки), которая была сортом высшей очистки, объединяли с 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепином (1,18 вес.%), лактозой (79,32 вес.%) и частью кросповидона (5 вес.%) в грануляторе с высокой степенью дробления. Все ингредиенты перед добавлением были тщательно просеяны и в сухом состоянии смешаны в грануляторе. Эту смесь затем гранулировали с раствором гидроксипропилцеллюлозы
в грануляторе с высокой степенью дробления. Гранулят классифицировали во влажном состоянии с помощью обычных способов. Влажный гранулят затем высушивали в сушилке с текучим слоем и классифицировали. Этот продукт затем переносили в миксер с вращающимся бункером.

К классифицированному грануляту добавляли текучие порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулярной) (10 вес.%), стеарата магния (0,5 вес.%) и оставшегося кросповидона. Смесь затем перемешивали и прессовали в таблетки с помощью соответствующих инструментов и оборудования для прессования таблеток.

Нанесение нижнего слоя покрытия:
Гидроксипропилметилцеллюлозу (10 вес.%) смешивали с очищенной водой до получения раствора. Таблетки-ядра разделяли приблизительно на равные части и наносили на них покрытие распылением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Операцию производили на перфорированном поддоне для нанесения покрытия.

Нанесение покрытия на таблетки-ядра:
Смесь Color Mixture White (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана) смешивали с очищенной водой до получения покрывающей суспензии. Таблетки с нанесенным нижним слоем покрытия разделяли приблизительно на равные части и наносили на них покрытие распылением покрывающей суспензии, описанной выше. Операцию производили на перфорированном поддоне для нанесения покрытия.

Таблетки с нанесенным на них покрытием слегка опыливали карнаубским воском и отпечатывали на них соответствующие опознавательные знаки.

Пример 2
Процесс, в основном описанный выше в примере 1, повторяли с использованием следующих ингредиентов для получения фармацевтически элегантных композиций в форме таблеток, содержащих 1, 2,5, 5, 7,5 и 10 мг 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина соответственно, на таблетку:
1 мг 2-метил-4-(4-метил-1-пипеpaзинил)-10H-тиенo[2,3-b] [1,5]бензодиазепина на таблетку:
названия ингредиентов - количество (мг на таблетку)
активный ингредиент
2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 1,0
прочие ингредиенты
Лактоза - 67,43
Гидроксипропилцеллюлоза - 3,40
Кросповидон - 4,25
Микрокристаллическая целлюлоза - 8,50
Стеарат магния - 0,42
Нижний слой покрытия
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,70
покрытие
Color Mixture White - 3,47
глянцевый слой
Карнаубский воск - следы
отпечаток
Пищевые синие чернила - следы
2,5 мг таблетки 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н- тиено[2,5-b][1,5] бензодиазепина:
Названия ингредиентов - количество (мг на таблетку)
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 2,5
прочие ингредиенты
Лактоза - 102,15
Гидроксипропилцеллюлоза - 5,20
Кросповидон - 6,50
Микрокристаллическая целлюлоза - 13,00
Стеарат магния - 0,65
нижний слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,60
покрытие
Color Mixture White - 5,30
глянцевый слой
Карнаубский воск - следы
отпечаток
Пищевые синие чернила - следы
5,0 мг таблетки 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиенo[2,3-b][1,5] бензoдиaзепинa:
названия ингредиентов - количество (мг на таблетку)
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 5,0
прочие ингредиенты
Лактоза - 156,00
Гидроксипропилцеллюлоза - 8,00
Кросповидон - 10,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,00
Стеарат магния - 1,00
нижний слой покрытия
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,00
покрытие
Color Mixture White - 8,16
глянцевый слой
Карнаубский воск - следы
отпечаток
Пищевые синие чернила - следы
7,5 мг таблетки 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина:
названия ингредиентов - количество (мг на таблетку)
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин - 7,50
прочие ингредиенты
Лактоза - 234,00
Гидроксипропилцеллюлоза - 12,00
Кросповидон - 15,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,00
Стеарат магния - 1,50
нижний слой
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6,00
покрытие
Color Mixture White - 12,24
глянцевый слой
Карнаубский воск - следы
отпечаток
Пищевые синие чернила - следы
10,0 мг таблетки 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина:
название ингредиентов - количество (мг на таблетку)
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 10,00
прочие ингредиенты
Лактоза - 312,00
Гидроксипропилцеллюлоза - 16,00
Кросповидон - 20,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 40,00
Стеарат магния - 2,00
нижний слой покрытия
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,00
покрытие
Color Mixture White - 16,32
глянцевый слой
Карнаубский воск - следы
отпечаток
Пищевые синие чернила - следы
Пример 4
Порошкообразная лекарственная форма
Порошкообразную лекарственную форму изготавливали путем смешивания активного ингредиента с кремниевым крахмалом и заполнения этой смесью твердых желатиновых капсул.

на 300 мг капсулу
Соединение настоящего изобретения - 30,0 мг
Кремний - 2,9 мг
Текучий крахмал - 267,1 мг
Пример 5
Таблетированная лекарственная форма
Таблетированную форму изготавливали путем гранулирования активного ингредиента с подходящим разбавителем, смазывающим агентом, дезинтегратором и связующим агентом и прессования.

Соединение настоящего изобретения - 10,0 мг
Стеарат магния - 0,9 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 75,0 мг
Повидон - 15,0 мг
Крахмал, непосредственно прессующийся - 204,1 мг
Пример 6
Водная лекарственная форма для инъекций
Водную лекарственную форму для инъекций активного ингредиента изготавливали в виде лиофилизированной массы для растворения в подходящем стерильном разбавителе перед употреблением (до общего объема 10 мл).

Соединение настоящего изобретения контактировало с маннитом, H хлористоводородной кислотой и/или H гидроксидом натрия для получения pH 5-5,5.

Соединение настоящего изобретения - 20,0 мг
Маннит - 20,0 мг
H хлористоводородная кислота и/или H гидроксид натрия для получения pH 5-5,5.

Пример 7
Лекарственная форма с контролируемым высвобождением
Лекарственную форму с контролируемым высвобождением для внутримышечных инъекций формировали из стерильной суспензии микронизированного активного ингредиента в масляном носителе.

Соединение настоящего изобретения - 50,0 мг
Стеарат алюминия - 0,04 мг
Кунжутное масло - 2 мл
Пример 8
Лекарственная форма в виде капсул
Лекарственную форму изготавливали путем смешивания активного ингредиента с кремниевым крахмалом и крахмалом и заполнения этой смесью твердых желатиновых капсул.

на 300 мг капсулу
Соединение настоящего изобретения - 2,5 мг
Текучий крахмал с 0,96% кремния 220 - 222,5 мг
Текучий крахмал - 75,0 мг
Пример 9
Гранулы 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина
Гранулы изготавливают путем смешивания маннита и гидроксипропилметилцеллюлозы в миксере с высокой степенью дробления; гранулирования с водной суспензией 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензoдиaзепина и полисорбатом 20; затем классифицировали во влажном состоянии с последующим высушиванием в сушилке с псевдоожиженным слоем. Последние классифицировали в сухом состоянии и повторно смешивали перед упаковкой.

1а. Саше 250 мг
ингредиент - мг на саше
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 250
прочие ингредиенты
Маннит - 234,97
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 срз - 12,50
Полисорбат 20 - 0,028
Ib. Саше 750 мг
ингредиент - мг на саше
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 750
прочие ингредиенты
Маннит - 704,93
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 срз - 37,49
Полисорбат 20 - 0,08
1с. Саше 1000 мг
ингредиент - мг на саше
активный ингредиент
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин - 1000
прочие ингредиенты
Маннит - 939,90
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 срз - 49,99
Полисорбат 20 - 0,11
Наиболее предпочтительно, чтобы такие гранулы контактировали с кислой средой, если желательно изготовление суспензии или раствора.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии и психиатрии. Млекопитающему вводят эффективное количество 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 2 с. и 12 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения нарушения познавательной функции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, в котором нарушение познавательной функции является следствием болезни Альцгеймера. 3. Способ по п.1, в котором 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин представляет собой практически чистую форму 1 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, имеющую следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, полученную на дифрактометре Sieman's D5000, где d представляет межплоскостное расстояние: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432; 2,6007. 4. Способ по п.3, в котором нарушение познавательной функции является следствием болезни Альцгеймера. 5. Способ по п.1, в котором эффективное количество составляет от 1-20 мг в день. 6. Способ паллиативного лечения нарушения познавательной функции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли. 7. Способ по п.6, в котором указанное нарушение познавательной функции является следствием болезни Альцгеймера. 8. Способ по п.6, в котором указанное нарушение познавательной функции связано с ВИЧ-инфекцией. 9. Способ по п.7, в котором паллиативно лечат прогрессирующую потерю памяти, снижение способности к логическим рассуждениям, ослабление инициативности, излишнюю патологическую отвлекаемость, распознавание ощущений, преувеличенные или карикатурные индивидуальные черты. 10. Способ по п.6, в котором 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин представляет практически чистую форму 1, имеющую следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, полученную на дифрактометре Sieman's D5000, где d представляет собой межплоскостное расстояние: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432; 2,6007. 11. Способ по п.10, в котором указанное нарушение познавательной функции является следствием болезни Альцгеймера. 12. Способ по п.10, в котором указанное нарушение познавательной функции связано с ВИЧ-инфекцией. 13. Способ по п.10, в котором паллиативно лечат ослабление инициативности, излишнюю патологическую отвлекаемость, нарушение распознавания ощущений, преувеличенные или карикатурные индивидуальные черты. 14. Способ по п.6, в котором эффективное количество составляет 1-20 мг в день.