Изобретение относится к области фармацевтической науки, и изобретением предлагается усовершенствованный кишечный препарат антидепрессивного средства - дульоксетина.
Дульоксетин, проходящий в настоящее время клинические исследования, является потенциальным антидепрессивным средством. См., например, Wong и др. Neuropsych opharmacology, 8, 23 - 33 (1993), в которой соединение обозначено исследователями шифром IV 248686. Дульоксетин - это (+)-N-метил-3- (1-нафталинилокси)-2-тиофениропанамин, и обычно соединение применяют в виде его гидрохлоридной соли. В данном описании название "дульоксетин" относится к гидрохлоридной соли только что указанного энантиомера.
Кишечные фармацевтические препараты изготавливают таким образом, что препарат проходит неизменным через желудок больного, но после того, как препарат покидает желудок и попадает в тонкий кишечник, происходит быстрое растворение препарата с выделением активного компонента. Подобные препараты давно известны и обычно имеют вид таблеток или гранул, в которых активный компонент находится во внутренней части таблетки или гранулы, заключенной в пленку или оболочку из "кишечного покрытия", нерастворимого в кислотной среде, например в желудке, и растворимого в почти нейтральной среде, например в тонком кишечнике.
Существующие дозированные формы дульоксетина и его клинические исследования показали, что желательно его приготовление в кишечной форме вследствие показателей стабильности дульоксетина в кислых растворах и что гранулированные препараты предпочтительнее таблетированных. Последний вывод сделан на основании исследований биодоступности, показавших более устойчивый характер распределения в плазме после приема гранул. Кроме того, при изготовлении обычных кишечных препаратов возникают определенные затруднения.
Наиболее важно, что дульоксетин, как обнаружено, реагирует со многими кишечниками покрытиями с образованием медленно растворимых или даже нерастворимых покрытий. Вследствие такой неожиданной перекрестной реакционноспособности найдено, что препараты в гранулированной форме обеспечивают недостаточный профиль выделения лекарства и его низкую биодоступность.
Кроме того, обнаружено, что особенно трудно приготовить тонкокишечные препараты с повышенным содержанием лекарственного средства так, чтобы при этом не происходило некоторое выделение дульоксетина в кислой среде, т.е. возникла возможность или вероятность выделения лекарства в желудке в противоположность намеченному способу введения.
Настоящее изобретение возникло в результате попыток решить вышеуказанные и другие проблемы с созданием усовершенствованного препарата дульоксетина.
Настоящим изобретением даются кишечные гранулы дульоксетина, состоящие из a) ядра, включающего дульоксетин и фармацевтически приемлемый носитель; b) необязательного разделяющего слоя; c) тонкокишечного слоя, состоящего из ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и фармацевтически приемлемого наполнителя; d) необязательного завершающего слоя.
Изобретением предлагается также способ получения кишечных гранул дульоксетина. Способ состоит из стадий: a) создание ядра, содержащего дульоксетин и фармацевтически приемлемый носитель; b) необязательного нанесения на ядро разделяющего слоя, состоящего из фармацевтически приемлемого наполнителя; c) нанесения тонкокишечного слоя, состоящего из АСГПМЦ и фармацевтически приемлемого наполнителя, причем АСГПМЦ наносят в виде водного раствора или суспензии в аппарате, работающем по типу псевдоожиженного слоя; d) необязательного нанесения завершающего слоя.
В данном описании все цифровые значения процентов, отношений, соотношений и т.п., если нет особых указаний, даны в единицах массы. Значения соотношений в кишечном продукте относятся к продукту в сухом состоянии после удаления воды, в которой растворяют или диспергируют многие компоненты.
Разнообразные компоненты и слои, образующие гранулы, рассматриваются по отдельности ниже вместе со способами добавления различных компонентов с целью создания гранул дульоксетина.
Предпочтительное для гранул ядро получают нанесением содержащего дульоксетин слоя на инертный шарик. Применение таких инертных шариков обычно для фармацевтической промышленности, и их получение в промышленно развитых странах не составляет труда. Особенно предпочтительны шарики, приготовленные из крахмала и сахарозы и предназначенные для использования в кондитерской и фармацевтической промышленности. Однако могут применяться шарики из любого фармацевтически приемлемого наполнителя, в том числе, например, из микрокристаллической целлюлозы.
Основным показателем инертных шариков является их инертность как в отношении дульоксетина и других образующих гранулу наполнителей, так и в отношении больного, который принимает эту гранулу.
Размер шариков, разумеется, зависит от требуемого размера изготовляемой гранулы. Как правило, размер гранул может быть меньше 0,1 мм или их размер может достигать 2 мм. Для изготовления гранул в рекомендуемом интервале размера диаметра 0,5 - 1,5 мм предпочтительны шарики размером 0,3 - 0,8 мм.
Во всех случаях рекомендуется, чтобы шарики отличались узким распределением по размеру, поскольку это важно для достижения однородности различных наносимых покрытий, а также однородности конечного продукта. К примеру, шарики могут быть охарактеризованы как имеющие размер частиц в интервале 18 - 20 меш (стандарт США), 20 - 25 меш США или 25 - 35 меш США, что обеспечивает приемлемое распределение по размеру для различных абсолютных размеров. Применяемое количество шариков, очевидно, зависит от массы и толщины наносимых слоев; как правило, на долю шариков приходится 15 - 70 процентов от массы продукта. Более предпочтительно, если загрузка шариков составляет 35 - 65 процентов от массы продукта.
Если изготовление гранул начинают с инертных шариков, в этом случае шарики покрывают дульоксетином в таком количестве, что конечная концентрация лекарства в гранулах, как правило, составляет 1 - 15 процентов. Разумеется, количество дульоксетина зависит от необходимой дозы лекарственного средства и от количества назначенных для приема гранул. Доза дульоксетина находится в пределах 1 - 50 мг, более обычно 5 - 20 мг, что равно обычному количеству содержащихся в желатиновых капсулах гранул.
Сравнение объемов желатиновых капсул и целевых доз подводит фармацевта к интервалу концентраций дульоксетина в пределах 1 - 15% для продукта настоящего изобретения.
Необходимо обратить внимание на размер частиц дульоксетина. Соединение может быть осаждено в виде иглоподобных кристаллов, размер которых может быть довольно значительным. Нанесение на шарики покрытия из дульоксетина в виде больших иглоподобных кристаллов может оказаться затруднительным, в связи с чем рекомендуется молоть или каким-то иным образом уменьшать размер частиц дульоксетина до менее чем 50 мкм перед его использованием в продукте и способе настоящего изобретения.
Обычный путь нанесения на шарики покрытия дульоксетина - это способ "порошкового нанесения покрытия", в котором шарики увлажняют липкой жидкостью или связующим средством, затем добавляют порошок дульоксетина и смесь сушат. Такой способ постоянно используется в практике промышленной фармации, и имеется оборудование для его реализации.
Такое оборудование используют на практике на некоторых стадиях способа настоящего изобретения, в связи с чем оно более подробно обсуждается ниже. Исторически такой способ проводят в обычных противнях для нанесения покрытия, аналогичных тем, что применяют для нанесения покрытия из сахара. Данный способ может быть использован и для получения гранул, но применимое в нем оборудование малоэффективно с точки зрения протекания воздушного потока и осушающей способности, что ограничивает скорость нанесения покрытия и может привести к увеличению времени обработки с целью свести к минимуму агломерацию.
Или же продукт настоящего изобретения может быть получен в оборудовании с псевдоожиженным слоем (применением роторного реактора) или в оборудовании с вращающейся пластиной, например CF-гранулятора Фрейнда (Вектор Корпорейшн, Марион, Айова). Оборудование с вращающейся пластиной обычно представляет собой цилиндр, дно которого образовано вращающейся пластиной. Массу частиц, на которые наносят покрытия, приводят в движение за счет трения частиц между неподвижными стенками цилиндра и его вращающимся дном. Для сушки массы могут быть предусмотрены средства подачи теплого воздуха, и масса может опрыскиваться жидкостью и в случае применения псевдоожиженного слоя масса может быть сбалансирована относительно скорости сушки.
В случае применения способа порошкового нанесения покрытия, как в данном случае, массу гранул поддерживают в липком состоянии, и налипающий на гранулы порошок (в данном случае порошок дульоксетина) добавляют непрерывно или периодически. После добавления всего количества дульоксетина опрыскивание прекращают, и массу оставляют сушиться в потоке воздуха. Может оказаться удобным или выгодным добавление к дульоксетину инертного порошка.
В слой дульоксетина могут быть добавлены и дополнительные твердые вещества. Такие твердые вещества могут быть добавлены с целью облегчения нанесения покрытия с улучшением текучести, уменьшением статического заряда, увеличением объема и образованием гладкой поверхности. Могут быть использованы такие инертные вещества, как тальк, каолин и диоксид титана, смазки, например стеарат магния, мелко помолотый диоксид кремния, кросповидон и β-лактоза. Количества таких веществ находятся в интервале от нескольких десятых от 1% на весь продукт и вплоть до 20% на весь продукт. Для создания гладкой поверхности размер частиц подобных веществ должен быть небольшим, менее 50 мкм.
Налипание дульоксетина на шарики осуществляют опрыскиванием фармацевтического наполнителя: липкого адгезива во влажном состоянии, но превращающегося при высыхании в прочно связанную пленку. Фармацевты знают и обычно применяют многие такие вещества, большинство из которых является полимерами. Рекомендуемые полимеры включают: гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Кроме того, подобные вещества включают, например: метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, камедь акации и желатин. Количество адгезивного наполнителя находится в интервале от нескольких десятых процента до 5% на продукт, и по большей части зависит от количества наносимого на шарики дульоксетина.
Дульоксетин может быть также нанесен на шарики путем опрыскивания взвесью, содержащей дульоксетин в растворе наполнителей для слоя дульоксетина, растворенного или суспендированного в достаточном для разбрызгивания взвеси количестве воды. Такая взвесь может быть помолота в мельнице, приспособленной для размола суспензий, с целью уменьшения размера частиц дульоксетина. Размол в виде суспензий предпочтителен, поскольку при этом избегают образования пыли и проблем загрязнения, возникающих при помоле сухих порошков лекарственных средств. Рекомендуемым способом нанесения такой суспензии является классический фармацевтический способ нанесения покрытия в устройстве с псевдоожиженным слоем, например колонне Вюрстера, представляющей собой простой вертикальный цилиндр с проницаемым для воздуха дном, снабженный разбрызгивающей в восходящем направлении форсункой, расположенной непосредственно выше дна, или форсункой для опрыскивания в нисходящем направлении, смонтированной над массой продукта. В цилиндр загружают частицы, на которые наносится покрытие, для суспендирования массы частиц через дно цилиндра в достаточном объеме продувается воздух и масса опрыскивается наносимой жидкостью. Температура псевдоожижающего воздуха сбалансирована относительно скорости опрыскивания таким образом, что в момент создания на гранулах или таблетках покрытия в их массе поддерживается необходимый уровень влажности и липкости.
А с другой стороны, ядро может представлять монолитную частицу, в которую введен дульоксетин. Подобные ядра могут быть приготовлены методами гранулирования, широко распространенными в фармацевтике, в частности, для получения гранулированного продукта для прессованных таблеток. Размер ядер слишком мал, чтобы их можно было получить методами прессования, но ядра могут быть приготовлены смешиванием дульоксетина с массой фармацевтических наполнителей, увлажнением массы водой или растворителем, сушкой и размельчением массы в частицы размером в интервале, указанном выше для инертных шариков. Все это может быть осуществлено методами экструзии и марумеризации.
Ядра для гранул, кроме того, могут быть получены смешиванием дульоксетина в необходимой концентрации с обычными фармацевтическими компонентами и образованием из смеси ядер требуемого размера стандартными методами или способом R.E. Sparks и др., патенты США 5019302 и 5100592.
Разделяющий слой между содержащим дульоксетин ядром и тонкокишечным слоем является необязательным, но рекомендуемым признаком препарата. Назначение разделяющего слоя при его наличии заключается в создании гладкой основы для нанесения кишечного слоя, в продлении сопротивляемости гранул кислотному воздействию, в улучшении стабильности ингибированием какого-либо взаимодействия между лекарственным средством и кишечным полимером в кишечном слое и в повышении стабильности путем защиты лекарственного средства от воздействия света.
Сглаживающая функция разделяющего слоя - чисто механическая, и назначение слоя заключается в улучшении нанесения кишечного слоя и в исключении тонких участков, вызванных имеющимися на ядрах выступами и неоднородностями. Соответственно, чем более гладким и лишенным неоднородностей изготовлено ядро, тем меньше материала требуется для создания разделяющего слоя, и требования к сглаживающим характеристикам разделяющего слоя могут быть вовсе исключены из рассмотрения, если размер частиц дульоксетина чрезвычайно мал, а форма ядра как можно ближе приближается к истинно сферической.
Обнаружено, что при добавлении в разделяющий слой фармацевтически приемлемого сахара устойчивость гранулы к воздействию кислот неожиданно заметно возрастает. Такой сахар соответственно может быть включен в наносимый на шарики разделяющий слой, как в виде порошковой смеси, так и в растворе в виде части наносимой опрыскиванием жидкости. Содержащий сахар разделяющий слой позволяет снизить количество тонкокишечного полимера, необходимого для создания определенного уровня устойчивости к кислотам. Тем самым значительно снижается стоимость конечного препарата настоящего изобретения. Применение кишечного полимера в меньших количествах не только снижает стоимость материала и время обработки, но, кроме того, уменьшает количество полимера, способного вступить в реакцию с дульоксетином. Подавление какого-либо взаимодействия типа ядро - кишечный слой - явление чисто механическое. Разделяющий слой физически не допускает прямого контакта компонентов ядра и слоев друг с другом. В отдельных случаях разделяющий слой может также служить диффузионным барьером, препятствующим миграции компонентов ядра и кишечного слоя, растворенных в содержащейся в продукте влаге.
Кроме того, разделяющий слой может быть использован в качестве светового барьера приданием ему непрозрачности введением таких агентов, как диоксид титана, оксиды железа и т.п.
В целом, разделяющий слой состоит из связующих или полимерных материалов и тонко измельченных порошковых наполнителей, выполняющих роль присадок. При использовании в разделяющем слое сахара его наносят в виде водного раствора, являющегося частью или всем связующим материалом, скрепляющим разделяющий слой. Кроме сахара или вместо него в разделяющем слое может быть использован полимерный материал. К примеру, для повышения липкости и связующей способности разделяющего слоя в нем могут применяться небольшие количества таких веществ, как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.
Кроме того, рекомендуется для повышения гладкости и твердости связующего слоя добавлять в него наполняющие присадки. В качестве фармацевтических наполнителей в широком смысле приемлемы такие вещества, как тонко измельченный тальк, диоксид кремния и т.п., которые могут быть добавлены с учетом обстоятельств с наполнением и сглаживанием разделяющего слоя.
Как правило, количество сахара в разделяющем слое находится в интервале 2-10% на продукт, если вообще применяют сахар, количество полимерного или иного липкого материала может находиться в интервале 0,1-5%. Количество наполнителя, например талька, должно быть в интервале 5-15% в пересчете на массу конечного продукта.
Разделяющий слой может быть нанесен разбрызгиванием водного раствора сахара и полимерного материала и распылением наполнителя способом, приведенным для получения слоя дульоксетина. Однако гладкость и однородность разделяющего слоя могут быть улучшены тщательным диспергированием наполнителя в виде суспензии в растворе сахара и/или полимерного материала с последующим нанесением суспензии опрыскиванием на ядро и сушкой в оборудовании, описанным выше в связи с получением ядер со слоями дульоксетина.
Кишечный слой состоит из тонкокишечного полимера, выбор которого определяется его совместимостью с дульоксетином, обсуждаемой выше. Полимер должен содержать очень небольшое количество групп карбоновой кислоты на единицу массы или на повторяющееся звено полимера. Рекомендуемым полимером является ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), определяемый как содержащий не менее 4% и не более 28% групп янтарной кислоты, являющихся единственными свободными карбоксильными группами в соединении. См. Стандарты на фармацевтические компоненты Японии, 1991, стр. 1216-1221, Стандарт N 19026. АСГПМЦ производится фирмой Шин-Этцу Кемикл Ко., Лтд, под фирменным наименованием АКВОАТ. Продукт производится двух типов по размеру частиц и в трех интервалах молекулярной массы. В примерах настоящего описания применяется АСГПМЦ типа L со среднечисленной молекулярной массой 93000, но, как ожидается, применимы и АСГПМЦ других типов.
Кишечные полимеры могут быть нанесены в виде покрытия из водных суспензий или из растворов в водных и органических растворителях. Нанесение из органических растворителей в настоящее время в фармацевтической промышленности не рекомендуется вследствие стоимости растворителя и проблем, связанных как с отводом паров растворителя, так и с выделением испаренного растворителя. Соответственно, никакого подробного обсуждения нанесения кишечного слоя из органического растворителя в данном описании не приводится, хотя фармацевты знают, что такое нанесение в принципе возможно, если тому благоприятствуют обстоятельства.
При нанесении кишечного покрытия в виде водной суспензии часто возникает проблема получения однородной связующей пленки. В связи с этим очень рекомендуется применять полимер с чрезвычайно небольшим размером частиц или размалывать частицы полимера до тонкого размера. Полимер может быть размолот либо в сухом состоянии, например, в пневмомельнице или для приготовления суспензии полимер измельчают в виде взвеси. Измельчение взвеси в целом предпочтительнее, поскольку позволяет, в частности, на этом же этапе измельчать и наполнитель, составляющий часть кишечного слоя. Размер частиц кишечного полимера рекомендуется уменьшать в среднем до 1-5 мкм, предпочтительно не более 3 мкм.
При нанесении кишечного полимера в виде суспензии важно, чтобы суспензия оставалась гомогенной и не возникало условий, способствующих агломерации полимера. Меры предосторожности при этом включают постоянное осторожное перемешивание суспензии без интенсивного перемешивания, ведущего к образованию пены, и создание условий, при которых исключается застаивание суспензии, например, в местах возникновения завихрений в корпусе распылителя или в подающих трубах большого размера. Часто агломерация полимера в виде суспензии наступает при перегреве суспензии, и в отдельных случаях решающая температура не превышает и 30oC. Поскольку форсунки распылителя и трубопроводы обычного оборудования для процессов в псевдоожиженном слое подвергаются воздействию горячего воздуха, необходимо принять меры для быстрого продвижения суспензии через оборудование с охлаждением труб и форсунок. При использовании, в частности, АСГПМЦ суспензию перед нанесением рекомендуется охладить ниже 20oC, а также охладить трубы и форсунки прокачиванием через них небольшого количества холодной воды перед накачиванием суспензии и, кроме того, применять подающие трубы настолько небольшого диаметра, насколько это допускает скорость опрыскивания, с обеспечением тем самым быстрого продвижения суспензии в трубах.
Однако предпочтительно там, где это возможно, наносить тонкокишечный полимер в виде водного раствора. В случае АСГПМЦ растворению полимера способствует его нейтрализация, предпочтительно аммиаком. Нейтрализация полимера может быть достигнута простым добавлением аммиака, предпочтительно добавлением водного гидроксида аммония к суспензии полимера; полная нейтрализация, приводящая к полному растворению полимера, происходит при pH 5,7-5,9. Хорошие результаты получают и при частичной нейтрализации полимера, т.е. при добавлении менее чем эквивалентного количества аммиака. В этом случае полимер, оставшийся не нейтрализованным, находится в суспендированном виде в растворе нейтрализованного полимера. Как отмечалось ранее, при использовании последнего способа важно, очевидно, регулировать размер частиц полимера.
Применением нейтрализованного полимера более легко получают гладкий связующий кишечный слой, чем в случае применения суспендированного полимера, а применение частично нейтрализованного полимера обеспечивает промежуточную степень гладкости и связующей способности. В частности, при нанесении кишечного слоя на очень гладкий разделяющий слой прекрасные результаты могут быть получены применением частично нейтрализованного кишечного полимера.
Степень нейтрализации может меняться в широком интервале без нежелательного влияния на результаты и легкость операции. К примеру, в настоящем изобретении рекомендуется работать при степени нейтрализации в интервале 25-100%. Другим рекомендуемым для нейтрализации интервалом является интервал 45-100%, и еще одним рекомендуемым интервалом является интервал 65-100%. Рекомендуется также для нейтрализации интервал 25-65%. Найдено, однако, что кишечный полимер в полученном продукте после сушки нейтрализован в меньшей степени, чем при нанесении. При нанесении нейтрализованного или частично нейтрализованного АСГПМЦ его степень нейтрализации в конечном продукте составляет 0-25%, более предпочтительно 0-15%.
Для получения лучших результатов применение большинства кишечных полимеров требует добавления пластификаторов. В случае АСГПМЦ рекомендуемым пластификатором является триэтилцитрат, применяемый в количестве 15-30% на количество кишечного полимера при его нанесении в виде водной суспензии. Если применяют нейтрализованный АСГПМЦ, пластификатор требуется в меньшем количестве или вовсе не требуется.
Кроме того, обычно применяются в меньших количествах такие компоненты, как противопенная добавка, суспендирующие средства, если полимер применяют в суспендированном виде, и поверхностно-активные вещества, способствующие получению гладкой пленки. К примеру, обычно применяются силиконовые противопенные добавки, поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, лаурилсульфат и т.п., и суспендирующие средства, например карбоксиметилцеллюлоза, растительные камеди т.п., в общих для них количествах вплоть до 1% на продукт.
Кишечный слой обычно наполняют порошком наполнителя, например тальком или гидратированным гидроксидом кремния, с целью увеличения толщины слоя, придания ему прочности, уменьшения статического заряда и уменьшения слипания частиц. Такие твердые добавки могут быть внесены в смесь тонкокишечного полимера в количестве 5-30% на конечный продукт, в то время как количество самого тонкокишечного полимера обычно находится в интервале 10-30%, более предпочтительно 15-25%.
Нанесение кишечного слоя на гранулы осуществляют по той же вышеприведенной методике с применением оборудования для процессов в псевдоожиженном слое с одновременным разбрызгиванием раствора или суспензии тонкокишечного полимера и сушкой теплым воздухом. Температура осушающего воздуха и температура циркулирующей массы гранул должны находиться в интервале, рекомендованном изготовителем кишечного полимера.
Возможно также включение в кишечный слой придающего непрозрачность средства, в данном случае для защиты дульоксетина от света. Наиболее эффективными и обычно применяемыми в фармацевтике придающими непрозначность средствами являются оксиды титана и железа. Количество такого средства находится в интервале до 15% на массу продукта, предпочтительно в интервале 2 - 10%, и его применение определенно повышает фармацевтическую привлекательность гранул и еще более улучшает стабильность продукта.
Завершающий слой поверх кишечного слоя не всегда обязателен, но часто улучшает внешний вид продукта, облегчает его обработку, в том числе и машинную, и хранение, а также может придать продукту дополнительные преимущества. Простейший завершающий слой представляет собой небольшое количество, менее 1% антистатика, например талька или диоксида силикона, просто напыленного на поверхность гранул. Другой простой завершающий слой представляет собой небольшое количество (около 1%), воска, например пчелиного воска, наплавленного на циркулирующую массу гранул с еще большим сглаживанием гранул, снижением статического заряда, предотвращением какой-либо тенденции к слипанию гранул друг с другом и повышением гидрофобности поверхности.
Более сложный завершающий слой может состоять из наносимых опрыскиванием ряда компонентов. К примеру, может быть нанесен тонкий слой полимерного материала, например гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и т.п., в количестве, например, от нескольких десятых процента до 3%. Полимерный материал может также включать суспензию создающего непрозрачность средства, наполнителя, например талька или красителя, в частности непрозрачного тонкопомолотого красящего средства, например красного или желтого оксида железа. Такой слой быстро растворяется в желудке, но при этом кишечный слой продолжает защищать дульоксетин. Завершающий слой служит дополнительной мерой придания гранулам фармацевтической привлекательности и их защиты от механических повреждений.
Завершающий слой, наносимый на продукт настоящего изобретения, по существу, принадлежит к типу покрытий, обычно применяемых в фармацевтике для сглаживания, герметизации и окрашивания тонкокишечных продуктов, и такие слои могут быть приготовлены и нанесены обычным путем.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение ряда различных кишечных гранул, охватываемых объемом настоящего изобретения. Цель примеров дать читателю дополнительную информацию о кишечных гранулах настоящего изобретения и способах их получения; дополнительные варианты в объеме изобретения очевидны для специалиста так же, как и способы получения.
В каждом примере вначале приводится перечень материалов, в котором указывается количество каждого компонента, используемого для получения одной единичной дозы гранул. После перечня материалов следует описание способа получения с указанием оборудования и размера загрузки, применяемой на каждом этапе.
Пример 1.
10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Микрокристаллическая целлюлоза, 32-42 меш - 30,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
β-Лактоза - 48,77
Сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) - 6,00
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,72
Тальк - 8,00
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,20
Полиэтиленгликоль 6000 - 4,60
Тальк - 13,90
Диоксид титана - 1,20
Кишечный слой:
АСГПМЦ-1Г, Шин-Этцу, средний размер частиц 5 мкм - 44,70
Триэтилцитрат - 10,70
Тальк - 13,40
Завершающий слой:
Белый пчелиный воск - 1,90
Гидратированный диоксид кремния - 0,40
Всего - 196,72 мг
Слой дульоксетина наносят на шарики в CF грануляторе при загрузке в 3,6 кг. В минимальном количестве воды растворяют гидроксипропилцеллюлозу и раствором медленно опрыскивают перемешиваемую загрузку шариков с импульсным добавлением в виде смеси дульоксетина, лактозы и кросповидона со скоростью, при которой происходит налипание смеси на шарики без потерь на образование пыли. После окончательного образования слоя дульоксетина таким же путем добавляют тальк и шарики сушат 1,5 часа в печи при 55oC, после чего просеивают через сита с отверстиями между 20 и 42 меш.
Затем в колонне Вюрстера (Юни-Глэтт, Гэтт Эир Текникс, Инк., Рамзей, Н. Дж. ) наносят разделяющий слой. Гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль растворяют в воде и в растворе диспергируют с помощью гомогенизатора тальк и диоксид титана. Полученной суспензией в колонне Вюрстера опрыскивают просеянные шарики.
Суспензию кишечного покрытия готовят первоначальным растворением триэтилцитрата в воде, охлаждением раствора до 15oC и получением 7% (мас./об.) суспензии АСГПМЦ-LF в охлажденном растворе. Медленно добавляют АСГПМЦ-LF и тальк, приняв меры, чтобы избежать вспенивания или образования агрегатов полимера. Затем частично образованные гранулы загружают в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, снабженном колонной Вюрстера. Загрузку псевдоожижают воздухом при 70-80oC и опрыскивают кишечной суспензией, приняв меры, чтобы температура жидкости не превышала 25oC, и установив такие скорость опрыскивания и воздушного потока, при которых обеспечивается необходимое перемешивание и не происходит агломерации. По окончании прибавления воздух продолжают пропускать еще 30 минут для сушки загрузки.
И наконец, добавлением к продукту в псевдоожиженном слое при 60oC пчелиного воска создают завершающий слой. После охлаждения к гранулам добавляют гидратированный диоксид кремния и перемешивают в колонне Вюрстера. Загрузку охлаждают и продуктом заполняют желатиновые капсулы номер 3.
Пример 2.
10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Микрокристаллическая целлюлоза, 32 - 42 меш - 30,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
β-Лактоза, размер частиц 5 мкм - 41,27
Сшитый поливинилпирролидон - 6,00
Стеарат магния - 1,2
Коллоидный диоксид кремния - 0,30
Тальк - 1,50
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,62
Разделяющий слой:
Тальк - 18,50
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,16
Тонкокишечный слой:
АСГПМЦ-1 Г, размер частиц 3 мкм - 34,30
Полуторный олеат сорбита - 0,0002
Триэтилцитрат - 6,90
Тальк - 10,30
Завершающий слой:
Диоксид титана - 8,66
Тальк - 4,33
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,25
Всего - 179,42 мг
Продукт изготовлен по существу по той же методике, что и продукт примера 1. Слой дульоксетина наносят в CF грануляторе при загрузке размером в 5,5 кг. Все компоненты слоя дульоксетина за исключением дульоксетина, лактозы и талька растворяют или суспендируют в воде и жидкостью медленно опрыскивают циркулирующие шарики и используют для налипания дульоксетина, лактозы и талька в создании слоя дульоксетина.
Аналогичным образом в CF грануляторе создают разделяющий слой. Гидроксипропилцеллюлозу растворяют в воде и раствор применяют для налипания талька поверх слоя дульоксетина.
Кишечный слой создают в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженном верхней системой опрыскивания, при величине загрузки 1,3 кг. По методике примера 1 в воде растворяют полуторный олеат сорбита вместе с триэтилцитратом и измельченный АСГПМЦ-LF осторожно диспергируют и суспендируют в охлажденном растворе для опрыскивания в псевдоожиженном слое, поддерживая температуру жидкости ниже 15oC. Температура псевдоожижающего воздуха 70-80oC. После добавления АСГПМЦ-LF и талька полностью загрузку сушат и также в грануляторе с псевдоожиженном слое наносят завершающий слой. Все компоненты завершающего слоя растворяют или суспендируют в воде и суспензией опрыскивают загрузку при температуре псевдоожижающего воздуха 70-80oC.
И наконец, полученным продуктом заполняют желатиновые капсулы N 3.
Пример 3.
10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 24-32 меш - 50,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
β-Лактоза - 47,77
Сшитый проливинилпирролидон - 7,00
Поливинилпирролидон - 0,53
Разделяющий слой:
Гидроксипропилцеллюлоза - 7,00
Тальк - 14,00
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF, Шин-Этцу, средний размер частиц 3 мкм - 31,70
Триэтилцитрат - 6,60
Тальк - 4,70
Диоксид титана - 4,70
Додецилбензолсульфонат натрия - 0,30
Завершающий слой:
Диоксид титана - 4,20
β-Лактоза - 4,20
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,40
Порошковый слой:
Тальк - 0,50
Всего - 196,83 мг
Продукт получен в CF грануляторе по существу по методике, приведенной в примере 1. Порошковый слой наносят после сушки продукта в простом вращающемся лотке без подачи воздуха. Каждый дозой конечных гранул заполняют желатиновые капсулы N 3.
Пример 4.
10 мг дульоксетина (основание)/гранулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 24-32 меш - 50,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
β-Лактоза - 44,77
Сшитый поливинилпирролидон - 7,00
Поливинилпирролидон - 0,56
Тальк - 3,00
Разделяющий слой:
Поливинилпирролидон - 2,44
Тальк - 18,00
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF, размер частиц 3 мкм - 30,70
Триэтилцитрат - 6,40
Додецилбензолсульфонат натрия - 0,30
Тальк - 4,60
Диоксид титана - 4,60
Завершающий слой:
Диоксид титана - 1,00
β-Лактоза - 3,80
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,80
Порошковый слой:
Тальк - 0,50
Всего - 192,80 мг
Продукт получен по существу по методике примера 3.
Пример 5.
10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 107,66 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,74
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,37
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 23,60
Триэтилцитрат - 4,72
Тальк, 500 меш - 7,09
Всего - 160,74 мг
Продукт получают в CF грануляторе с загрузкой в размере 1 кг. Слой дульоксетина создают впрыскиванием в гранулятор при температуре воздуха на входе 80oC суспензии дульоксетина в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы концентрацией 120 мг/г. Суспензию наносят медленно, поддерживая температуру псевдоожиженного воздуха на входе около 80oC. По окончании добавления суспензии дульоксетина гранулы оставляют сушиться на воздухе.
Затем впрыскиванием в гранулятор водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы создают разделяющий слой.
Кишечный полимер нейтрализуют водным раствором гидроксида аммония. Воду применяют в количестве, достаточном для приготовления 5% (мас./мас.) раствора, и гидроксид аммония (28%-ный раствор аммиака) применяют в количестве, достаточном для достижения pH 6,9. По окончании нейтрализации полимера к раствору добавляют триэтилцитрат и тальк и для суспендирования талька осторожно перемешивают. Затем суспензию наносят в грануляторе на частично покрытые гранулы при температуре воздуха на входе около 70oC. После окончания нанесения тонкокишечного покрытия гранулу помещают в облицованный бумагой и сушат 3 часа при 110oF (43oC) в сушилке. После сушилки гранулами заполняют желатиновые капсулы размера N 3.
Пример 6.
10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 99,76 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,50
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,30
Тальк, 500 меш - 7,60
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 16,11
Триэтилцитрат - 3,22
Тальк, 500 меш - 12,26
Завершающий слой:
Тальк - Следы
Всего - 157,98 мг
Продукт получен по методике, приведенной в примере 5, за исключением того, что суспензия дульоксетина пропущена через диспергирующую гомогенизирующую мельницу фирмы Три-Гомо (Три-Гомо Корпорейшн, Салем, Массачуссетт, США). С целью снятия статического заряда и улучшения текучести к гранулам перед заполнением капсул добавлено небольшое количество талька.
Пример 7.
10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.
Перечень материалов
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 109,86 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,48
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,51
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LS - 24,34
Тальк, 500 меш - 2,44
Триэтилцитрат - 7,31
Полисорбат 80 - 0,25
Эмульсия твердых силиконов - 0,10
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,18
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,34
Диоксид титана - 2,78
Пропиленгликоль - 3,70
Всего - 179,50 мг
Слой дульоксетина создают суспендированием дульоксетина в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (4% мас./мас.) и измельчением суспензии с помощью мельницы КоБолл (Фирма Машинен АГ, Райнфальден, Швейцария), модель MS-12. Для получения данного продукта применяют сушилку с псевдоожиженным слоем с колонной Вюрстера при величине загрузки в 1 кг. Разделяющий слой наносят 4% (мас./мас.) раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в воде.
Для получения суспензии кишечного покрытия очищенную воду охлаждают до 10oC, после чего добавляют полисорбат, триэтилцитрат и эмульсию силиконов, диспергируют или растворяют. Затем добавляют АСГПМЦ и тальк и перемешивают до получения гомогенного состояния. К полученной суспензии добавляют водный раствор (0,5% мас./мас.) карбоксиметилцеллюлозы и тщательно смешивают. При нанесении покрытия температуру тонкокишечной суспензии поддерживают при 20oC. Кишечную суспензию добавляют к частично завершенным гранулам в колонне Вюрстера при скорости опрыскивания около 15 мл/мин и температуре воздуха на входе около 50oC. После полного добавления тонкокишечной суспензии продукт сушат в колонне Вюрстера при 50oC и еще 3 часа на подносах при 60oC в сушилке. Затем наносят завершающий слой, состоящий из 4,5% (мас./мас.) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы с добавлением диоксида титана и пропиленгликоля в качестве пластификатора. Гранулы окончательно сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, после чего ими заполняют желатиновые капсулы размера N 3.
Пример 8.
10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 59,43 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,50
Эмульсия твердых силиконов - 0,04
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,26
Тальк, 500 меш - 4,53
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LS - 18,49
Тальк, 500 меш - 1,85
Триэтилцитрат - 5,55
Полисорбат 80 - 0,19
Эмульсия твердых силиконов - 0,07
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,47
Диоксид титана - 1,82
Пропиленгликоль - 2,43
Тальк - Следы
Всего - 117,86 мг
Продукт получен по существу по методике примера 7 за исключением того, что примерно 25% кишечного полимера нейтрализуют гидроксидом аммония перед добавлением остальных компонентов суспензии для кишечного покрытия.
Пример 9.
10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.
Перечень материалов
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 60,33 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,22
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,75
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,15
Тальк, 500 меш - 12,46
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 24,82
Триэтилцитрат - 4,95
Тальк, 500 меш - 7,45
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,36
Диоксид титана - 2,79
Тальк - Следы
Всего - 140,28 мг
Продукт получен по существу так же, как и продукт примера 7, за тем исключением, что в данном случае АСГПМЦ-LF полностью нейтрализуют до pH 5,7 и полной растворимости в воде.
Пример 10.
10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 60,28 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,21
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,74
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,51
Сахароза - 5,00
Тальк, 500 меш - 10,03
Тонкокишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 25,05
Триэтилцитрат - 5,00
Тальк, 500 меш - 7,52
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,44
Диоксид титана - 2,81
Тальк - Следы
Всего - 141,60 мг
Продукт получен по существу способом, приведенным в примере 7. В данном случае для образования разделяющего слоя сахарозу растворяют в воде и АСГПМЦ-LF полностью нейтрализуют.
Пример 11.
10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.
Перечень материалов.
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 84,92 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 10,70
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,27
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,22
Сахароза - 6,68
Тальк, 500 меш - 11,87
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 27,36
Триэтилцитрат - 5,47
Тальк, 500 меш - 8,22
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 9,82
Диоксид титана - 2,55
Желтый оксид железа - 0,72
Тальк - Следы
Всего - 172,80 мг
Продукт получен по существу способом, приведенным в примере 10.
Гранулы, изготовленные согласно вышеприведенным примерам, и желатиновые капсулы, заполненные этими гранулами из различных партий, подвергнуты всесторонним испытаниям так, как это обычно принято в фармацевтике. Результаты испытаний на стабильность показывают, что гранулы и капсулы обладают стабильностью при хранении, достаточной для их распределения, продажи и применения обычным фармацевтическим путем.
Испытания показали также, что гранулы и капсулы выдерживают обычные испытания на кишечную защиту в условиях, превалирующих в желудке. Кроме того, показано, что гранулы достаточно быстро выделяют содержащийся в них дульоксетин в условиях, преобладающих в тонком кишечнике. Соответственно, настоящим изобретением, как показано, решены проблемы, ранее характерные для иных гранулированных препаратов дульоксетина.
Изобретение относится к антидепрессивному препарату дульоксетина в виде кишечных гранул. Гранула состоит из ядра, содержащего дульоксетин и фармацевтически приемлемый наполнитель, необязательно разделяющего слоя, кишечного слоя, содержащего ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и фармацевтически приемлемый наполнитель, и необязательно завершающего слоя. Гранулы дульоксетина обладают стабильностью при хранении. Препарат проходит неизменным через желудок и быстро выделяет дульоксетин в тонком кишечнике. 9 з. п.ф-лы.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1986, ч.1, с.96, 97 | |||
| 10-МЕТОКСИ-5- МЕТИЛ-6- (1',1'- ДИОКСИДО-2'- МЕТАХЛОРФЕНИЛАЗО -3'- ГИДРОКСИ -4'-МЕТОКСИБЕНЗО(В)ТИОФЕН- 7-ИЛ) -5H-3,4,6,7- ТЕТРАГИДРОФУРО [4.3.2-Q] [3]БЕНЗАЗОЦИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 1991 |
|
RU2024520C1 |
| 5H- 3,4,6,7- ТЕТРАГИДРО-10- МЕТОКСИ-5-МЕТИЛ-6- (1',1'- ДИОКСИДО-3'- МЕТА- ХЛОРАНИЛИНО-4'- МЕТОКСИ- БЕНЗО [В] ТИОФЕН -7'-ИЛ) -ФУРО[4,3,2-Q] [3]БЕНЗАЗОЦИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 1991 |
|
RU2024526C1 |
