СПОСОБ АДЪЮВАНТНОЙ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/138 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии.

Рак молочной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России занимает первое место. Прирост вновь заболевших с 1991 по 1995 г. составляет 37649 человек. Среди них более 42,2% относятся к III - IV стадиям процесса. В структуре смертности рак молочной железы занимает второе место и составляет 14,7%, что соответствует 19425 женщинам.

Клиническая картина рака молочной железы (РМЖ) разнообразна и зависит от многих факторов - стадии заболевания, типа роста опухоли, локализации ее в молочной железе, реакции тканей, окружающих опухоль.

Диагностика рака молочной железы, включающая клиническое обследование, морфологические данные, рентгенологические и ультразвуковые методы, позволяет установить стадию заболевания и выбрать тот или иной вариант лечения. Однако эти критерии оказываются недостаточными для выбора правильной тактики лечения больных раком молочной железы, что свидетельствует о целесообразности использования иммунологических методов диагностики, позволяющих с большей точностью оценить степень распространения опухолевого процесса и выбрать оптимальную программу лечения.

Несмотря на использование различных программ комплексного лечения больных раком молочной железы, включающих операцию и лучевую терапию, сохраняется вероятность появления отдаленных метастазов в различные сроки после окончания специального лечения, что требует проведения адъювантной терапии.

Известен способ выбора адъювантного лечения РМЖ в зависимости от стадии заболевания, возраста, овариально-менструальной функции.

При этом способе в случае РМЖ I-IIА стадии адъювантное лекарственное лечение не проводится. При РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадии назначают 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день с интервалом 1 месяц. Больным РМЖ IIIБ стадии с множественным поражением регионарных лимфоузлов при сохраненной овариально-менструальной функции выполняют овариоэктомию и назначают гормонотерапию антиэстрогенами - тамоксифен 20-40 мг в сутки длительно, непрерывно, иногда до 2 - 3-х лет и более. Женщинам в менопаузе химиотерапию можно не проводить, остановив выбор на длительном лечении препаратами из группы антиэстрогенов (Трапезников Н.Н., Поддубная И.В. Справочник по онкологии. - 1996, c. 201-205).

Недостаток способа состоит в том, что отсутствует контроль за эффективностью проводимой адъювантной лекарственной терапии, что не позволяет определить ее длительность и интенсивность. Данный способ делает невозможным выявление среди пациенток РМЖ I-IIА стадии группу больных, нуждающихся в проведении адъювантного лекарственного лечения.

Известен другой способ, который наряду со стадией заболевания прогнозирует течение опухолевого процесса, это иммуноферментный метод определения в сыворотке крови больного исходно и в ходе противоопухолевой лекарственной терапии неспецифического опухолевого маркера - раково-эмбрионального антигена (РЭА). Повышение уровня РЭА в сыворотке крови обнаружено при РМЖ I стадии - 7,4%, II стадии - 13,3%, III стадии - 20,3% (Guadagni F., Ferroni P., Arcuri R. Reconsideration of CEA clinical value in the post-surgical monitoring of breast cancer// Tumor Biology. - 1997. - V.18 - S2 - P.53 (О-90)).

Недостатком метода является низкая диагностическая чувствительность маркера, не позволяющая использовать его для мониторинга больных РМЖ после хирургического лечения.

Наиболее близким к заявленному является способ, помогающий определить целесообразность адъювантной химиотерапии с помощью исследования неспецифического опухолевого маркера - муциноподобного ракового антигена (МСА). В группе больных РМЖ, получивших дополнительную химиотерапию после радиальной мастэктомии, повышение уровня МСА встречалось несколько чаще при высоком риске развития рецидива и метастазов, чем при низком, - 54,3% против 42,1%. Разница же в концентрации была более заметной - 18,0 ± 2,5 E/мл соответственно (P < 0,05) (Линченко И.Ф., Михайлов С.М., Ненарочкина О.И. Опухолевые маркеры МСА, СА-125 и РЭА в мониторинге больных раком молочной железы// Тезисы докладов II Всесоюзной конференции "Применение ИФА-диагностики в практическом здравоохранении". - Москва, 1991, c. 34-35).

Недостаток способа в том, что данный маркер имеет низкую диагностическую чувствительность (50,8%), что делает его недостаточно информативным для оценки показаний к лекарственному лечению и контроля за его эффективностью.

Таким образом, РЭА и МСА имеют невысокую диагностическую чувствительность и специфичность, недостаточно информативны в мониторинге и подборе лекарственных препаратов, продолжается поиск новых биологических субстанций, которые могли бы претендовать на роль маркеров при раке молочной железы (Скворцов с соавт., 1991; Dalen van A, 1997).

Задача данного изобретения - повысить эффективность лечения больных раком молочной железы I - III стадии путем выбора оптимальных режимов противоопухолевой лекарственной терапии на основе определения в сыворотке крови больного до начала лечебных мероприятий и в ходе адъювантной терапии концентрации ассоциированного с беременностью α₂-гликопротеина как неспецифического опухолевого маркера.

Поставленная цель достигается тем, что:
Способ адъювантной лекарственной терапии рака молочной железы, основанный на выборе химиотерапии с использованием показателей неспецифического опухолевого маркера, отличается тем, что в качестве неспецифического маркера рака молочной железы (РМЖ) используют ассоциированный с беременностью α₂-гликопротеин (α₂-PAG), уровень которого определяют до начала комплексного лечения, сопоставляют его с уровнем концентрации α₂-PAG, соответствующим каждой стадии заболевания и после оперативного лечения при РМЖ IА стадии и значении α₂-PAG < 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии и значении α₂-PAG < 0,022 г/л не проводят полихимиотерапию, при РМЖ I стадии и значении α₂-PAG > 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии α₂-PAG > 0,022 г/л и динамическом увеличении α₂-PAG в течение двух месяцев после оперативного лечения на 25% и с учетом возраста и состояния овариально-менструальной функции молодым женщинам и более старшего возраста с сохраненной овариально-менструальной функцией с интервалом месяц проводят четыре курса полихимиотерапии по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-ый и 8-ой день, а пациенткам старшего возраста в менопаузе назначают гормонотерапию антиэстрогенами - тамоксифен по 20 мг ежедневно в течение года, при РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадиях при значениях α₂-PAG < 0,031 г/л, α₂-PAG < 0,038 г/л и α₂-PAG < 0,044 г/л соответственно всем пациенткам проводят 6 курсов полихимиотерапии с интервалом в один месяц по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день и снижение уровня α₂-PAG в ходе лечения на 25% к 12-му месяцу после операции свидетельствует о благоприятном течении заболевания, не требующем продолжения лечения на втором году наблюдения, а при фоновых показателях, превышающих соответствующие значения, химиотерапевтическое лечение дополняют гормонотерапией антиэстрогенами путем назначения тамоксифена по 20 мг в сутки в течение года, при увеличении содержания исходно нормального уровня α₂-PAG на 25% и более после 6 курсов полихимиотерапии проводят гормонотерапию тамоксифеном в суточной дозе 20 мг в течение двух лет, а при РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадиях с исходно нормальным показателем или повышением уровня α₂-PAG в течение двух месяцев на 25% проводят химиотерапию по схеме FAG: 5-фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день, адриамицин 50 мг/м² в 1-й и 8-й день, циклофосфан 500 мг/м² в 1-й и 8-й день и гормонотерапию антиэстрогенами - тамоксифен 20 мг в сутки в течение двух лет.

При увеличении концентрации α₂-PAG к концу первого года после хирургического лечения на фоне 6 курсов полихимиотерапии и гормонотерапии тамоксифеном на 50% и более дополнительно проводят гормонотерапию прогестинами и в течение второго года наблюдения пациентки получают тамоксифен по 20 мг в сутки и мегейс 160 мг в сутки.

Новизна способа.

1. Определение в сыворотке крови у больного РМЖ α₂-PAG, являющегося неспецифическим опухолевым маркером, имеющим высокую диагностическую чувствительность при всех стадиях РМЖ: I - 61,5%, IIА - 94,7%, IIБ - 85,7%, IIIА - 93,5%, IIIБ - 88,7% и ярко выраженную зависимость уровней концентрации от стадии заболевания.

2. Сопоставление исходной концентрации α₂-PAG больного с клинически установленной стадией заболевания и экспериментально рассчитанной средней концентрацией у больных с аналогичной стадией опухолевого процесса дает представление о распространенности РМЖ и определяет план адъювантного лекарственного лечения.

3. Исходный уровень концентрации α₂-PAG определяет вид и интенсивность адъювантного лечения.

4. Динамика концентрации α₂-PAG после удаления опухоли отражает течение заболевания и эффективность проводимого лечения. Изменения содержания α₂-PAG в сыворотке крови являются показанием для коррекции лечебных мероприятий.

Сущность способа заключается в следующем: при установлении диагноза рака молочной железы до начала лечения проводится исследование концентрации α₂-PAG, распределение которой в зависимости от стадии приведено в таблице.

Сопоставление уровня α₂-PAG до начала комплексного лечения с концентрацией, рассчитанной для соответствующей стадии, позволяет решить вопрос о целесообразности назначения после оперативного или комбинированного лечения адъювантной химиотерапии при РМЖ I-IIА стадии.

При РМЖ I стадии в случае, когда α₂-PAG < 0,017 г/л, и РМЖ IIА стадии, если α₂-PAG < 0,022 г/л, - лекарственное лечение не проводится. Больным, у которых фоновое значение α₂-PAG соответствует следующим: РМЖ I стадии - > 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии - > 0,022 г/л, а также при динамическом увеличении исходно нормального уровня белка α₂-PAG в течение двух месяцев после оперативного лечения на 25%, назначается адъювантная химиотерапия. При этом учитывается возраст и состояние овариально-менструальной функции. Так женщинам с сохраненной овариально-менструальной функцией с интервалом месяц проводится четыре курса ПХТ по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день.

Пациенткам старшего возраста в менопаузе назначается только гормонотерапия антиэстрогенами - тамоксифен по 20 мг ежедневно в течение года.

Схема лечения больных РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадии определяется следующим образом.

При исходно нормальном уровне маркера: IIБ - <0,031 г/л, IIIА - <0,038 г/л, IIIБ - <0,044 г/л всем пациенткам с интервалом месяц проводится 6 курсов ПХТ по схеме CMF в том же режиме, что при I-IIА стадии.

Динамическое исследование концентрации α₂-PAG перед первым, третьим, пятым курсами и через месяц после заключительного 6-го курса ПХТ позволяет прогнозировать эффективность лечения.

Так, снижение уровня α₂-PAG в ходе лечения на 25% к 12-му месяцу после операции свидетельствует о благоприятном течении заболевания, в продолжении специального лечения на втором году наблюдения такие больные не нуждаются.

При фоновых показателях, превышающих соответствующие значения, химиотерапия дополняется гормонотерапией антиэстрогенами (тамосксифен по 20 мг в сутки в течение года).

При увеличении содержания исходно нормального уровня α₂-PAG на 25% и более на момент заключительного 6-го курса ПХТ подключается гормонотерапия тамоксифеном в суточной дозе 20 мг и длится в течение двух лет.

При РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадии в том случае, когда исходно нормальный или повышенный уровень α₂-PAG в течение двух месяцев увеличивается на 25%, химиотерапия по схеме CMF заменяется на схему FAC: 5-фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день, адриамицин 50 мг/м² в 1-й и 8-й день, циклофосфан 500 мг/м² в 1-й и 8-й день. Подключается гормонотерапия антиэстрогенами - тамоксифен 20 мг в сутки в течение двух лет. В том случае, когда концентрация α₂-PAG к концу первого года после хирургического лечения на фоне шести курсов ПХТ (схема CMF или CMF+FAC) и гормонотерапии тамоксифеном увеличивается на 50% и более, подключается гормонотерапия прогестинами. В течение второго года наблюдения пациентки получают тамоксифен 20 мг в сутки и мегейс 160 мг в сутки.

На конец второго года наблюдения при отсутствии признаков прогрессирования опухолевого процесса по данным поликлинического обследования, включающим рентгенологическую и ультразвуковую диагностику в случае нормализации уровня α₂-PAG гормонотерапия отменяется и больной подлежит только диспансерному наблюдению. При стабильно повышенном значении маркера в течение третьего года больные продолжают принимать тамоксифен по 20 мг в сутки.

Пример 1.

Больная Ч. 35 лет. DS: рак левой молочной железы I стадии (T₁N₀M₀). Гистологическое заключение - секреторно-медулярный рак без метастазов в лимфоузлы.

До начала лечения концентрация α₂-PAG - 0,008 г/л, через месяц после комбинированного лечения, включающего мастэктомию и послеоперационную лучевую терапию, уровень α₂-PAG оставался неизменным - 0,01 г/л. При исследовании маркера один раз в три месяца показатель оставался стабильным - 0,01 г/л (см. схему примера 1 в конце описания). На конец года после оперативного лечения признаков метастатического процесса не выявлено. Специальное лечение не проводится, находится на диспансерном наблюдении.

Данный пример иллюстрирует ситуацию, когда исходный уровень маркера соответствует стадии и стабилен в динамике, что свидетельствует о благоприятном течении заболевания и не требует специального лечения.

Пример 2.

Больная С. 58 лет. DS: рак правой молочной железы IIА стадии (T₂N₀M₀). Гистологическое заключение - тубулярный рак без MTS в лимфоузлах. Уровень α₂-PAG до начала лечения 0,025 г/л. Через месяц после комбинированного лечения (предоперационная гамматерапия и мастэктомия по Пейти) содержание α_2/ -PAG составило 0,029 г/л, а перед II, III, IV курсами ПХТ по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, проводимыми с интервалом в месяц, - 0,027 г/л; 0,02 г/л; 0,017 г/л соответственно. В последующем, в течение года после операции показатель оставался стабильным и на 12-ом месяце после операции составил 0,017 г/л (см. схему примера 2 в конце описания). Специальное лечение закончено. Признаков прогрессирования опухолевого процесса нет. Находится на диспансерном наблюдении.

Пример иллюстрирует случай, когда исходно повышенное значение маркера на фоне 4 курсов ПХТ по схеме CMF к шестому месяцу после, операции уменьшилось на 32%, что свидетельствует об эффективности проводимого лечения.

Пример 3.

Больная К. 45 лет. DS: рак правой молочной железы IIБ стадии (T₂N₁M₀). Гистологическое заключение - инфильтрирующий дольковый рак с MTS в 4/13 лимфоузлов. До начала лечения концентрация α₂-PAG составила 0,028 г/л. Через месяц после комбинированного лечения, состоящего из предоперационной лучевой терапии и мастэктомии, уровень маркера 0,025 г/л. На фоне 6 курсов ПХТ по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, в течение 8 месяцев после хирургического лечения показатели были следующими: через 4 месяца - 0,014 г/л, через 6 месяцев - 0,019 г/л, через 8 месяцев - 0,016 г/л, через 10 месяцев - 0,014 г/л (см. схему примера 3 в конце описания). Признаков рецидива заболевания нет. Специальное лечение закончено.

В данном случае в течение 10 месяцев исходный уровень, соответствующий клинической стадии заболевания, уменьшился на фоне 6 курсов адъювантной ПХТ по схеме CMF на 50%, что говорит о рациональности проводимого лечения.

Пример 4.

Больная Р. 52 лет. DS: рак правой молочной железы IIIА стадии (T₂N₂H₀). Гистологическое заключение - инфильтрирующий дольковый рак. Фоновое значение α₂-PAG - 0,028 г/л, через месяц после комбинированного лечения (лучевая терапия + мастэктомия) уровень маркера составил 0,026 г/л. Больная с интервалом месяц получила 6 курсов ПХТ по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день. Перед III и IV курсами показатель соответствовал 0,022 г/л и 0,039 г/л. Синхронно с шестым заключительным курсом ПХТ по схеме CMF назначена гормонотерапия антиэстрогенами - тамоксифен 20 мг в сутки. Наблюдается следующее колебание показателя после операции: 12 месяцев - 0,052 г/л, 14 месяцев - 0,04 г/л, 16 месяцев - 0,032 г/л. Начиная с 12-ого месяца проведено 2 курса по схеме FAC: 5-фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день, адриамицин 50 мг/м² в 1-й и 8-й день, циклофосфан 500 мг/м² в 1-й и 8-й день. При контрольном обследовании метастазов не обнаружено. Продолжен тамоксифен по 20 мг в сутки в течение двух лет после операции (см. схему примера 4 в конце описания).

Данный случай свидетельствует о том, что исходно нормальный показатель маркера на фоне химиотерапии может меняться как в сторону уменьшения, так и увеличения. Нарастание концентрации α₂-PAG прогнозирует неблагоприятное течение, что свидетельствует о недостаточной эффективности проводимой ПХТ по схеме CMF и целесообразности лечения по схеме FAC. Снижение уровня α₂-PAG на фоне антиэстрогенов говорит о рациональности данного вида лечения.

Как показал анализ зарубежных и отечественных литературных данных, посвященных вопросам иммунодиагностики в онкологической практике, несмотря на последние достижения в этой области, проблема остается весьма актуальной и достаточно далека от полного решения.

Таким образом, использование α₂-PAG в качестве неспецифического маркера проводимой послеоперационной химиотерапии рака молочной железы имеет важное прогностическое значение. У α₂-PAG определяется четко выраженный пороговый уровень, высокая диагностическая чувствительность, ярко выраженная зависимость уровней концентрации от стадии заболевания, что дает возможность изначально правильно оценить ситуацию и выбрать соответствующую тактику лечения. Динамика концентрации α₂-PAG в ходе наблюдения и лечения больных раком молочной железы отражает течение опухолевого процесса, что позволяет использовать данный маркер для мониторинга с целью оценки эффективности проводимой адъювантной терапии.

Очевидна необходимость и целесообразность данного диагностического метода, поскольку опухолевые маркеры являются индикаторами онкологического процесса, так как способны отражать его распространенность, течение и эффективность проводимого лечения.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Способ адъювантной терапии рака молочной железы основан на выборе химиотерапии с использованием показателей неспецифического опухолевого маркера, в качестве неспецифического маркера рака молочной железы (РМЖ) используют ассоциированный с беременностью α₂-гликопротеин (α₂-PAG), уровень которого определяют до начала комплексного лечения, сопоставляют его с уровнем концентрации α₂-РАG, соответствующим каждой стадии заболевания, и после оперативного лечения при РМЖ IА стадии и значении α₂-PAG < 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии и значении α₂-PAG < 0,022 г/л не проводят полихимиотерапию, при РМЖ I стадии и значении α₂-PAG > 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии α₂-РАG > 0,022 г/л и динамическом увеличении α₂-РАG в течение двух месяцев после оперативного лечения на 25% и с учетом возраста и состояния овариально-менструальной функции молодым женщинам и более старшего возраста с сохраненной овариально-менструальной функцией с интервалом месяц проводят четыре курса полихимиотерапии по схеме CMF: циклофосфат 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, а пациенткам старшего возраста в менопаузе назначают гормонотерапию антиэстрогенами - такмоксифен по 20 мг ежедневно в течение года, при РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадиях при значениях α₂-PAG < 0,031 г/л, α₂-РАG < 0,038 г/л и α₂-PAG < 0,044 г/л соответственно всем пациентам проводят 6 курсов полихимиотерапии с интервалом в один месяц по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день и снижение уровня α₂-PAG в ходе лечения на 25% к 12-му месяцу после операции свидетельствуют о благоприятном течении заболевания, не требующем продолжения лечения на втором году наблюдения, а при фоновых показателях, превышающих соответствующие значения, химиотерапивтическое лечение дополняют гормонотерапией антиэстрогенами путем назначения тамоксифена по 20 мг в сутки в течение года, при увеличении содержания исходно нормального уровня α₂-PAG на 25% и более 6 курсов полихимиотерапии проводят гормонотерапию тамоксифеном в суточной дозе 20 мг в течение двух лет, а при РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадиях с исходно нормальным показателем или повышением уровня α₂-PAG в течение двух месяцев на 25% проводят химиотерапию по схеме FAG: 5-фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день, адриамицин 50 мг/м² в 1-й и 8-й день, циклофосфан 500 мг/м² в 1-й и 8-й день и гормонотерапию антиэкстрогенами - тамоксифен 20 мг в сутки в течение двух лет. В случае увеличения концентрации α₂-PAG к концу первого года после хирургического лечения на фоне 6 курсов полихимиотерапии и гормонотерапии тамоксифеном на 50% и более дополнительно проводят гормонотерапию прогестинами и в течение второго года наблюдения пациентки получают тамоксифен по 20 мг в сутки и мегейс 160 мг в сутки. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных раком молочной железы I-III ст. 1 табл.

Способ адъювантной лекарственной терапии рака молочной железы после радикальной мастэктомии, основанный на выборе химиотерапии с использованием показателей неспецифического опухолевого маркера, отличающийся тем, что в качестве неспецифического маркера рака молочной железы (РМЖ) используют ассоциированный с беременностью α₂-гликопротеин (α₂-PAG), уровень которого определяют до начала комплексного лечения, сопоставляют его с уровнем концентрации α₂-PAG, соответствующим каждой стадии заболевания и после оперативного лечения при РМЖ IА стадии и значении α₂-PAG < 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии и значении α₂-PAG < 0,022 г/л не проводят полихимиотерапию, при РМЖ I стадии и значении α₂-PAG > 0,017 г/л и РМЖ IIА стадии α₂-PAG > 0,022 г/л и динамическом увеличении α₂-PAG в течение двух месяцев после оперативного лечения на 25%, женщинам при сохранении овариально-менструальной функции с интервалом месяц проводят четыре курса полихимиотерапии по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5 фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, а пациенткам в менопаузе назначают гормонотерапию антиэстрогенами - тамоксифен по 20 мг ежедневно в течение года, при РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадиях и значениях α₂-PAG < 0,031 г/л, α₂-PAG < 0,038 г/л и α₂-PAG < 0,044 г/л соответственно, всем пациенткам проводят 6 курсов полихимиотерапии с интервалом в один месяц по схеме CMF: циклофосфан 100 мг/м² в/м с 1-го по 8-й день, метотрексат 40 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, 5-фторурацил 600 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день, при этом снижение уровня α₂-PAG в ходе лечения на 25% к 12-му месяцу после операции свидетельствует о благоприятном течении заболевания, не требующем продолжения лечения на втором году наблюдения, а при показателях, превышающих уровень значения, определенного до начала комплексного лечения, химиотерапевтическое лечение дополняют гормонотерапией антиэстрогенами путем назначения тамоксифена по 20 мг в сутки в течение года, причем при увеличении содержания исходно нормального уровня α₂-PAG на 25% и более одновременно с 6-ым курсом полихимиотерапии проводят гормонотерапию тамоксифеном в суточной дозе 20 мг в течение двух лет, а при РМЖ IIБ, IIIА, IIIБ стадиях с исходно нормальным показателем или повышением уровня α₂-PAG в течение двух месяцев на 25% проводят полихимиотерапию по схеме FAG: 5 - фторурацил 500 мг/м² в 1-й и 8-й день, адриамицин 50 мг/м² в 1-й и 8-й день, циклофосфан 500 мг/м² в 1-й и 8-й день и гормонотерапию антиэкстрогенами - тамоксифен 20 мг в сутки в течение двух лет, а при увеличении концентрации α₂-PAG к концу первого года после хирургического лечения на фоне 6 курсов полихимиотерапии и гормонотерапии тамоксифеном на 50% и более, дополнительно проводят гормонотерапию прогестинами и в течение 2-го года наблюдения пациентки получают тамоксифен по 20 мг в сутки и мегейс 160 мг в сутки.