ПОЛИФТОРАЛКИЛ-N-АРИЛКАРБАМАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2001 года по МПК C07C271/28 C07C269/02 A61K31/27 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретение относится к применению фторсодержащих производных карбаминовой кислоты, а именно полифторалкил-N-арилкарбаматов общей формулы

где R и R' = H, о-, м или п-алкил C₁-C₃, CF₃, CH₃S, Cl, NO₂, NHCOOCHR''R''';
R'' = H, CF₃;
R''' = CF₃, (CF₂)_nH, где n = 2-6, или CF₂NO₂ за исключением 2.2-дифтор-2-нитроэтил-N-фенилкарбамата, 2.2.2-трифторэтил-N-п-нитрофенилкарбамата,
обладающие антимикробной активностью.

Описано использование бис-(карбаматов) из высших (≥ C₁₀) полифторалканолов и толуилендиизоцианата, используемых для придания тканям водо- и маслоотталкивающих свойств [Пат. США N 3171861, опубл. 1965]. Последние соединения выходят за пределы формулы (1) - более высшие спирты. Сведения об антимикробной активности полифторалкил-N-арилкарбаматов в литературе отсутствуют.

Задачей предлагаемого изобретения является создание принципиально новых веществ с высокой антимикробной активностью широкого спектра действия, отличающихся исключительно низкой токсичностью и совершенно не опасных для человека.

Сущность предлагаемого изобретения достигается сочетанием в предлагаемых соединениях ароматического заместителя у атома азота и ≥ 2 атомов фтора в β-положении алкильного у остатка, что ведет к проявлению ими антимикробных свойств. Замена N-арильного заместителя на бензил или пиперидил (соединения 25 и 26, табл. N 1) резко снижает их антимикробную активность. Более удаленное расположение атомов фтора (по сравнению с β-положением) также снижает бактерицидность (см. соединение 27 табл. N 1).

Методика исследования антибактериальной активности.

Антимикробную активность синтезированных соединений исследовали в плотной питательной среде методом "диффузии в агаре" или луночным методом.

Поверхность чашки Петри с твердым питательным агаром засевают сплошным "газоном" взвеси суточной культуры по бактериальному стандарту. Чашку подсушивают 40 мин в термостате, затем в середину чашки в лунку вносят по 3 капли раствора исследуемого вещества (10%, 1% или 0.1%) и чашку термостатируют при 37^oC 24 ч.

Результаты исследования оценивают визуально, измеряя зоны задержки роста микробов после инкубации.

Для испытаний использованы грамположительные бактерии - стафилококк белый, стафилококк золотистый (906), палочка антракоида (1312) и грамотрицательная кишечная палочка (25922). Результаты приведены в табл. N 1.

Некоторые из синтезированных соединений испытаны на патогенных грибах - Candida albicaus ATCC 885-653 - одноклеточные дрожжеподобные грибы, и показали активность средней силы.

Как следует из данных табл. N 1 заявляемые полифторалкил-N-арилкарбаматы по своей антимикробной активности конкурентноспособны с известными бактерицидами как фенол, монохлорамин (ДТ-1) и даже K-соль пенициллина.

Результаты биологических исследований, приведенные в табл. N 1, свидетельствуют, что высокая антимикробная активность и низкая токсичность заявляемых веществ делает возможным их использование в качестве химиотерапевтических и антисептических средств для медицинской практики, в частности для профилактики бактериальных инфекций и грибковых поражений на поверхности.

Пример. К 0.9 г фенилизоцианата добавили 2.5 г 1,1,7-тригидрододекафторгептанола-1 и 3 капли триэтиламина, после окончания экзотермической реакции смесь нагревают 1 ч на кипящей водяной бане и кристаллизуют из гексана. Выход 2.6 г (76.5%) 1,1,7-тригидрододекафторгептанил-N-фенилкарбамата, т.пл. 47-48^oC. Аналогично получены другие соединения, представленные в табл. N 2.

Свойства полученных соединений и их выход приведены в табл. N 2.

Описываются новые полифторалкил-N-арилкарбаматы общей формулы RR'C₆H₃NHCOOCHR"R"', где R, R'= Н, о-,м-, или п-алкил C₁-С₃, CF₃, CH₃S, Cl, NO₂, NHCOOCHR''R"'; R" = H, CF₃; R"' = CF₃, (CF₂)_nH, где n = 2 - 6, или CF₂NO₂, за исключением 2,2-дифтор-2-нитроэтил-N-фенилкарбамата, 2,2,2-трифторэтил-N-n-нитрофенилкарбамата, проявляющие широкий спектр антимикробного действия при низкой токсичности, что может найти применение в медицине. 2 табл.

Полифторалкил-N-арилкарбаматы формулы I

где R, R'= H, o-, м-, или п-алкил C₁-C₃, CF₃, CH₃S, Cl, NO, NHCOOCHR''R''';
R''=H,CF;
R'''= CF₃, (CF₂)_nH, где n = 2 - 6, или CF₂NO₂, за исключением 2,2-дифтор-2-нитроэтил-N-фенилкарбамата, 2,2,2-трифторэтил-N-n-нитрофенилкарбамата,
обладающие антимикробной активностью.