ГИДРОХЛОРИДЫ ЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТИЛЕНОВЫХ АМИНОСПИРТОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГАЛОПЕРИДОЛОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/65 A61K31/133 A61K31/44 A61P25/16 

Изобретение относится к области техники, в частности к гидрохлоридам ацетиленовых аминоспиртов I, способных эффективно антагонизировать с токсическими эффектами галоперидола в экспериментах на дафниях при низкой собственной токсичности для этих животных. Поскольку антагонизм с галоперидолом отражает способность препарата проявлять терапевтическое действие при паркинсонизме [Бурназян Г.А. Психофармакотерапия. Ереван, Айастан, 1985, 344 с.], патентуемые аминоспирты могут найти применение в медицине для лечения или предупреждения названной патологии.

Известно, что действенными средствами в борьбе с интоксикациями, вызванными галоперидолом, могут служить соединения с холинолитическими свойствами [Космачев А.Б., Беляев В.А., Храброва А.В., Филько О.А., Либман Н.М., Эксперим. и клинич. фармакол. 1998, т. 61, N 5, с. 3-5]. Весьма эффективными для этой цели являются такие широко применяемые в медицинской практике (в том числе и для лечения паркинсонизма). М-холинолитики - атропин, норакин, циклодол, амизил (табл.). Недостатками, ограничивающими использование всех названных аналогов, являются характерные для них побочные эффекты, в связи с чем поиск новых лекарственных средств из группы холинолитиков, способных быть антагонистами галоперидола, целесообразно направить прежде всего на повышение избирательности их действия.

Среди перечисленных антагонистов галоперидола, применяемых для терапии паркинсонизма, наибольшей терапевтической широтой обладает препарат норакин, он выбран нами в качестве прототипа:

где
Iа) R¹ C₆H_5-, R²C₆H_-,
Am

Iб) R¹ C₆H_5-, R²

Am

Iв) R¹, R² и карбинольный углерод составляют


Настоящее изобретение направлено на применение гидрохлоридов замещенных ацетиленовых аминоспиртов I, обладающих известным холинолитическим действием [Разумова М. А. Фармакол. и токсикол., 1965, N 2, с. 153-158; Либман Н.М., Кузнецов С. Г. , Локтионов С.И. и др. Химико-фармацевт. ж., 1998, N 12, с. 21-25], в качестве средств для снятия токсических эффектов галоперидола, что позволит расширить ассортимент высокоактивных и малотоксичных антагонистов галоперидола, т. е. соединений, от которых можно ожидать антипаркинсонического действия.

Сущность изобретения иллюстрируется данными таблицы по специфической активности, токсичности и терапевтической широте гидрохлоридов аминоспиртов I.

Пример 1
Эксперименты проводились на представителях ракообразных Daphnia magna. В опытах на дафниях показатель широты терапевтического действия представляет собой отношение ЛК₅₀ (концентрация препарата, вызывающей гибель 50% дафний) к ЕК₅₀ (концентрация препарата, предупреждающая вызванный 2ЛК₅₀ галоперидола летальный эффект у 50% животных).

Как следует из приведенных данных, хотя исследованные аминоспирты и несколько токсичнее прототипа, по антигалоперидоловой активности они в целом не уступают ему, а наиболее активное соединение Iб превосходит прототип по терапевтической широте почти в 5 раз.

Изобретение относится к медицине, в частности к гидрохлоридам ацетиленовых аминоспиртов (1), способных эффективно антагонизировать с токсическими эффектами галоперидола в экспериментах на дафниях при низкой собственной токсичности для этих животных, благодаря чему они могут найти применение в медицине для лечения или предупреждения паркинсонизма. 1 табл.

Применение гидрохлоридов ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I

где
Iа) R¹ C₆H_5-,
R² C₆H_5-,
Am

Iб) R¹ C₆H_5-,
R²

Am

Iв) R¹, R² и карбонильный углерод составляют

Am

в качестве антагонистов галоперидола.