ГИДРОХЛОРИДЫ ЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТИЛЕНОВЫХ АМИНОСПИРТОВ - АКТИВНЫЕ И НИЗКОТОКСИЧНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ГАЛОПЕРИДОЛА Российский патент 2001 года по МПК C07C215/40 C07D295/84 A61K31/40 A61K31/4453 A61K31/13 A61P25/00 

Изобретение относится к области химии, в частности к неизвестным ранее гидрохлоридам ацетиленовых аминоспиртов, способных эффективно антагонизировать с токсическими эффектами галоперидола в экспериментах на дафниях при низкой собственной токсичности для этих животных, благодаря чему они могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма.

Известно [В. Б. Долго-Сабуров, А. О.Загребин, А.Б.Космачев и др., RU N 98114339 от 14.07.98], что представитель группы ацетиленовых аминоспиртов - гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), являясь активным холинолитиком с низкой токсичностью, обладает также высокой антигалоперидоловой активностью, а по терапевтической широте превосходит известные холинолитики (атропин, амедин, циклодол, норакин, амизил, глипин) на 1-2 порядка, и поэтому может быть рекомендован для лечения и предупреждения паркинсонизма.

Настоящее изобретение направлено на синтез неизвестных ранее гидрохлоридов ацетиленовых аминоспиртов I, принадлежащих к группе замещенных 1-амино-2-пентин-5-олов, сходных по строению с пентифином и обладающих холинолитическим действием [Н.М.Либман, С.Г.Кузнецов, С.И.Локтионов и др. Химико-фармацевт. ж., 1998, N 12, с. 21-25], и исследование их антипаркинсонической активности.

Заявляемые соединения были получены с помощью реакции Манниха при каталитическом участии солей меди из соответствующего ацетиленового спирта II по следующей схеме [Либман Н.М., Кузнецов С.Г.// Журн.орг.химии - 1967 - т. 3 - N 9 - с. 1554-1996.]:


Типичная пропись. Гидрохлорид 5-фенил-5-циклопентил-1-диизопропиламино-2-пентин-5-ола (Ia). 1 ммоль 4-фенил-4-циклопентил-2-бутин-5-ола (IIa), 2 ммоль формальдегида в виде 40%-ного формалина, 1,1 ммоль гидрохлорида диизопропилаамина (IIIa) и 0,05 ммоль однохлористой меди кипятят в 20 мл изопропилового спирта в течение 4-х часов. По охлаждении реакционную массу выливают на смесь 100 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, раствор промывают 30 мл эфира и подщелачивают 20 мл водного аммиака. Выделившийся продукт IVa извлекают дважды 25 мл хлороформа и сушат 1-2 г безводного сульфата магния. Для получения соли Ia раствор основания IVa обрабатывают 1,1 ммоль спиртового хлористого водорода, упаривают досуха и перекристаллизовывают твердый остаток из смеси этанола и этилацетата. Свойства полученного гидрохлорида приведены в табл. 1.

Соединения Iб-Iи получают аналогичным способом с использованием соответствующих ацетиленовых спиртов и аминов. Выходы и некоторые физико-химические характеристики солей приведены в табл. 1.

Фармакологические эксперименты выполнены с использованием в качестве тест-объекта гидробионта Daphnia magna Straus.

1. Разведение дафний.

Разведение дафний осуществляется в соответствии с методическим руководством по биотестированию воды РД 118-02-90, утвержденным постановлением Госкомприроды СССР N37 от 06.08.90 г.

2. Определение токсичности препаратов.

Во всех экспериментах используются дафнии в возрасте 1 - 2 суток.

Для определения токсичности дафний помещают в лабораторные стаканы с растворами исследуемого препарата в возрастающих (по логарифмической шкале) концентрациях по 4 особи. Объем проб составляет 10 мл. Растворителем является отстоянная водопроводная вода, допустимые колебания pH и температуры составляют 6,5-7,4 и 20±2,5^oC соответственно. Через 24 часа в каждой из проб отмечают число погибших (выживших) дафний. На основании полученных данных расчет показателя токсичности LK₅₀ проводят методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных В.Б.Прозоровским и соавторами [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М.//Фармакол. и токсикол. - 1978. N 4. - С. 497.].

Антигалоперидоловая активность препаратов определяется минимальной эффективной концентрацией препарата (EK₅₀), предотвращающей гибель 50% гидробионтов при использовании в качестве токсиканта галоперидола в дозе, равной 2 LK₅₀ (32 мг•л^-1). Расчет EC₅₀ проводили по таблицам Прозоровского.

В табл. 2 приведены данные по специфической активности, токсичности и терапевтической широте гидрохлоридов аминоспиртов I. В опытах на дафниях показатель широты терапевтического действия характеризовался отношением K₅₀ (концентрация препарата, вызывающая гибель 50% дафний) к EK₅₀ препарата (концентрация препарата, предупреждающая у 50% животных летальный эффект, вызванный 2ЛК₅₀ галоперидола). Исследование антигалоперидоловой активности показало, что хотя по терапевтической широте новые препараты уступают пентифину, они, как и пентифин, в целом заметно превосходят в этом отношении перечисленные аналоги.

Изобретение относится к новым гидрохлоридам замещенных ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I R¹R²C(OH)CH₂C≡CCH₂Am•HCl, которые обладают низкой токсичностью и обладают свойствами антагонистов галоперидола, благодаря чему могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма. В общей формуле I радикалы R¹, R², Am имеют соответственно значения 1а) C₆H₅, циклопентил, N[CH(CH₃)₂]₂; 1б) C₆H₅, циклопентил, пирролидино; 1в) C₆H₅, циклопентил, пиперидино; 1г) циклопентил, C₆H₅, N(CH₂CH₃)₂; 1д) циклопентил, C₆H₅, пирролидино; 1е) R¹ и R², вместе образуют группу А , Am означает группу N(CH₂CH₃)₂; 1ж) R¹ и R² вместе образуют указанную выше группу A, а Am означает пирролидино. Соединения получают по реакции Манниха взаимодействием соответствующего аминосоединения и ацетиленового спирта в присутствии солей меди. 2 табл.

Гидрохлориды ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I
обладающие антигалоперидоловой активностью.