СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КАППА-ОПИОИДНОЙ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/4188 

Описание патента на изобретение RU2413512C1

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, обладающим каппа-опиоидной агонистической активностью, которые после проведения дополнительных фармакологических исследований могут быть предложены для терапии различных хронических заболеваний.

Из всех подтипов опиоидных рецепторов именно каппа-рецепторная система является самой привлекательной в качестве потенциальных нейропротекторных средств при ишемических, реперфузионных и травматических повреждениях мозга (Chih-Hung Chen M.D., Thomas J.K. et al, Ischemic Neuroprotection With Selective kappa-Opioid Receptor Agonist Is Gender Specific. // Amer. Heart Ass., 2005, 36, 1557-1561) и ее значимость простирается далеко за пределы клинической проблемы боли и ее облегчения. В ряде работ продемонстрирована высокая нейропротекторная эффективность каппа-агонистов на моделях глобальной и локальной церебральной ишемии. Показана ключевая роль κ-рецепторов в уменьшении гиппокампальных нейрональных повреждений и нарушений когнитивных функций в условиях транзиторной ишемии (Charron С., Messier С., Plamondon H. Neuroprotection and functional recovery conferred by administration of kappa- and deltai-opioid agonists in a rat model of global ischemia. // Physiol Behav., 93(3), 502-511 (2008); Zhao P., Huang Y., Zuo Z. Opioid preconditioning induces opioid receptor-dependent delayed neuroprotection against ischemia in rats. // J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2006, 65(10), 945-952). В научных кругах широко дискутируется потенциальная роль избирательных каппа-агонистов в лечении нейровоспалительных заболеваний. Это связано, прежде всего, с тем, что постишемическая церебропротекция сопровождается уменьшением отека мозга, воспалительной клеточной инфильтрации и экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (IL6) (Kao T.K., Ou Y.C., Liao S.L. et al. Opioids modulate post-ischemic progression in a rat model of stroke. // Neurochem. Int., 2008, 52(6), 1256-1265).

Полагают, что селективные каппа-агонисты могут стать прототипом для создания новых препаратов, обладающих антиаритмической, антиангинальной, антигипертензивной, антиатерогенной, кардиопротекторной активностью, препаратов для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца, а также возникновения внезапной сердечной смерти. Этот подход может найти свое применение в аритмологии, терапии ИБС, острого инфаркта миокарда, в кардиохирургической практике при выполнении оперативных вмешательств на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения, когда имеет место тотальная ишемия сердца и последующая реперфузия миокарда (Л.Н.Маслов, Ю.Б.Лишманов, Т.Дж.Гросс, Дж.Стефано. Феномен повышенной устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии при активации периферических опиатных рецепторов. // Вестник аритмологии, 2002, 26, 77-90).

Последние два десятилетия характеризовались прогрессом в разработке агонистов каппа-опиоидных рецепторов. В отличие от мю- агонисты каппа-опиоидных рецепторов не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, угнетения дыхательного центра или ингибирования желудочно-кишечного тракта. К сожалению, проникающие в мозг неселективные каппа-агонисты стимулируют различные подтипы каппа-опиоидных рецепторов, в том числе и рецепторные структуры, являющиеся результатом гетеродимеризации каппа- и дельта-рецепторов и, как следствие, вызывают такие побочные эффекты, как галлюцинации, седация и дисфория. Предполагают, что нежелательные эффекты обусловлены, главным образом, недостатком селективноcти веществ данного класса.

Известен высоко селективный агонист опиоидных рецепторов, не обладающий никакими мю-опиоидными антагонистическими эффектами - препарат U-50,488 (2-(3,4-дихлорфенил-N-метил-N-[2-(пирролидин-1-ил)циклогексил]-ацетамид) (Von Voigtiander P.P., Lewis R.A. U-50, 488, a selective kappa-opioid agonist: comparison to other reputed kappa-agonists. // Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 1982, 6(4-6), 467-470). Он проявляет анальгетический, диуретический и противокашлевый эффекты (Kamei J. Role of opioidergic and serotonergic mechanisms in cough and antitussives. // Pulmonary Pharmacology., 1996, 9 (5-6), 349-56), а также восстанавливает ухудшение памяти, вызванное антихолинергическими лекарствами (Hiramatsu M, Kameyama T. Roles of kappa-opioid receptor agonists in learning and memory impairment in animal models. // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 1998, 20(7), 595-599).

Однако это соединение является довольно токсичным веществом - его ЛД50 равно 25 мг/кг, его побочными эффектами являются развитие седации и миорелаксирующего эффекта.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности и снижение токсичности селективных каппа-агонистов.

Технический результат достигается дигидрохлоридом 9-диалкиламиноэтилзамещенного-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

где Ia NR2=пирролидино, Iб NR2=пиперидино, Iв NR2=морфолино.

Соединения Iа и Iб описаны ранее как проявляющие геморологическую активность (патент РФ №2290404, C07D 487/04, 2005 г.). Соединение Iа известно также как проявляющее местноанетезирующее действие (патент РФ №2313341, A61K 31/4188, 2006 г.). Соединение Iв не описано и проявляет для соединений ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола новое свойство каппа-опиоидную агонистическую активность.

Способ получения соединений заключается во взаимодействии 1-диалкиламиноэтил-2-аминобензимидазола с 4-фторфенацилгалогенидами в ацетоне или ацетонитриле, последующем удалении растворителя из реакционной массы и циклизации оставшегося промежуточно образующегося галогенида 1-диалкиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия в трициклические производные, из которых обычными методами получают дигидрохлориды I:

Ниже приведены примеры осуществления изобретения

Пример 1. Дигидрохлорид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа). Кипятят при перемешивании смесь эквивалентных количеств (10 ммоль) 1-(2-пирролидиноэтил)-2-аминобензими-дазола (2,3 г) и 4-фторфенацилбромида (2,17 г) в 150 мл ацетона до полного протекания реакции (контроль - ТСХ). Затем ацетон из реакционной массы отгоняют, к остатку приливают 250 мл воды и реакционную массу кипятят до полного протекания циклизации бромида 1-пирролидиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия, контролируя процесс с помощью ТСХ. Затем раствор подщелачивают и выделившийся 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al2O3 (элюент - CHCl3), остаток после испарения хлороформа из элюата растворяют в ацетоне и подкисляют раствором HCl в 2-пропаноле, получая дигидрохлорид Iа. Его отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат при 105-110°C. Выход 89,3%, т.пл. 257-258°C (разл., из 2-РгОН). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2,08 (4Н, кв, -(СН2)2-); 3,31 (2Н, т, NCH2); 3,64 (2Н, т, NCH2); 3,76 (2Н, т, NCH2); 5,17 (2Н, т, NCH2); 7,21 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,47 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,20 (4Н, м, аром. Н); 8,48 (1Н, с, 3-Н); 12,40 (1Н, ушир. с, N+H); H+ в обмене. Найдено, %: С 59,79; Н 5,60; Cl 16,78; F 4,44; N 13,39. C21H21FN4·2HCl. Вычислено, %: C 59,86; H 5,50; Cl 16,83; F 4,51; N 13,30.

Пример 2. Дигидрохлорид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб). Смесь 0,92 г (4 ммоль) 1-пиперидиноэтил-2-аминобензимидазола, 0,7 г (4 ммоль) ω-хлор-4-фторацетофенона и 15 мл сухого ацетонитрила кипятят до полного протекания реакции кватернизации (~8-10 часов, контроль - ТСХ). Затем ацетонитрил упаривают на роторном испарителе, остаток который представляет собой хлорид 1-пиперидиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия, циклизуют в 100 мл кипящей воды, контролируя ход реакции с помощью ТСХ. По окончании реакции две третьих воды отгоняют, оставшуюся массу подкисляют конц. HCl и оставляют на сутки в холодильнике. Осадок дигидрохлорида Iб отфильтровывают, тщательно отжимают на фильтре, промывают ледяной водой и ацетоном. Выход 91,2%, т.пл. 260-262°C (из EtOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,38-2,18 (6Н, м, -(СН2)3-); 2,87-3,17 (4Н, м, N(CH2)2); 3,59 (2Н, т, NCH2); 5,22 (2Н, т, NCH2); 7,24 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,48 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,32 (4Н, м, аром. Н); 8,53 (1Н, с, 3-Н); 11,92 (1Н, ушир. с, N+H); H+ в обмене. Найдено, %: С 60,73; Н 5,73; Cl 16,37; F 4,33; N 12,84.C22H23FN4·2HCl. Вычислено, %: С 60,69; Н 5,79; Cl 16,29; F 4,36; N 12,87.

Пример 3. Дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Соль получена аналогично соединению Iа исходя из 2,46 г (10 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола и 2,17 г (10 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,11 г (88,7%), т.пл. 278-280°C (разл., из 70%-ного EtOH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2,47 (т, 2Н, NCH2); 3,30-3,58 (м, 4Н, N(CH2)2); 3,71 (т, 2Н, NCH2); 4,00 (т, 4Н, O(СН2)2); 5,26 (т, 2Н, NCH2); 7,24 (т, 2Н, 3',5'-Н); 7,50 (дт, 2Н, 2',6'-Н); 7,93-8,26 (м, 4Н, аром. Н); 8,54 (с, 1Н, 3-Н); H+ в обмене. Найдено, %: С 57,61; Н 5,37; Cl 16,12; F 4,41; N 12,88. C21H21FN4·2HCl. Вычислено, %: С 57,67; Н 5,30; Cl 16,21; F 4,34: N 12,81.

Исследование опиодных свойств.

Эксперименты in vitro проводили на тромбоцитах кролика в солевой среде (трис-HCl буфер, pH 7,4) с использованием техники малоуглового светорассеяния («Лайт-Скан», «Люмекс ЛТД», Россия) на модели активации тромбоцитов (Э.Ф.Дергачев, патент RU 2108579, 1996). Дигидрохлориды 2-(4-фторфенил)-9-пирролидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа), 2-(4-фторфенил)-9-пиперидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб), 2-(4-фтор-фенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв) и препарат сравнения - U-50,488 [(транс-3,4-дихлор-N-[2-(1-пирролидинилциклогексил)]-бензацетамид)] (SIGMA, США) - селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов вводили в микромолярных концентрациях. Для подтверждения специфичности каппа-опиоидного характера действия веществ проводили тесты с norBNI (SIGMA, США) - селективным каппа-антагонистом. Время инкубации всех веществ составляло 2 мин.

Данные обрабатывали статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.

Острую токсичность исследуемых соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502).

Терапевтический индекс для тестируемых веществ и препарата сравнения рассчитывали как отношение LD50 к концентрации вещества, соответствующей величине ЕС50.

Результаты испытаний.

Гидрохлориды Iа-в в диапазоне концентраций 10-1000 мкМ вызывали дозозависимую norBNI-обратимую активацию тромбоцитов и превосходили по каппа-агонистическому действию U-50,488 в среднем в 3-4 раза (p<0,05) (табл.1), а также индексу относительной безопасности в 23, 37,6 и 38,8 раз, соответственно (табл.2).

Таблица 1 Дозозависимая активация тромбоцитов, вызванная введением солей 1а-в и препарата сравнения U50,488. U50,488 рЕС50 1,63 1,67 1,59 2,17 (-logM) (2,46-1,1) (2,32-1,2) (1,9-1,32) (2,86-1,64) ЕС50 42,66 46,8 38,9 147,91 (mM) (288,4-11,8) (208,9-16) (79,4-20,9) (724,4-43,7)

Таблица 2 Показатели каппа-опиоидной агонистической активности (ЕС50), острой токсичности (LD50 и условный терапевтический индекс, определенные для дигидрохлоридов Iа-в. Вещество ЕС50, mM ЕС50, мг/кг LD50, мг/кг Условный терапевтический индекс (LD50/EC50) 42,66 (288,4-11,8) 0,018 192,7 9635 46,8 (208,9-16) 0,021 328,9 15662 38,9 (79,4-20,9) 0,017 274,3 16135 U50,488 147,91 (724,4-43,7) 0,06 25* 416,7 * - LD50 U50,488 по данным Res. Compl. Med. 2004; 11:144-149.

Таким образом проведенное фармакологическое изучение дигидрохлоридов 9-пирролидиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, 9-пиперидиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола и 9-морфо-линоэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола показало, что исследованные соединения обладают выраженной каппа-опиоидной агонистической активностью и в микромолярных концентрациях значительно превосходят препарат сравнения U-50,488 по эффективности и широте терапевтического действия.

Похожие патенты RU2413512C1

название год авторы номер документа
СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ 2009
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Елисеева Наталья Владимировна
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2412187C1
СОЛИ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГАЛОГЕНФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГАЛОГЕНФЕНАЦИЛ-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ 2005
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Степанов Алексей Викторович
  • Арькова Наталья Владимировна
  • Науменко Людмила Владимировна
  • Петров Владимир Иванович
RU2290404C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2006
  • Галенко-Ярошевский Александр Павлович
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Варлашкина Инесса Александровна
  • Футорянская Тамара Николаевна
  • Подтынных Евгений Викторович
  • Алферова Галина Александровна
RU2313341C1
СРЕДСТВА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ 2011
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Яковлев Дмитрий Сергеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2465901C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ИНЪЕКЦИОННОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ) 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2563211C2
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И ГАЛОГЕНИДЫ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ 2013
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Гурова Наталия Алексеевна
  • Тимофеева Анна Самовна
  • Федорчук Варвара Юрьевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2526902C1
ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ СРЕДСТВО 2014
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Сухов Александр Георгиевич
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Матухно Алексей Евгеньевич
  • Калитин Константин Юрьевич
RU2572711C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2545861C1
9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами 2017
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Жуковская Ольга Николаевна
  • Бригадирова Анастасия Андреевна
  • Косолапов Вадим Анатольевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Морковник Анатолий Савельевич
RU2649979C1
АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, ВЛИЯЮЩЕЕ НА РЕГУЛЯЦИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ 2008
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Черников Максим Валентинович
RU2377990C1

Реферат патента 2011 года СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КАППА-ОПИОИДНОЙ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения дигидрохлорида 9-диалкиламиноэтилзамещенных-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I в качестве соединения, обладающего каппа-опиодной агонистической активностью. Изобретение направлено на расширение арсенала средств, обладающих каппа-опиодной агонистической активностью. 2 табл.

где NR2 имеет указанные в формуле значения.

Формула изобретения RU 2 413 512 C1

Применение дигидрохлорида 9-диалкиламиноэтилзамещенных-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I,

где NR2 принимает значения пирролидино, пиперидине, морфолино в качестве соединения, обладающего каппа-опиодной агонистической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2413512C1

0
SU330468A1
US 6303611 В1, 16.10.2001
WO 03097051 А2, 27.11.2003
WO 9812177 А1, 26.03.1998
СОЛИ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГАЛОГЕНФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГАЛОГЕНФЕНАЦИЛ-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ 2005
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Степанов Алексей Викторович
  • Арькова Наталья Владимировна
  • Науменко Людмила Владимировна
  • Петров Владимир Иванович
RU2290404C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2006
  • Галенко-Ярошевский Александр Павлович
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Варлашкина Инесса Александровна
  • Футорянская Тамара Николаевна
  • Подтынных Евгений Викторович
  • Алферова Галина Александровна
RU2313341C1
CHEN С.Н
et al
Ischemic neuroprotection with selective kappa-opioid receptor agonist is gender specific
Stroke; a journal of cerebral circulation, 2005 Jul, 36(7), 1557-1561, реферат

RU 2 413 512 C1

Авторы

Спасов Александр Алексеевич

Анисимова Вера Алексеевна

Васильев Павел Михайлович

Гречко Олеся Юрьевна

Елисеева Наталья Владимировна

Толпыгин Иван Евгеньевич

Минкин Владимир Исаакович

Даты

2011-03-10Публикация

2009-07-29Подача